2015抗菌藥物超說明書用法專家共識

抗菌藥物超說明書用法專家共識中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會中國藥學會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會中華結(jié)核和呼吸雜志,2015,38(06):410-444.:10.3760.1001-0939.2015.06.005前言藥品說明書是臨床醫(yī)師處方的最重要依據(jù)，但因藥物在臨床應(yīng)用中不斷有新的發(fā)現(xiàn)與經(jīng)驗積累，再加上藥物臨床注冊試驗周期長、藥品說明書更新相對滯后，因此，超說明書用藥有其科學性與合理性，在臨床中往往是不可避免的，甚至有時也會成為挽救生命的唯一手段。其他類藥物相比，抗菌藥物用于敏感細菌的超適應(yīng)證用法或用于不夠敏感細菌的超劑量用法更普遍、更常見。文獻報道，在25個研究共7億2千余萬處方中，成人重癥患者抗菌藥物超說明書用法處方占19%?43%,普通門診也占23[1]?？梢娍咕幬锏某f明書用法是一種在臨床業(yè)已存在的較普遍的現(xiàn)象。超說明書用法也稱未注冊用法(，，)，其內(nèi)容包括超適應(yīng)證、超劑量、超療程、超適應(yīng)人群及改變說明書中規(guī)定的用藥途徑與用藥間隔時間等。2013版"赫爾辛基宣言"[2]在最后一節(jié)中強調(diào)指出："醫(yī)生在治療患者時，如無已證實的有效方法或其他已知方法均無效時，當醫(yī)生判斷有挽救生命、恢復(fù)健康、減輕痛苦的可能，在征得患者或監(jiān)護人同意后，參考專家建議可采用未經(jīng)證實的方法”。而本共識推薦的用法均是經(jīng)過臨床實踐證明較為安全有效的用法。目前，我國有關(guān)超說明書用藥的法規(guī)尚不完善，醫(yī)師選擇超說明書用藥將承擔更大的風險。本共識的主要宗旨是給讀者提供有參考價值的、常用且重要的抗菌藥物超說明書應(yīng)用的科學信息，并不涉及超說明書用法的批準程序，也不涉及嬰幼兒、孕婦及哺乳期婦女等特殊人群。臨床醫(yī)師應(yīng)自始至終時刻權(quán)衡治療對象的獲益和風險，在遵守國家、地方政府和所在醫(yī)院有關(guān)法律規(guī)定的基礎(chǔ)上，參照本專家共識提供的信息，針對不同的治療對象制定具體治療方案，同時本共識也強調(diào)，當遵照說明書就能達到安全有效的治療目的時，應(yīng)盡量避免選擇超說明書用法。本共識推薦的證據(jù)等級劃分參照以下原則：A級：國外說明書已載入或國內(nèi)外權(quán)威指南作為A級推薦；B級：本共識制定者認可的指南中作為B級推薦或有循證醫(yī)學證據(jù)支持、發(fā)表在權(quán)威學術(shù)期刊上的研究結(jié)果；C級：學術(shù)刊物發(fā)表的有一定科學根據(jù)的研究結(jié)果。本共識不收錄以個案報告及專家個人意見為依據(jù)的用法。第一章$內(nèi)酰胺類3-內(nèi)酰胺類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特點是均具有一個典型或非典型的&內(nèi)酰胺環(huán)，該環(huán)如被破壞則失去抗菌活性。根據(jù)結(jié)構(gòu)上的差異與抗菌特點，&內(nèi)酰胺類又分為青霉素類、頭弛菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)類及酶抑制劑等。該類抗生素在臨床應(yīng)用廣泛，毒性相對較低，大多數(shù)屬于典型的時間依賴性抗生素，也有些品種具有較長的抗生素后效應(yīng)（，）,在日劑量不變的前提下，增加用藥次數(shù)、縮短間隔時間或延長靜脈滴注時間，可增加療效。本章只介紹比較常見的藥物超說明書用法。青霉素G青霉素G（）為第一個天然青霉素。一、說明書摘要[1]適應(yīng)證：青霉素G為以下感染的首選藥物：⑴溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等；（2）肺炎鏈球菌感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等；（3）不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染；（4）炭疽；（5）破傷風和氣性壞疽等梭狀芽弛桿菌感染；（6）梅毒（包括先天性梅毒）；（7）鉤端螺旋體病；（8）回歸熱；（9）白喉。青霉素G亦可用于治療：（1）流行性腦脊髓膜炎；⑵放線菌??；（3）淋??；（4）奮森咽峽炎：（5）萊姆?。唬?）鼠咬熱；（7）李斯特菌感染；（8）破傷風梭菌等革蘭陽性厭氧桿菌。風濕性心臟病或先天性心臟病患者進行口腔科、胃腸道或泌尿生殖道手術(shù)和操作前，可用青霉素G預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎。用法用量：青霉素G為肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥。成人：肌內(nèi)注射，每日80萬?200萬U,分3?4次給藥；靜脈滴注：每日200萬?2000萬U,分2?4次給藥。二、超說明書用藥（一）超用法用量細菌性腦膜炎的治療：美國感染病學會關(guān)于細菌性腦膜炎治療指南[2]中推薦，青霉素G治療對青霉素敏感的最低抑菌濃度（）＜0.1的腦膜炎奈瑟球菌、肺炎鏈球菌及無乳鏈球菌所致的腦膜炎，成人劑量為2400萬，1次/4h（A級）。