腎病綜合征抗凝治療課件

腎病綜合征并發(fā)VTE的防治

胡偉新劉志紅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所1a腎病綜合征并發(fā)VTE的防治胡偉新劉志紅1a主要內(nèi)容

NS血栓的高發(fā)性和危害性NS血栓的診斷NS血栓的治療預防2a主要內(nèi)容NS血栓的高發(fā)性和危害性2a靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）動脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80%的PE有DVT50%DVT有無癥狀PE3a靜脈血栓栓塞癥深靜脈血栓肺栓塞動脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80NS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個研究，NS合并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%，肺栓塞為14.0%膜性腎病并發(fā)RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-284aNS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個研究，NS合并StudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983）51.9000051.9Bennett（1975）–––––28.6Overall37.026.224.118.815.127.9Singhaletal,ThrombosisResearch(2006)118,397—407NS并發(fā)腎靜脈血栓的發(fā)生率5aStudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS研究者NSRVT發(fā)生率（%）MNRVT發(fā)生率（%）欒曉晨（1988）261350.0---王淑娟（1990）1004646.0261246.2吳兆龍（1995）601220.07228.6研究者NSPE發(fā)生率（%）MNPE發(fā)生率（%）章友康（1996）421433.312541.7陳楠（2001）543259.3---NS并發(fā)血栓的國內(nèi)研究6a研究者NSRVT發(fā)生率（%）MNRVT發(fā)生率（%）欒曉晨（1最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%血栓部位例數(shù)(%)腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5髂靜脈2腘靜脈2肺動脈栓塞17李世軍等，CNDT,2012;21:29

平均每例2.2處血栓7a最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成肺動脈栓塞合并靜脈血栓靜脈血栓部位例數(shù)（%）N=17RVT+下腔靜脈11（64.7%）RVT4（23.5%）腘靜脈1（5.9%）未發(fā)現(xiàn)血栓1(5.9%)總數(shù)16（94.1%）李世軍等，CNDT,2012;21:29

8a肺動脈栓塞合并靜脈血栓靜脈血栓部位例數(shù)（%）N=17R不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓(n=43)FSGS并發(fā)血栓(n=11)腎靜脈19（44%）0腎動脈01下腔靜脈100股靜脈22腘靜脈22

PE94其它12張慶燕等，CNDT,2010;19:413；張炯，CNDT,2010;19:4019a不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓FSGS并發(fā)血栓并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性

膜性腎病（MN）局性節(jié)段腎小球硬化（FSGS）微小病變（MCN）膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎?。↖gAN）繼發(fā)性抗磷酯抗體綜合征狼瘡性腎炎糖尿病腎臟腎臟淀粉樣變?nèi)苎蚨景Y綜合征壞死性血管炎10a并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性繼發(fā)性10aNS并發(fā)血栓癥狀隱匿33例并發(fā)RVT者：僅24.2%有臨床癥狀腎區(qū)脹痛14.7%肉眼血尿5.9%AKI1例17例PE，9例有癥狀：5例（29.4%）胸悶、呼吸困難4例（23.5%)胸痛、咯血李世軍等，CNDT,2012;21:29

11aNS并發(fā)血栓癥狀隱匿33例并發(fā)RVT者：僅24.2%有臨床癥透析與腎臟病移植雜志.2007.16(4):354-35912a透析與腎臟病移植雜志.2007.16(4):354-359

