腦出血后腦水腫的現(xiàn)代研究進(jìn)展課件

腦出血后腦水腫的現(xiàn)代研究進(jìn)展

腦出血(intracerebralhemorrhage,ICH)的多種嚴(yán)重繼發(fā)癥狀,如:腦水腫、顱內(nèi)壓增高、腦疝等與患者預(yù)后密切相關(guān),其中腦水腫是ICH后神經(jīng)元受第二次打擊的中心環(huán)節(jié),也是ICH后繼發(fā)性腦損傷的主要標(biāo)志,通過惡化腦組織的血供和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂等加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。成為ICH致死致殘關(guān)鍵因素和病理基礎(chǔ)。本文就目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)腦出血后腦水腫發(fā)生的病理學(xué)及生物學(xué)方面的研究及臨床治療的進(jìn)展作一綜述。1流體靜力壓和血凝塊回縮

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腦出血超早期(30min-6h)腦水腫是快速出現(xiàn)的血管源性或細(xì)胞毒性水腫，但是通過狗自體血注射到腦內(nèi)30min后制作的腦水腫模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)血腫周圍水腫中存在大量的血清成分[1]。提示腦水腫的形成與血腫的血漿成分有關(guān)，是血凝塊回縮所至。1流體靜力壓和血凝塊回縮

MR顯示：超早期T1、T2可顯示灶周的水樣信號(hào)，DWI顯示灶周ADC（表面擴(kuò)散系數(shù)）值升高，但電鏡未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞開放，3h之內(nèi)Evan’s藍(lán)不能通過BBB而出現(xiàn)在灶周組織[5]，即超早期無血管源性腦水腫的證據(jù).。※波譜分析：發(fā)病后60min內(nèi)或24h均可看到灶周組織（無）典型的乳酸雙峰[6]。即超早期亦無細(xì)胞毒性腦水腫的證據(jù)。1流體靜力壓和血凝塊回縮臨床微創(chuàng)血腫引流術(shù)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)穿刺針位于血腫中心時(shí)引流效果差，位于血腫周邊時(shí)常?？梢砸靼牍虘B(tài)的血液以及較多的淡紅色腦脊液樣的液體，現(xiàn)已證實(shí)這種淡紅色腦脊液樣的液體相當(dāng)一部分時(shí)是血塊回縮釋放出的血清成分[7]。1流體靜力壓和血凝塊回縮腦出血后30min—6h即有水腫出現(xiàn),而此時(shí)血腦屏障破壞并不明顯,拮抗凝血酶的作用并不能抑制此期腦水腫的發(fā)生。因此此階段凝血酶的作用不占主導(dǎo)地位,而流體靜力壓、血塊凝縮可能是腦水腫形成主要原因。以上研究結(jié)果提示：流體靜力壓、血塊凝縮是腦出血超早期（30min—6h）灶周水腫主要原因。其水腫是非真正意義上的腦水腫。2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用

凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)在腦出血急性期水腫的形成中起重要作用。研究表明在血腫形成6h時(shí)血腦屏障完整性開始破壞，24小時(shí)后,同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高[8]。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)這種腦出血急性期血腦屏障破壞的主要因素是凝血酶，Hb、“活化”的白細(xì)胞也參與了這種病理過程[9]。2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用

高選擇性凝血酶抑制劑α-NAPA可使腦出血引起的水腫減輕。Ｈamada等最近用特效抗凝血酶藥物阿加曲班(argatroban)對(duì)腦出血患者進(jìn)行抗凝血酶治療發(fā)現(xiàn),腦水腫得到改善。凝血酶拮抗劑水蛭素血腫腔內(nèi)注射灶周水腫以減輕[11]。2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用