感染性心內(nèi)膜炎的治療：美國心臟病學會關(guān)于心內(nèi)膜炎診治指南提出[3]:對青霉素相對耐藥（為0.12?0.50）的草綠色鏈球菌和牛鏈球菌引起的天然瓣膜感染時，劑量可加大到2400萬。對于上述細菌導致的人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎，可應(yīng)用青霉素G2400萬，必要時聯(lián)合慶大霉素。對青霉素敏感的腸球菌屬引起的天然瓣膜或人工瓣膜心內(nèi)膜炎，可應(yīng)用青霉素G1800萬?3000萬持續(xù)靜脈滴注或分6次靜脈滴注。根據(jù)細菌敏感性可選擇青霉素G與慶大霉素或鏈霉素聯(lián)合（A級）。三、評論青霉素G不良反應(yīng)少，對于敏感菌所致的腦膜炎及感染性心內(nèi)膜炎推薦選擇較大劑量，采取持續(xù)或多次給藥方式，以獲得良好療效。（王明貴）氨節(jié)西林氨節(jié)西林（）為廣譜半合成青霉素。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及敗血癥等。用法用量：成人：肌內(nèi)注射2?4，分4次給藥；靜脈滴注或注射劑量為4?8，分2?4次給藥。重癥感染患者日劑量可以增加至12g,日最高劑量為14g。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防：美國心臟病學會關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防指南［2］中指出，針對具有感染性心內(nèi)膜炎高危風險的患者，如人工瓣膜植入或使用人工材料修補瓣膜；既往有感染性心內(nèi)膜炎；先天性心臟?。ǎ┌ㄎ唇?jīng)手術(shù)修復(fù)的紫綃性，使用人工材料修復(fù)的后6個月內(nèi)，未完全修復(fù)的，心臟移植后出現(xiàn)的瓣膜病；在口腔科操作前30?60給予氨節(jié)西林2g靜脈滴注或肌內(nèi)注射（B級）。（二）超用法細菌性腦膜炎治療：美國感染病學會（）［3］推薦氨節(jié)西林作為首選藥物治療青霉素敏感的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、腸球菌（聯(lián)合慶大霉素）、單核細胞增多李斯特菌及不產(chǎn)3■內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌所致的腦膜炎，劑量為2.0g,1次/4h,靜脈滴注（A級）。（王明貴）頭孑刨坐林頭孑包哩＜（）是第一代頭孑包菌素。一、說明書摘要［1］目前國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、膽道感染、生殖系統(tǒng)感染及血流感染。用法用量：（1）常用量：成人1,分2次給藥，肌內(nèi)注射或靜脈滴注；（2）中等感染：成人1.5?3，分3次給藥；（3）嚴重感染：成人5，分2?4次給藥。療程應(yīng)根據(jù)感染的嚴重程度、部位及臨床進展情況而定。腎功能不全患者需要調(diào)整劑量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物：美國食品藥品監(jiān)督管理局（）［2］已批準該適應(yīng)證，手術(shù)開始前30?60靜脈使用1?2g,手術(shù)時間超過2h時，術(shù)中再加用0.5?1.0g,術(shù)后24h內(nèi)0.5?1.0g,1次/6?8h（A級）。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（）、、外科感染學會（）及美國衛(wèi)生保健流行病學會（）共同制定發(fā)布的外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實踐指南［3］中推薦，頭弛哩咻用于心臟搭橋術(shù)（A級）、心臟裝置植入術(shù)（A級）、心室輔助裝置（C級）、胸部手術(shù)（A級）、胸腔鏡手術(shù)（C級）、胃及十二指腸手術(shù)（A級）、膽道手術(shù)（A級）、非復(fù)雜性闌尾炎切除術(shù)（A級）、小腸手術(shù)（C級）、疝修補術(shù)（A級）、結(jié)腸和直腸手術(shù)（A級）、頭頸外科清潔手術(shù)-假體置入（鼓膜造孔術(shù)除外，C級）、頭頸外科清潔-污染手術(shù)-腫瘤切除（A級）、其他清潔-污染手術(shù)（B級）、神經(jīng)外科擇期開顱腦脊液分流手術(shù)（A級）、鞘內(nèi)輸注泵植入（C級）、剖宮產(chǎn)（A級）、子宮切除術(shù)（A級）、脊柱手術(shù)（A級）、髓關(guān)節(jié)骨折修補術(shù)（A級）、內(nèi)固定植入術(shù)（C級）、關(guān)節(jié)置換術(shù)（A級）、泌尿外科手術(shù)（A級）、血管手術(shù)（A級）、心臟和肺移植手術(shù)（A級）、胰臟及胰腎聯(lián)合移植（A級）和整形手術(shù)（C級）的手術(shù)預(yù)防用藥。我國中華醫(yī)學會外科學分會制定的圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指南［4］中，推薦頭弛哩咻用于頭頸外科、經(jīng)口咽部黏膜切口的大手術(shù)、心臟手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)、血管外科手術(shù)、乳房手術(shù)、腹外疝手術(shù)、應(yīng)用植入物或假體的手術(shù)、骨科手術(shù)及胸外科手術(shù)的預(yù)防用藥（B級）。