重大栓塞(肺循環(huán)50%以上)–

呼吸衰竭–

心力衰竭–

死亡

大分支或廣泛小分支栓塞–

呼吸困難、胸痛、咯血

小分支無癥狀栓塞

–

右心室擴張–

肺動脈高壓肺栓塞的臨床表現(xiàn)13a肺栓塞的臨床表現(xiàn)13aNS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評估血栓風險和可能性血栓高風險患者：超過8周NS不緩解，尤其原發(fā)病為MN嚴重NS：Alb<20g/L,伴血液濃縮(HB>16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥NS復發(fā)，尤其復發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿血漿ATIII低下（<20ug/dl）磷脂抗體陽性或有血栓史應常規(guī)監(jiān)測D-二聚體，如升高應作血栓篩查14aNS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評估血栓風險和可能性14NS伴以下癥狀應高度考慮血栓：一側(cè)腎臟明顯增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）雙側(cè)肢體周徑不對稱（深靜脈血栓）不能解釋的胸悶、胸痛和昏厥、呼吸困難、心動過速、低血壓、休克、咯血等（PE）動脈缺血癥狀D-二聚體升高（>0.5mg/L）15aNS伴以下癥狀應高度考慮血栓：15aNS血栓的確診：影像學檢查血管彩色多譜勒檢查CT血管成像（CTA/CTV）MR血管成像同位素（血管及肺通氣灌注顯像）血管造影16aNS血栓的確診：影像學檢查血管彩色多譜勒檢查16a腎靜脈CTV：右腎靜脈主干血栓17a腎靜脈CTV：右腎靜脈主干血栓17aCTA示肺動脈栓塞（箭頭所示）18aCTA示肺動脈栓塞（箭頭所示）18aNS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴重病例才溶栓疑診VTE，即應給予抗凝首選LMWH（如擬溶栓，應選普通肝素）推薦24h內(nèi)開始口服華法林監(jiān)測凝血指標，確?？鼓行ё銐虔煶蹋褐辽?-6m，直至NS緩解去除誘因及原發(fā)病的治療內(nèi)科住院患者VTE預防的中國專家建議AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)19aNS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴重病例低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或達肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml手術(shù)或腎活檢24h后可使用LMWH推薦24h內(nèi)開始口服華法令20a低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,后續(xù)以18U/Kg/h或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入APTT延長1.5-2.5倍21a肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,44例治療后血栓消失2m內(nèi)血栓消失比例：91%22a44例治療后血栓消失22a肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥肝素誘導的血小板減少癥（HIT）長期應用有導致骨質(zhì)疏松的風險NS時血ATIII明顯下降時，抗凝療效降低23a肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥23a華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國內(nèi)一般從3mg開始，視INR值調(diào)整劑量治療初始聯(lián)合應用LMWH至少5天，在國際標準化比值(INR)穩(wěn)定并大于2.0后（連續(xù)2天），可停用LMWHCYP2C9和VKORC1的多態(tài)性造成華法林劑量個體差異大可以基因型為依據(jù)實現(xiàn)華法林的個體化治療24a華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國內(nèi)一般從3mg開始華法林的局限性治療窗窄很難保持在治療劑量范圍內(nèi)易受藥物、食物干擾起效慢(5d)出血風險增加需頻繁監(jiān)測INR患者使依從性差華法林

血栓華法林

出血劑量血栓出血治療窗窄Anselletal.Chest2004;Hirshetal.Chest2004華法林的局限性治療窗窄華法林血栓華法林出血劑量血栓出血治華法林治療凝血功能監(jiān)測INR未達標前應每天監(jiān)測INR，連續(xù)2天INR穩(wěn)定在2～3后，每周監(jiān)測2-3次持續(xù)1-2周如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測次數(shù)INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測次數(shù)可減少到1次/4周。如果需要調(diào)節(jié)劑量時，仍需重新密切監(jiān)測INR26a華法林治療凝血功能監(jiān)測INR未達標前應每天監(jiān)測INR，連續(xù)2新型抗凝藥物的作用靶點TFPI(tifacogin)磺達肝癸鈉(fondaparinux)