盡管血凝塊中凝血酶的產(chǎn)生總量和時(shí)間還不清楚,但已知道1ml全血可產(chǎn)生260～360Ｕ凝血酶。在血凝塊中,凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的多少與血腫周圍腦水腫的程度一致。凝血酶可能在凝血塊中持續(xù)產(chǎn)生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是雙向的[12]，低濃度的凝血酶（1U）通過凝血酶受體促進(jìn)基因表達(dá)和神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)；高濃度的凝血酶(5U)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb)

在腦出血急性中、后期（2-21d）Hb及其分解產(chǎn)物對(duì)腦水腫的形成起重要作用。血凝塊周圍腦水腫在3～7ｄ達(dá)到高峰。除了凝血酶引起的血管源性腦水腫繼續(xù)存在以外,此間主要是紅細(xì)胞溶解釋放的Hb誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性腦水腫。Hb可模擬腦水腫的形成。3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb)

大鼠基底節(jié)區(qū)注入溶解紅細(xì)胞后24ｈ可見明顯的腦水腫形成,這種水腫是由HB介導(dǎo)的。通過對(duì)注入全血或凝血酶造成的腦水腫進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),遲發(fā)性腦水腫可因紅細(xì)胞溶解和HB釋放而觸發(fā)。注入袋裝的紅細(xì)胞引起的腦水腫大約在3ｄ以后出現(xiàn)[13]。來源于Hb分解釋放的血紅素，在腦內(nèi)通過血紅素氧化酶降解為離子、一氧化碳和膽綠素,膽綠素通過膽綠素還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素。3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb)

后者在腦水腫的形成過程中起主要作用[14]。游離Hb分解釋放的鐵離子，能夠催化各種氧化反應(yīng)和過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的大量的自由基廣泛損傷腦細(xì)胞膜的功能，造成腦水腫。Hb對(duì)BBB破壞作用很大，注入凝血酶5U可使BBB的通透性增加50%，而注入溶解的紅細(xì)胞可使BBB的通透性增加300%[15]。3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb)

以上研究結(jié)果提示：紅細(xì)胞溶解或HB是腦出血急性中、后期（2-21d）腦水腫主要原因。這種腦水腫是以細(xì)胞膜功能障礙所致的細(xì)胞內(nèi)水腫為特點(diǎn)的細(xì)胞毒性腦水腫和以BBB功能障礙所致的細(xì)胞外間隙水腫為特點(diǎn)的血管源性腦水腫。4.補(bǔ)體的激活動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自體動(dòng)脈血注入基底節(jié)24h，血腫周腦組織出現(xiàn)C9，72h后發(fā)現(xiàn)C9已沉積在神經(jīng)細(xì)胞膜上[16]。說明補(bǔ)體途徑參與了出血后腦的損傷，引起腦水腫。補(bǔ)體系統(tǒng)至少包含30種蛋白。正常情況下由于血腦屏障的存在，補(bǔ)體不能進(jìn)入腦組織。但是,腦出血時(shí)或稍后血腦屏障被破壞后,補(bǔ)體可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)造成腦水腫5.占位效應(yīng)

所謂占位效應(yīng)系腦出血后血腫壓迫臨近腦組織，引起血管自身調(diào)節(jié)功能障礙，從而導(dǎo)致血腫周圍腦組織水腫。但是這種血腫的物理壓迫不是造成腦水腫的直接原因，而是通過影響局部腦血流、周圍腦組織受壓及顱內(nèi)壓增高等因素間接地在腦水腫形成過程中起一定的作用。特別是在巨大血腫周圍水腫形成中，占位效應(yīng)發(fā)揮了重要作用。5.占位效應(yīng)

向狗的內(nèi)囊后部分別注射自體血液和油蠟混合物發(fā)現(xiàn),注射血液組血腫周圍水腫、血管周圍滲出和壞死遠(yuǎn)較對(duì)照組嚴(yán)重,說明水腫主要是由于血液的毒性而不是單純的占位效應(yīng)所致[19]。Ｎath等在基底節(jié)區(qū)置入擴(kuò)張微球囊可使腦血流(CBF)短時(shí)降低至低于20ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ),但24ｈ后并未發(fā)現(xiàn)腦水腫。在大鼠和豬腦出血模型中的進(jìn)一步研究表明,非凝固血均只產(chǎn)生非常輕的血腫周圍水腫。6.血腫周圍繼發(fā)缺血