等［5］系統(tǒng)綜述了6個隨機對照臨床研究，結(jié)果證實剖宮產(chǎn)手術(shù)切皮前預(yù)防性使用頭弛哩咻可顯著減少產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎的發(fā)病率（B級）。和［6］系統(tǒng)綜述了2752例患者，證實使用頭弛菌素預(yù)防子宮切除術(shù)后感染有效，其中單劑量術(shù)前給予頭弛哩咻或頭弛西丁效果最好，性價比最高（B級）。三、評論頭弛哩咻在圍手術(shù)期應(yīng)用預(yù)防手術(shù)部位感染具有重要價值。（王明貴）頭弛嚷脂頭孑包嚷脂（）為第三代頭弛菌素。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖系統(tǒng)感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。用法用量：成人2?6，分2?3次靜脈注射或靜脈滴注，嚴重感染者2?36?8h,日最高劑量不超過12g。治療無并發(fā)癥的肺炎鏈球菌肺炎或急性尿路感染為112ho治療腦膜炎患者劑量可增至75T6hT,均靜脈給藥。嚴重腎功能減退患者應(yīng)用本品時需適當減量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物：國外說明書中已注明［2］頭弛嚷脂可用于腹部手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、胃腸手術(shù)、泌尿生殖道手術(shù)的圍手術(shù)期預(yù)防用藥，在手術(shù)開始前30?90靜脈滴注1g,可以降低上述手術(shù)術(shù)后感染的發(fā)生率（A級）。、、及共同制定發(fā)布的外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實踐指南［3］中推薦，頭弛嚷脂聯(lián)合氨節(jié)西林可用于肝臟移植手術(shù)的術(shù)前預(yù)防用藥（A級）。我國中華醫(yī)學會外科學分會制定的圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指南［4］中推薦，頭弛嚷脂聯(lián)合甲硝哩用于闌尾手術(shù)、結(jié)直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)的預(yù)防用藥（B級）。國外一項隨機、雙盲臨床研究比較了頭弛嚷脂與頭弛曲松聯(lián)合甲硝哩用于腹部手術(shù)預(yù)防術(shù)后感染的療效（1013例），結(jié)果提示兩組術(shù)后切口感染的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［5］（B級）。淋病奈瑟菌感染的單劑量療法：國外說明書中已注明［2］：男性及女性淋球菌尿道炎及女性淋球菌陰道炎采用頭弛嚷脂0.5g肌內(nèi)注射單劑療法，女性淋球菌直腸炎采用頭弛嚷脂0.5g肌內(nèi)注射單劑療法，男性淋球菌直腸炎采用1g肌內(nèi)注射單劑療法（A級）。（王明貴）頭弛西丁頭孑包西?。ǎ兕^霉素類，對需氧菌及厭氧菌均具有抗菌作用［1］。一、說明書摘要［1］目前國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：上下呼吸道感染、泌尿道感染（包括無并發(fā)癥的淋?。⒏鼓ぱ住⑵渌骨粌?nèi)和盆腔內(nèi)感染、敗血癥（包括傷寒）、婦科感染、骨關(guān)節(jié)軟組織感染、心內(nèi)膜炎。用法用量：可肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注。成人常用量為1?2g,1次/6h或1次/8ho嚴重感染：成人靜脈給藥劑量為2g,1次/4h或3g,1次/6h。腎功能不全者需調(diào)整用藥劑量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物：用于胃腸道手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除術(shù)、經(jīng)腹子宮切除術(shù)或剖宮產(chǎn)術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防感染［2］。美國［2］已批準以上適應(yīng)證，成人術(shù)前30?60靜脈應(yīng)用2g，以后24h內(nèi)每6h靜脈滴注1g。用于剖宮產(chǎn)時，2g靜脈滴注單劑治療，或先用2g靜脈滴注，4h和8h后各追加1次（2g）（A級）。、、及共同制定的外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用臨床實踐指南［3］中推薦，頭弛西丁用于經(jīng)腹或腹腔鏡下膽道手術(shù)、非復(fù)雜性闌尾炎切除術(shù)、結(jié)腸直腸手術(shù)、經(jīng)陰道或經(jīng)腹子宮切除術(shù)、泌尿外科清潔-污染手術(shù)（以上均為A級證據(jù)）及梗阻性小腸手術(shù)（C級）的預(yù)防用藥。