(間接Xa因子抑制劑）利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban

達比加群(dabigatran

)口服注射XaIIa（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）纖維蛋白纖維蛋白原ATIIIAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005TTP88927a新型抗凝藥物的作用靶點TFPI(tifacogin)磺達肝利伐沙班治療VTE的臨床應用利伐沙班治療急性DVT：早晚各15mg，連續(xù)3周后減為每天20mg，療程3,6,12m，療效不劣于傳統(tǒng)抗凝治療：低分子肝素-華法令療法固定劑量，不需監(jiān)測凝血指標VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗劑治療6-12m）后利伐沙班繼續(xù)治療，預防血栓再發(fā)的療效顯著優(yōu)于對照28a利伐沙班治療VTE的臨床應用利伐沙班治療急性DVT：早晚各1利伐沙班治療急性DVT的對照研究立伐沙班與傳統(tǒng)抗凝療效和安全性相似TheEINSTEINInvestigatorsNEJM2010;363:2499-51029a利伐沙班治療急性DVT的對照研究立伐沙班與傳統(tǒng)抗凝療效和安全利伐沙班繼續(xù)治療預防VTE雙盲對照研究病人先經(jīng)過6-12m抗凝治療利伐沙班有效防止血栓再發(fā)（1.3%vs7.1%,P<0.001）30a利伐沙班繼續(xù)治療預防VTE雙盲對照研究病人先經(jīng)過6-12m抗利伐沙班治療PE的對照研究NEnglJMed2012;366:1287-97利伐沙班

預防血栓療效不劣于標準治療減少大出血并發(fā)癥（1.1%vs2.2%)Cumulativeeventrate(%)31a利伐沙班治療PE的對照研究NEnglJMed2012VTE溶栓指征和方法PE急性大面積PE（出現(xiàn)休克與低血壓者）且無溶栓禁忌外周靜脈給藥而非經(jīng)導管給藥2h給藥法：r-tPA50mg；鏈激酶150萬u持續(xù)靜脈滴注2h急性廣泛近端DVT癥狀<14d,一般情況良好，預計生存期1y經(jīng)導管局部或外周靜脈給藥腎靜脈血栓急性雙側(cè)、伴ARF、伴腔靜脈血栓32aVTE溶栓指征和方法PE32aIMN預防性抗凝KIDIGO指南WesuggestthatpatientswithIMNandseverenephroticsyndromebeconsideredforprophylacticanticoagulanttherapy.(2C)TherehavebeennoRCTsofprophylacticanticoagulationinIMNwithnephroticsyndromeAlb<2.0-2.5g/dL、proteinuria>10g/d、BMI>35kg/m2，priorhistoryofthromboembolism、prolongedimmobilization33aIMN預防性抗凝KIDIGO指南Wesuggesttha預防性抗凝指征膜性腎病伴嚴重NSNS＞8周不緩解，血清白蛋白≤20g/L，膽固醇>12ｍmol/L纖維蛋白原≥600mg/dl，血小板>300×109/L

抗凝血酶III<20mg/dl抗磷脂抗體，或狼瘡抗凝物質(zhì)陽性者有中心靜脈導管者有血栓栓塞病史長期臥床吳燕，胡偉新等，CNDT，201034a預防性抗凝指征膜性腎病伴嚴重NS吳燕，胡偉新等，CNDT，2預防性抗凝治療方案華法林：小劑量開始，INR在2-2.5低分子肝素：80-100u/kg/d利伐沙班：10-20mg/d35a預防性抗凝治療方案華法林：小劑量開始，INR在2-2.535小結(jié)膜性腎病血栓栓塞并發(fā)率高常規(guī)監(jiān)測D－二聚體，避免漏診合理選擇抗凝藥物注重預防性抗凝治療36a小結(jié)膜性腎病血栓栓塞并發(fā)率高36a腎病綜合征并發(fā)VTE的防治

胡偉新劉志紅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所37a腎病綜合征并發(fā)VTE的防治胡偉新劉志紅1a主要內(nèi)容

