酶抑制劑總結(jié)課件

酶抑制劑酶酶（enzyme）是機(jī)體內(nèi)催化各種代謝反應(yīng)的生物催化劑，是由組織活體細(xì)胞合成分泌并對(duì)特異性底物具有高效催化作用的天然蛋白質(zhì)。在目前已知的500多種藥物作用靶標(biāo)中，酶是最重要的一類(lèi)，約占45%。酶促反應(yīng)理論：Km值10-1~10-6molKm

衡量復(fù)合物結(jié)合強(qiáng)度，酶反應(yīng)的特征參數(shù)Km值低，結(jié)合能強(qiáng)或親和力大；Km值高，結(jié)合弱或親和力小酶抑制劑的特征結(jié)構(gòu)上相似于該酶底物或反應(yīng)中間體甚至產(chǎn)物抑制劑必須到達(dá)作用部位即靶酶，并維持一定的濃度抑制劑應(yīng)有特異性，即其作用僅限于靶酶或具有高選擇性分子特征：分子大小相似、電子分布相似設(shè)計(jì)方法：代謝拮抗酶抑制劑的類(lèi)型按抑制劑的類(lèi)型分類(lèi)按照酶所催化反應(yīng)的類(lèi)型，可分為氧化還原酶抑制劑，轉(zhuǎn)移酶抑制劑，水解酶抑制劑，裂解酶抑制劑，異構(gòu)酶抑制劑和合成酶抑制劑六大類(lèi)按對(duì)疾病治療作用分類(lèi)降血脂作用的酶抑制劑，抗血栓作用的酶抑制劑，抗腫瘤作用的酶抑制劑，HIV復(fù)制的酶抑制劑，抗炎癥的酶抑制劑和其他酶抑制劑。酶抑制劑的類(lèi)型按抑制劑的類(lèi)型分類(lèi)可逆性抑制劑：以弱的原子間力如范德華力、氫鍵、離子力、疏水力與酶結(jié)合。不可逆性抑制劑：以共價(jià)鍵與酶結(jié)合。酶抑制劑的類(lèi)型可逆性抑制劑?可逆性抑制劑不可逆性抑制劑

?不可逆性抑制劑

1.競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑2.非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑3.反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑

1.作用于活性位點(diǎn)的不可逆抑制劑2.基于機(jī)制的酶失活劑3.偽不可逆抑制劑可逆性抑制劑底物和抑制劑可同時(shí)與酶結(jié)合，兩者沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)作用。非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，形成ESI，阻斷復(fù)合物分解為產(chǎn)物。2.非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑?一般不結(jié)合在活性部位?僅改變酶促反應(yīng)中最大反應(yīng)速率的參數(shù)，Km不變?與底物濃度無(wú)關(guān)可逆性抑制劑通常作為藥物使用的可逆性酶抑制劑主要為競(jìng)爭(zhēng)性酶抑制劑；可逆性抑制劑用作藥物時(shí)，作用時(shí)間較短，需定時(shí)不斷地給藥，才能維持臨床效果；可逆性抑制劑實(shí)例1.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑重要的限速反應(yīng)?他汀類(lèi)分子中3-羥基己內(nèi)酯或開(kāi)環(huán)部分與HMG-CoA的戊二酰類(lèi)似，作為酶底物的類(lèi)似物可逆性抑制劑實(shí)例2.5-還原酶抑制劑5α-還原酶是導(dǎo)致前列腺增生的重要因素，它能促進(jìn)睪丸酮轉(zhuǎn)化為二氫睪丸酮，從而導(dǎo)致前列腺增生。依立雄胺?解離成負(fù)離子，替代烯醇負(fù)離子與酶活性中心結(jié)合?為甾體5α-還原酶Ⅱ型的高選擇性和非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可與5α-還原酶NADP形成三元復(fù)合物不可逆性抑制劑定義：具有反應(yīng)性的官能團(tuán)，可與酶上的功能基形成共價(jià)鍵，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化而導(dǎo)致酶失去活性的一類(lèi)酶抑制劑。特點(diǎn)：具有烷基化或酰化（磷?；┑墓δ芘c酶形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，作用時(shí)間長(zhǎng)屬活性試劑，可與組織和細(xì)胞中的氨基、巰基起作用不可逆性抑制劑分類(lèi)：作用于活性位點(diǎn)的不可逆抑制劑（親和標(biāo)記抑制劑）基于機(jī)制的酶失活劑（酶的自殺性抑制劑）偽不可逆抑制劑不可逆性抑制劑過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物可逆抑制劑特異性的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑特點(diǎn)：具有底物過(guò)渡態(tài)的立體形狀和電性特征。與酶作用不易為底物濃度增大所逆轉(zhuǎn)，因此與經(jīng)典的抑制劑比較作用更強(qiáng)、更持久。設(shè)計(jì)原則：選擇合適的靶酶；需確定所選擇靶酶的反應(yīng)機(jī)理和可能的過(guò)渡態(tài)結(jié)構(gòu)；測(cè)試該過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物的化學(xué)穩(wěn)定性。過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物可逆抑制劑1.負(fù)碳離子樣的過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物烯醇離子過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物可逆抑制劑3.磷?；D(zhuǎn)移的過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物大多數(shù)磷酰基轉(zhuǎn)移過(guò)程的過(guò)渡態(tài)，都為五價(jià)磷原子的三角形雙錐性體?氧化釩-尿苷復(fù)合物與過(guò)渡態(tài)十分相似，為該酶促反應(yīng)的抑制劑過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物可逆抑制劑4.四面體過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物底物