非結(jié)核分枝桿菌病治療用藥：頭弛西丁對偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等快速生長的分枝桿菌具有較強的抗菌作用，推薦用于治療快速生長型非結(jié)核分枝桿菌病。美國胸科學會（）和公布的非結(jié)核分枝桿菌病的診斷、治療和預(yù)防指南［4］中推薦，頭弛西丁用于治療膿腫分枝桿菌病和偶發(fā)分枝桿菌病。膿腫分枝桿菌皮膚、軟組織和骨病可應(yīng)用頭孑包西丁聯(lián)合克拉霉素或阿奇霉素治療，也可應(yīng)用阿米卡星加頭弛西丁（12，分次給藥）作為初始治療。重癥病例療程至少4個月，骨病患者療程至少6個月。膿腫分枝桿菌肺病可應(yīng)用頭孑包西丁加一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合治療。偶發(fā)分枝桿菌肺病和偶發(fā)分枝桿菌皮膚、軟組織、骨病的治療方案中提出：根據(jù)體外藥敏試驗結(jié)果，至少采用2種敏感藥物（包括頭弛西丁等）。偶發(fā)分枝桿菌肺病療程持續(xù)至痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后12個月。偶發(fā)分枝桿菌的皮膚和軟組織感染療程至少4個月，骨病療程至少6個月，必要時外科手術(shù)治療（A級）。英國胸科學會結(jié)核病學聯(lián)合委員會1999年制定的非結(jié)核分枝桿菌病治療指南［5］中指出，頭弛西丁可用于治療快速生長的非結(jié)核分枝桿菌肺?。ˋ級）。中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會2000年制定的非結(jié)核分枝桿菌病診斷與處理指南［6］中推薦，頭弛西丁可用于治療偶發(fā)分枝桿菌病和膿腫分枝桿菌?。˙級）。中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會2012年制定的非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識［7］亦推薦頭弛西丁用于治療膿腫分枝桿菌病和偶發(fā)分支桿菌病（B級）。（王明貴）頭弛美哩頭孑包美哩（），為頭霉素中對3■內(nèi)酰胺酶最穩(wěn)定的藥物。一、說明書摘要［1］目前國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：敗血癥、急性支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、慢性呼吸道疾病繼發(fā)感染、膀胱炎、腎盂腎炎，腹膜炎，膽囊炎、膽管炎、前庭大腺炎、子宮內(nèi)感染、子宮附件炎、子宮旁組織炎、頜骨周圍蜂窩織炎及頜竇炎。用法用量：成人常用量為1?2,分2次靜脈注射或靜脈滴注。腎功能不全患者需根據(jù)內(nèi)生肌酊清除率調(diào)整給藥劑量或給藥間期。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證于圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物：于1999年制定的手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用指南［2］中推薦，頭弛美哩用于非復(fù)雜性闌尾切除術(shù)、結(jié)腸直腸手術(shù)的預(yù)防用藥（A級）。我國中華醫(yī)學會外科學分會制定的圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指南［3］中推薦頭弛美哩用于胃十二指腸手術(shù)的預(yù)防用藥（B級）。推薦劑量為：成人術(shù)前30?90靜脈應(yīng)用1?2g,或術(shù)前30?90靜脈應(yīng)用1?2g,術(shù)后8和16h后再各追加1次（1?2g）。用于剖宮產(chǎn)術(shù)時，2g靜脈滴注，或先用1g靜脈滴注，8和16h后再各追加1次（1g）［2,3］。（王明貴）亞胺培南/西司他丁亞胺培南/西司他?。ǎ┦亲钤鐟?yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗生素，發(fā)揮抗菌作用的是亞胺培南，西司他丁只起到保護亞胺培南不被人體腎脫氫肽酶-I（I）破壞的作用。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：腹腔感染、下呼吸道感染、婦科感染、血流感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎。該藥不推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。用法用量：以下所有用量均指亞胺培南劑量。成人患者推薦靜脈給藥劑量：輕度感染用0.25g,1次/6h;中度感染用0.5g,1次/8h或1.0g,1次/12h;重度感染用0.5g,1次/6h;對敏感性下降病原菌引起的嚴重或危及生命的感染用1.0g,1次/8h或1次/6h。當每次靜脈滴注的劑量<500時，靜脈滴注時間應(yīng)>2^30，如劑量>500時，靜脈滴注時間應(yīng)>4S60。肝腎功能不全或透析患者應(yīng)相應(yīng)調(diào)整用量。