NS血栓的高發(fā)性和危害性NS血栓的診斷NS血栓的治療預防38a主要內(nèi)容NS血栓的高發(fā)性和危害性2a靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）動脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80%的PE有DVT50%DVT有無癥狀PE39a靜脈血栓栓塞癥深靜脈血栓肺栓塞動脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80NS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個研究，NS合并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%，肺栓塞為14.0%膜性腎病并發(fā)RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-2840aNS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個研究，NS合并StudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9Chugh（1981）42.920.026.302525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983）51.9000051.9Bennett（1975）–––––28.6Overall37.026.224.118.815.127.9Singhaletal,ThrombosisResearch(2006)118,397—407NS并發(fā)腎靜脈血栓的發(fā)生率41aStudyMN（%）MPGN（%）MCD（%）FSGS研究者NSRVT發(fā)生率（%）MNRVT發(fā)生率（%）欒曉晨（1988）261350.0---王淑娟（1990）1004646.0261246.2吳兆龍（1995）601220.07228.6研究者NSPE發(fā)生率（%）MNPE發(fā)生率（%）章友康（1996）421433.312541.7陳楠（2001）543259.3---NS并發(fā)血栓的國內(nèi)研究42a研究者NSRVT發(fā)生率（%）MNRVT發(fā)生率（%）欒曉晨（1最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%血栓部位例數(shù)(%)腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5髂靜脈2腘靜脈2肺動脈栓塞17李世軍等，CNDT,2012;21:29

平均每例2.2處血栓43a最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成肺動脈栓塞合并靜脈血栓靜脈血栓部位例數(shù)（%）N=17RVT+下腔靜脈11（64.7%）RVT4（23.5%）腘靜脈1（5.9%）未發(fā)現(xiàn)血栓1(5.9%)總數(shù)16（94.1%）李世軍等，CNDT,2012;21:29

44a肺動脈栓塞合并靜脈血栓靜脈血栓部位例數(shù)（%）N=17R不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓(n=43)FSGS并發(fā)血栓(n=11)腎靜脈19（44%）0腎動脈01下腔靜脈100股靜脈22腘靜脈22

PE94其它12張慶燕等，CNDT,2010;19:413；張炯，CNDT,2010;19:40145a不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓FSGS并發(fā)血栓并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性

膜性腎?。∕N）局性節(jié)段腎小球硬化（FSGS）微小病變（MCN）膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎病（IgAN）繼發(fā)性抗磷酯抗體綜合征狼瘡性腎炎糖尿病腎臟腎臟淀粉樣變?nèi)苎蚨景Y綜合征壞死性血管炎46a并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性繼發(fā)性10aNS并發(fā)血栓癥狀隱匿33例并發(fā)RVT者：僅24.2%有臨床癥狀腎區(qū)脹痛14.7%肉眼血尿5.9%AKI1例17例PE，9例有癥狀：5例（29.4%）胸悶、呼吸困難4例（23.5%)胸痛、咯血李世軍等，CNDT,2012;21:29

47aNS并發(fā)血栓癥狀隱匿33例并發(fā)RVT者：僅24.2%有臨床癥透析與腎臟病移植雜志.2007.16(4):354-35948a透析與腎臟病移植雜志.2007.16(4):354-359