公認(rèn)的引起缺血性損傷的CBF閾值是15～20ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血腫周圍CBF可降至25ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ),但是持續(xù)時(shí)間不會(huì)超過10ｍｉｎ并在3ｈ內(nèi)恢復(fù)至基線水平[22，23]。。血腫周圍ｒCBF下降所累及的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出出血區(qū),且水腫區(qū)域與ｒCBF下降范圍基本一致,但ｒCBF的變化與水腫程度在時(shí)間上并不同步。6.血腫周圍繼發(fā)缺血

ｒCBF在腦出血1ｈ內(nèi)急劇進(jìn)行性下降,4ｈ已呈回升趨勢(shì),腦出血后局部腦組織缺血在程度和時(shí)間上均未達(dá)到導(dǎo)致缺血損害的關(guān)鍵水平。而腦水腫在24ｈ內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展,腦水腫高峰晚于ｒCBF下降。Ｗagner等[24]分別在腦出血后1、3、5和8ｈ測(cè)定血腫周圍水腫帶ATP和磷酸肌酸水平,盡管各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血腫周圍都可見嚴(yán)重水腫,但ATP水平保持正常，而腦內(nèi)磷酸肌酸含量在8ｈ內(nèi)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。6.血腫周圍繼發(fā)缺血

結(jié)論：血腫周圍水腫與血腫周圍繼發(fā)缺血無直接關(guān)聯(lián)。但是有作者對(duì)腦出血急性期(18ｈ)和(72ｈ)患者動(dòng)態(tài)CT和SPECT檢查發(fā)現(xiàn),腦出血后最初幾小時(shí)周圍缺血就很明顯,雖然急性期和亞急性期血腫體積并無變化,但平均水腫體積卻增加36%,灌注不足體積(FDV)平均下降55%,且CT水腫區(qū)多與SPECT灌注不足區(qū)相對(duì)應(yīng)[25]。7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng)

臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí),腦出血后存在炎癥反應(yīng),且較非出血性腦損傷更加明顯。腦出血后6ｈ,多形核白細(xì)胞在小血管內(nèi)聚集,2ｄ后在出血處腦實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)[26]。發(fā)病后5～72ｈ血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。中性粒細(xì)胞能釋放各種細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、干擾素-γ(TFN-γ)和氧自由基等加重腦損傷;同時(shí)它們還可阻塞微血管,引起局灶性缺血。7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng)

白細(xì)胞可能通過如下機(jī)制參與BBB破壞,導(dǎo)致血管源性腦水腫：與內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子相互作用,移行出內(nèi)皮細(xì)胞層,突破BBB第一層機(jī)械屏障;活化的白細(xì)胞還能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和激活纖溶酶系統(tǒng),降解細(xì)胞外基質(zhì)而破壞構(gòu)成BBB第二層機(jī)械屏障的基底膜;白細(xì)胞還可活化磷脂酶Ａ2,氧化分解細(xì)胞膜上的花生四烯酸,釋放大量的血管活性物質(zhì)和細(xì)胞毒性酶,介導(dǎo)血管收縮和炎癥反應(yīng),使BBB進(jìn)一步受到損害。7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng)

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)和炎性因子造成腦組織的炎性損傷。腦出血后48ｈ單核細(xì)胞在補(bǔ)體介導(dǎo)下也對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生化學(xué)毒性作用。研究提示ICH后血液凝固過程中釋放的炎癥介質(zhì),通過活化白細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞而破壞血腦屏障,產(chǎn)生血管源性腦水腫。8.甘露醇毒性反應(yīng)

甘露醇在血液中很快清除，多