二、超說明書用藥（一）超用法延長靜脈輸注時間：國外臨床隨機交叉對照研究［2］推薦，治療=4致病菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎（），亞胺培南1g,1次/6h,延長滴注時間至2h可增加療效（B級）；另一項藥代動力學/藥效學（）研究結(jié)果亦顯示［3］,亞胺培南治療鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌感染時1g,1次/8h,靜脈滴注3h,40%血藥濃度高于的時間（T>）的目標達標率顯著高于500,1次/8h,靜脈滴注30。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識［4］以及銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識［5］中均指出，與其他抗菌藥物聯(lián)合，碳青霉烯類如亞胺培南可用于治療廣泛耐藥（，）革蘭陰性菌感染，對于一些敏感性下降的菌株（4?16）,延長亞胺培南的靜脈滴注時間，如每次靜脈滴注時間延長至2?3h,可使T>延長（B級）。（王明貴）美羅培南美羅培南（）屬碳青霉烯類抗菌藥物，對人體的腎脫氫肽酶（I）穩(wěn)定，不需與去氫肽酶抑制劑配伍使用。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：肺炎及醫(yī)院獲得性肺炎、尿路感染、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、皮膚及軟組織感染、腦膜炎及敗血癥。用法用量：成人推薦劑量：治療肺炎、尿路感染、婦科感染、皮膚及軟組織感染，0.5g,1次/8h;治療醫(yī)院獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞降低患者感染及敗血癥1g,1次/8h;治療腦膜炎2g,1次/8h。對于腎功能正常或肌酊清除率＞50的老年患者無需調(diào)整劑量。腎功能不全的成人患者需根據(jù)肌酊清除率調(diào)整用藥劑量或用藥間隔時間。給藥方法：100以上的液體溶解0.25?0.50g美羅培南，靜脈滴注15?30。二、超說明書用藥（一）超用法增加劑量：美羅培南對于非腦膜炎患者亦可加大給藥劑量，如對醫(yī)院獲得性肺炎、中性粒細胞降低患者感染及敗血癥可增加至2g,1次/8ho中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識［2］中指出，對一些敏感度下降的菌株（4?16）,可通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量使T＞延長（C級）。國外隨機、三組交叉對照研究比較了中性粒細胞缺乏的敗血癥患者接受美羅培南治療時達到40%T＞的目標獲得率（），對為4的病原菌，1次，1次/8h間斷輸注、1次，1次/8h延長輸注（持續(xù)3h）、2次，1次/8h延長輸注（持續(xù)3h）的分別為75.7%、99.2%和100%。對于為8的病原菌，僅2次，1次/8h延長輸注（持續(xù)3h）的＞99%［3］（B級）。延長靜脈輸注時間：美羅培南可根據(jù)藥物的理論，延長或持續(xù)輸注給藥。桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）［4］中推薦，延長或持續(xù)輸注美羅培南至少與間隔給藥等效，推薦每次輸注持續(xù)3h以上（C級）。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識［2］中指出，對一些敏感度下降的菌株（4?16）,可通過延長碳青霉烯類抗菌藥物的靜脈滴注時間（如每次靜脈滴注時間延長至2?3h）使T＞延長（C級）。銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識［5］中指出，應(yīng)用抗假單胞菌的碳青霉烯類抗生素，特別是美羅培南和多尼培南需持續(xù)靜脈輸注1?4h,以保證給藥間隔時血藥濃度維持在以上（C級）。一項薈萃分析［6］對14項包括1229例患者的研究進行了碳青霉烯類抗菌藥物（6項研究中4項針對美羅培南）延長（＞3h）或持續(xù)輸注（持續(xù)24h）與間隔輸注（20?60）的觀察性比較，結(jié)果顯示接受延長或持續(xù)輸注的患者病死率低于間斷輸注的患者，而延長輸注時間和持續(xù)輸注結(jié)果類似（B級）。（王明貴）比阿培南比阿培南（）是碳青霉烯類抗菌藥，對腎脫氫肽酶-1（1）穩(wěn)定，無需和抑制劑聯(lián)用。一、說明書摘要［1］比阿培南國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：敏感細菌引起的下列感染：（1）敗血癥；（2）肺炎；（3）肺部膿腫；（4）慢性呼吸道疾病引起的二次感染；（5）難治性膀胱炎；（6）腎盂腎炎；（7）腹膜炎；（8）婦科附件炎。用法用量：每0.3g比阿培南溶解于100氯化鈉注射液或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人0.6,分2次滴注，每次30?60?？筛鶕?jù)患者年齡、癥狀適當增減給藥劑量，但日最大給藥量不得超過1.2g。有癲癇史者或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證粒細胞缺乏伴發(fā)熱：日本的一項比阿培南治療血液系統(tǒng)疾病患者粒細胞缺乏伴發(fā)熱的多中心非盲無對照研究結(jié)果顯示［2］,比阿培南作為初始階段治療藥物，有效率為67.9%（110/162）,3/4的病例在用藥5d后體溫下降至正?