重大栓塞(肺循環(huán)50%以上)–

呼吸衰竭–

心力衰竭–

死亡

大分支或廣泛小分支栓塞–

呼吸困難、胸痛、咯血

小分支無癥狀栓塞

–

右心室擴張–

肺動脈高壓肺栓塞的臨床表現(xiàn)49a肺栓塞的臨床表現(xiàn)13aNS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評估血栓風險和可能性血栓高風險患者：超過8周NS不緩解，尤其原發(fā)病為MN嚴重NS：Alb<20g/L,伴血液濃縮(HB>16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥NS復發(fā)，尤其復發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿血漿ATIII低下（<20ug/dl）磷脂抗體陽性或有血栓史應常規(guī)監(jiān)測D-二聚體，如升高應作血栓篩查50aNS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評估血栓風險和可能性14NS伴以下癥狀應高度考慮血栓：一側(cè)腎臟明顯增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）雙側(cè)肢體周徑不對稱（深靜脈血栓）不能解釋的胸悶、胸痛和昏厥、呼吸困難、心動過速、低血壓、休克、咯血等（PE）動脈缺血癥狀D-二聚體升高（>0.5mg/L）51aNS伴以下癥狀應高度考慮血栓：15aNS血栓的確診：影像學檢查血管彩色多譜勒檢查CT血管成像（CTA/CTV）MR血管成像同位素（血管及肺通氣灌注顯像）血管造影52aNS血栓的確診：影像學檢查血管彩色多譜勒檢查16a腎靜脈CTV：右腎靜脈主干血栓53a腎靜脈CTV：右腎靜脈主干血栓17aCTA示肺動脈栓塞（箭頭所示）54aCTA示肺動脈栓塞（箭頭所示）18aNS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴重病例才溶栓疑診VTE，即應給予抗凝首選LMWH（如擬溶栓，應選普通肝素）推薦24h內(nèi)開始口服華法林監(jiān)測凝血指標，確?？鼓行ё銐虔煶蹋褐辽?-6m，直至NS緩解去除誘因及原發(fā)病的治療內(nèi)科住院患者VTE預防的中國專家建議AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)55aNS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴重病例低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或達肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml手術(shù)或腎活檢24h后可使用LMWH推薦24h內(nèi)開始口服華法令56a低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,后續(xù)以18U/Kg/h或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入APTT延長1.5-2.5倍57a肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,44例治療后血栓消失2m內(nèi)血栓消失比例：91%58a44例治療后血栓消失22a肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥肝素誘導的血小板減少癥（HIT）長期應用有導致骨質(zhì)疏松的風險NS時血ATIII明顯下降時，抗凝療效降低59a肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥23a華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國內(nèi)一般從3mg開始，視INR值調(diào)整劑量治療初始聯(lián)合應用LMWH至少5天，在國際標準化比值(INR)穩(wěn)定并大于2.0后（連續(xù)2天），可停用LMWHCYP2C9和VKORC1的多態(tài)性造成華法林劑量個體差異大可以基因型為依據(jù)實現(xiàn)華法林的個體化治療60a華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國內(nèi)一般從3mg開始華法林的局限性治療窗窄很難保持在治療劑量范圍內(nèi)易受藥物、食物干擾起效慢(5d)出血風險增加需頻繁監(jiān)測INR患者使依從性差華法林

血栓華法林

出血劑量血栓出血治療窗窄Anselletal.Chest2004;Hirshetal.Chest2004華法林的局限性治療窗窄華法林血栓華法林出血劑量血栓出血治華法林治療凝血功能監(jiān)測INR未達標前應每天監(jiān)測INR，連續(xù)2天INR穩(wěn)定在2～3后，每周監(jiān)測2-3次持續(xù)1-2周如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測次數(shù)INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測次數(shù)可減少到1次/4周。如果需要調(diào)節(jié)劑量時，仍需重新密切監(jiān)測INR62a華法林治療凝血功能監(jiān)測INR未達標前應每天監(jiān)測INR，連續(xù)2新型抗凝藥物的作用靶點TFPI(tifacogin)磺達肝癸鈉(fondaparinux)

(間接Xa因子抑制劑）利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban

達比加群(dabigatran

)口服注射XaIIa（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）纖維蛋白纖維蛋白原ATIIIAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitz&Bates.JThrombHaemost2005TTP88963a新型抗凝藥物的作用靶點TFPI(tifacogin)磺達肝利伐沙班治療VTE的臨床應用利伐沙班治療急性DVT：早晚各15mg，連續(xù)3周后減為每天20mg，療程3,6,12m，療效不劣于傳統(tǒng)抗凝治療：低分子肝素-華法令療法固定劑量，不需監(jiān)測凝血指標VTE抗凝（利伐沙班或VitK拮抗劑治療6-12m）后利伐沙班繼續(xù)治療，預防血栓再發(fā)的療效顯著優(yōu)于對照64a利伐沙班治療VTE的臨床應用利伐沙班治療急性DVT：早晚各1利伐沙班治療急性DVT的對照研究立伐沙班與傳統(tǒng)抗凝療效和安全性相似TheEINSTEINInvestigatorsNEJM2010;363:2499-51065a利伐沙班治療急性DVT的對照研究立伐沙班與傳統(tǒng)抗凝療效和安全利伐沙班繼續(xù)治療預防VTE雙盲對照研究病