四面體過(guò)渡態(tài)稀堿溶液中形成負(fù)離子四面體加成物（B）有機(jī)硼酸類(lèi)糜蛋白酶抑制劑2-苯基乙烷硼酸

負(fù)離子四面體加成物（B）作用于活性位點(diǎn)的抑制劑α-糜蛋白酶抑制劑TPCK識(shí)別基團(tuán)反應(yīng)活性基團(tuán)?磺酰胺基的a-NH與Ser214的羥基形成氫鍵，使其烷化基團(tuán)以底物酯基的類(lèi)似方式定位，對(duì)His進(jìn)行烷基化酶抑制劑基于機(jī)理的酶失活劑分子中沒(méi)有反應(yīng)活性的官能團(tuán)存在，親電活性在酶催化過(guò)程中實(shí)現(xiàn)作用方式：抑制劑被靶酶誘導(dǎo)激活后，產(chǎn)生親電性基團(tuán)，進(jìn)而與靶酶活性部位的親核基團(tuán)以共價(jià)健形式結(jié)合，抑制酶活性。該類(lèi)抑制劑有潛伏性，對(duì)靶酶具特異性。又稱為酶的自殺性底物或催化常數(shù)抑制劑。特點(diǎn)與性能與正常底物不僅結(jié)構(gòu)相似，而且電性、立體因素亦相似，因此與靶酶有較強(qiáng)的親和力。在常態(tài)下，反應(yīng)性弱但具有潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片斷；在靶酶催化下，經(jīng)激活可轉(zhuǎn)化為強(qiáng)反應(yīng)性基團(tuán)或中間體。與酶的活性部位以共價(jià)鍵結(jié)合，使酶不可逆失活。因此該類(lèi)抑制劑具高度專(zhuān)一性，毒性較低?；跈C(jī)理的酶失活劑偽不可逆抑制劑介于可逆性抑制劑和不可逆性抑制劑之間。它和靶酶作用雖是以共價(jià)結(jié)合的方式形成復(fù)合物EI，似為不可逆抑制，但共價(jià)復(fù)合物EI都有一相當(dāng)?shù)陌胨テ冢史Q為偽不可逆抑制劑。功效主要取決于復(fù)合物EI的半衰期。設(shè)法增長(zhǎng)EI的半衰期，以達(dá)到其為最大限度或合適的范圍，則是設(shè)計(jì)這類(lèi)抑制劑的主要目的。方法可采用增加EI形成的速率和減少水解或可逆反應(yīng)的速率。所以，偽不可逆抑制劑也應(yīng)具有高親和性才能增加其功效。β-葡糖苷酶抑制劑

β－葡糖苷酶催化糖苷的水解反應(yīng)，該反應(yīng)是以立體專(zhuān)一的雙取代機(jī)理通過(guò)形成共價(jià)的酶－糖基的中間體進(jìn)行的。實(shí)質(zhì)上中間體的形成和水解的過(guò)程都經(jīng)過(guò)氧－碳鎓離子化作用的過(guò)渡態(tài)完成。若在配基A的存在下則中間體也將發(fā)生轉(zhuǎn)糖基作用的變換途徑。配基A糖