；蛴畜w溫下降趨勢（C級）。我國比阿培南協(xié)作組21家醫(yī)院中性粒細胞減少或缺乏的血液腫瘤伴感染的患者（1077例），應(yīng)用比阿培南單藥或聯(lián)合用藥的有效率為73.4%（791/1077），中度感染組3d退熱，重度感染組4d退熱［3］（C級）。（王明貴）氨曲南氨曲南（）為單環(huán)3■內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素，主要抗革蘭陰性菌。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口、燒傷及潰瘍等皮膚軟組織感染等。用法用量：氨曲南主要為靜脈應(yīng)用，劑量：（1）尿路感染：每次0.5g或1.0g,1次/8h或1次/12h;⑵中重度感染：每次1g或2g,1次/8h或1次/12h;（3）危及生命的感染：每次2g,1次/6h或1次/8h,最高劑量8。二、超說明書用藥（一）超用法美國和歐洲［2］推薦吸入氨曲南治療囊性肺纖維化合并銅綠假單胞菌感染，但不推薦用于其他下呼吸道感染（A級）。等［3］進行了一項安慰劑對照的氨曲南吸入治療肺囊性纖維化合并銅綠假單胞菌感染的隨機雙盲研究，共納入受試者164例，其中試驗組67例，比較第28天臨床和微生物學療效，結(jié)果顯示，試驗組的1提高了10.3%,痰中銅綠假單胞菌的含量下降了1.45310（B級）。三、評論3-內(nèi)酰胺類抗生素吸入治療呼吸道感染因為容易引起過敏和誘導耐藥，通常不推薦應(yīng)用。但囊性纖維化患者銅綠假單胞菌感染清除困難，局部吸入治療可能有一定療效。（王明貴）舒巴坦舒巴坦（）為半合成3■內(nèi)酰胺酶抑制劑，對不動桿菌屬、奈瑟菌屬細菌等有一定抗菌活性，特別是對不動桿菌屬細菌的作用近年來備受重視。一、說明書摘要［1］本品與青霉素類或頭弛菌素類聯(lián)合，用于治療尿路感染、肺部感染、支氣管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。用法用量：一般感染，成人劑量為舒巴坦1?2，氨節(jié)西林2?4，分2?3次靜脈滴注或肌內(nèi)注射；輕度感染，亦可舒巴坦0.5，氨節(jié)西林1.0，分2次靜脈滴注或肌內(nèi)注射；重度感染時可增大劑量至舒巴坦3?4,氨節(jié)西林6?8,分3?4次靜脈滴注。腎功能不全患者應(yīng)用舒巴坦時需要調(diào)整劑量。二、超說明書用藥（一）超用法2012年發(fā)布的中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識［2］推薦使用舒巴坦及含舒巴坦的3■內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑治療不動桿菌屬感染，對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過4.0,對多重耐藥鮑曼不動桿菌（）、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（）、全耐藥鮑曼不動桿菌（）感染參照國外資料推薦可增加至6.0，甚至8.0，分3?4次給藥（C級）。和［3］建議對于引起的肺部及血流感染，舒巴坦的使用劑量必須達到6?9，該治療劑量的臨床有效率為46%?75%（C級）。等［4］的臨床研究結(jié)果證實，高劑量的氨節(jié)西林/舒巴坦（舒巴坦3g,1次/8h,9），每次持續(xù)1h靜脈滴注，對控制所致重癥呼吸機相關(guān)性肺炎具有與多黏菌素相當?shù)寞熜В–級）。三、評論目前，舒巴坦主要用于耐多藥不動桿菌屬感染的聯(lián)合治療，國外建議劑量可高達9,但其安全性特別是對腎功能不全者的研究尚不充分。（王明貴）頭跑哌酮/舒巴坦頭弛哌酮/舒巴坦（）是第一個在臨床應(yīng)用的第三代頭弛菌素酶抑制劑的復(fù)合制劑。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：上下呼吸道感染、上下泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染、敗血癥、腦膜炎、皮膚和軟組織感染、骨骼和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖系統(tǒng)感染。用法用量：頭跑哌酮/舒巴坦（2:1制劑），常用劑量為3g,1次/12h,嚴重感染可增加至12,舒巴坦最大劑量為4，分2?4次給藥。肌酊清除率為15?30的患者舒巴坦的最大劑量為2。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證用于粒細胞減少發(fā)熱的經(jīng)驗治療：中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會2012年制定的中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南［2］中推薦，頭孑包哌酮/舒巴坦單藥用于高?；颊叩某跏冀?jīng)驗性抗菌治療。如果使用碳青霉烯類抗菌藥物初始經(jīng)驗性治療療效不佳，可以改用對多重耐藥非發(fā)酵菌具有良好抗菌活性的藥物，如頭弛哌酮/舒巴坦等（C級）。國外2項回顧性臨床研究結(jié)果均表明［3,4］:頭弛哌酮/舒巴坦42g,1次/12h單用方案［3］或21g,1次/8h聯(lián)合萬古霉素方案均可有效治療粒細胞減少伴發(fā)熱（C級）。在我國的一項多中心、隨機、雙盲、對照研究［5］中，血液系統(tǒng)腫瘤出現(xiàn)中性粒細胞缺乏發(fā)熱的住院患者216例，隨機接受頭弛哌酮/舒巴坦或亞胺培南聯(lián)合阿米卡星治療。頭弛哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星組患者126例，臨床有效率為69.0%;亞胺培南聯(lián)合阿米卡星組患者90例，臨床有效率為74.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（C級）。（王明貴）哌拉西林/他哩巴坦哌拉西林/他哩巴坦（）是經(jīng)典的青霉素類加酶抑制劑組成的復(fù)方制劑。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：下呼吸道感染、泌尿道感染（混合感染或單一細菌感染）、腹腔內(nèi)感染、皮膚及軟組織感染、細菌性敗血癥、婦科感染，與氨基糖昔類藥物聯(lián)合用于中性粒細胞減少癥患者的細菌感染、骨與關(guān)節(jié)感染、多種細菌混合感染。用法用量：成人常用劑量為4.5次，1次/8h,最大劑量4.5次，1次/6h靜脈滴注。腎功能不全患者需相應(yīng)調(diào)整用量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證國外指南推薦：哌拉西林/他哩巴坦可用于某些存在術(shù)后需氧與厭氧菌混合感染可能的術(shù)前預(yù)防用藥。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學會、感染病學會、外科感染學會及衛(wèi)生系統(tǒng)流行病學會共同制定的指南推薦，肝移植手術(shù)時預(yù)防性應(yīng)用抗生素可首選哌拉西林/他哩巴坦，推薦劑量為：術(shù)前單次給藥3.375g［2］（A級）。（二）超用法延長滴注時間［3］:等［4］分析延長哌拉西林/他哩巴坦滴注時間對銅綠假單胞菌感染患者臨床療效的影響，102例患者接受延長哌拉西林/他哩巴坦給藥時間方案（3.375次，1次/8h,每次滴注4h）,92例患者接受哌拉西林/他哩巴坦常規(guī)給藥（3.375次，1次/4h或1次/6h,每次滴注30），結(jié)果顯示延長滴注時間能顯著降低患者的病死率，并縮短住院時間（C級）。我國一項隨機、前瞻性、對照試驗研究［5］觀察哌拉西林/他哩巴坦延長輸注時間（4.5次，1次/6h,使用輸液泵延長給藥時間至3h）治療醫(yī)院獲得性肺炎（）患者的臨床療效，結(jié)果顯示延長哌拉西林/他哩巴坦輸注時間對較高值的革蘭陰性菌所致的血藥濃度更加穩(wěn)定，臨床療效確切（C級）。（王明貴）第二章氨基糖昔類抗生素氨基糖昔類抗生素是從鏈霉菌或小單胞菌培養(yǎng)液中提取，或以天然品為原料半合成制取的一類水溶性堿性抗生素。臨床常用的品種有鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、依替米星、異帕米星及大觀霉素等。氨基糖昔類抗生素屬靜止期殺菌藥，其殺菌作用呈濃度依賴性。目前多個臨床研究及薈萃分析結(jié)果表明，該類藥物日劑量單次給藥較相同劑量多次給藥具有更好的臨床療效和細菌清除率，毒性降低或無差異。國家藥典委員會制定的臨床用藥須知中建議：1次的給藥方案可安全地用于腎功能正常的成人、兒童、中性粒細胞減低等患者，其療效至少與日劑量相同而多次給藥相仿，并可能減低藥物毒性反應(yīng)@［1］。本文主要介紹幾種超說明書用法資料較多的藥物。鏈霉素鏈霉素（）對某些革蘭陰性桿菌和結(jié)核分枝桿菌有較好的抗菌活性，但對多數(shù)革蘭陽性菌抗菌活性較差。一、說明書摘要［2］國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：（1）與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合用于結(jié)核分枝桿菌所致各種結(jié)核病的初始治療，或其他敏感分枝桿菌感染；（2）單用于治療土拉菌病，或與其他抗菌藥物聯(lián)合用于鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病及鼠咬熱等的治療；（3）與青霉素或氨節(jié)西林聯(lián)合治療草綠色鏈球菌或腸球菌所致的心內(nèi)膜炎。用法用量：肌內(nèi)注射，成人常用量為0.5次，1次/12h。草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎：1.0次，1次/12h,療程7d,合用青霉素；繼以0.5次，1次/12h,療程7d。治療腸球菌性心內(nèi)膜炎：1.0次,1次/12h,療程14d,合用青霉素；繼以0.5次，1次/12h,療程28d。鼠疫：0.5?1.0次,1次/12h，療程10d,合用四環(huán)素。土拉菌?。?.5?1.0次，1次/12h,療程7?14d。結(jié)核病：0.5次，1次/12h或0.75次，1次，合用其他抗結(jié)核藥。布魯菌病：0.5?1.0次，1次/12h,療程＞21d合用四環(huán)素。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證預(yù)防人免疫缺陷病毒（）患者的感染：指南［3］推薦，患者預(yù)防機會性感染的劑量為15T次T,1次，肌內(nèi)注射或25T次-1,肌內(nèi)注射，3次/周（C級）。非結(jié)核分枝桿菌感染：美國胸科協(xié)會（）和美國抗感染學會（）［4］推薦可選用鏈霉素25T次-1,肌內(nèi)注射，每周2次或每周3次，聯(lián)合其他抗菌藥物治療鳥型分枝桿菌及利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染（A級）。惠普爾?。ú。荷８５驴刮⑸镏委熤改希岵≈改希?］推薦對青霉素或頭弛菌素過敏者可選用鏈霉素（1.0次，1次，肌內(nèi)注射）聯(lián)合磺胺甲嗯哩/甲氧節(jié)嚏（,1片/次，1次/12h,口服）治療10?14d后，改為1片/次，1次/12h,口服，治療1年（C級）。（崔俊昌）慶大霉素慶大霉素（）對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的多種革蘭陰性菌有較好的抗菌活性，是臨床上用于治療各種革蘭陰性菌感染的藥物之一。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：（1）治療敏感革蘭陰性桿菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌以及葡萄球菌甲氧西林敏感株所致的嚴重感染，如敗血癥、下呼吸道感染、腸道感染、盆腔感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染、復(fù)雜性尿路感染等。治療腹腔感染及盆腔感染時應(yīng)與抗厭氧菌藥物合用。與青霉素（或氨節(jié)西林）合用可治療腸球菌屬感染。（2）對于敏感細菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如腦膜炎、腦室炎，可同時用本品鞘內(nèi)注射作為輔助治療。用法用量：本品肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，成人常用量為80（8萬單位）/次，或1.0?1.7-1次T,1次/8h或5T?次T,1次。療程為7?14d。鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥，成人劑量為4?8次，1次/2?3do腎功能不全患者需調(diào)整用量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證聯(lián)合其他抗菌藥物治療感染性心內(nèi)膜炎：指南［2］推薦可選用慶大霉素1.0T次-1,1次/8h,靜脈滴注，加多西環(huán)素100,1次/12h,靜脈滴注，治療艾滋病患者巴爾通體屬感染性心內(nèi)膜炎（B級）。美國心臟協(xié)會專家共識［3］推薦可應(yīng)用慶大霉素聯(lián)合其他抗菌藥物治療巴爾通體屬、鏈球菌及牛鏈球菌、耐青霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等感染引起的細菌性心內(nèi)膜炎（B級）。預(yù)防操作及術(shù)后感染：英國胃腸病學會［4］推薦，在進行內(nèi)窺鏡下逆行胰膽管造影時可靜脈給予單劑量的慶大霉素1.5預(yù)防膽管炎（B級）。指南［5］推薦對3■內(nèi)酰胺類藥物過敏且存在高感染風險的外科手術(shù)患者，靜脈給予單劑量的慶大霉素5預(yù)防感染，對接受胃十二指腸手術(shù)的患者，術(shù)前可靜脈給予慶大霉素聯(lián)合氯林可霉素預(yù)防感染；結(jié)腸手術(shù)患者，術(shù)前可給予靜脈單劑量甲硝哩及慶大霉素預(yù)防感染；頭頸部手術(shù)患者，術(shù)前可給予慶大霉素聯(lián)合克林霉素預(yù)防感染；接受前列腺手術(shù)的患者，若考慮大腸埃希菌為主要病原菌時，術(shù)前可給予慶大霉素預(yù)防感染（C級）。（二）超用法口服用藥：一項前瞻性非隨機對照試驗研究結(jié)果表明［6］,使用慶大霉素口服清除胃腸道定植的碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌安全有效；另一項隨機對照試驗研究結(jié)果表明［7］,慶大霉素口服可有效去除定植在口咽及胃腸道的耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（C級）。（崔俊昌）阿米卡星阿米卡星（）對多數(shù)腸桿菌科細菌抗菌活性較好，對銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、葡萄球菌屬中甲氧西林敏感株亦有抗菌活性，但對鏈球菌屬及腸球菌屬抗菌活性較差，對厭氧菌無效。一、說明書摘要［1］目前國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：（1）銅綠假單胞菌及部分其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動桿菌屬、普羅威登斯菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬（甲氧西林敏感株）所致嚴重感染，如菌血癥或敗血癥、細菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、膽道感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等；（2）由于本品對多數(shù)氨基糖昔類鈍化酶穩(wěn)定，適用于治療對卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥革蘭陰性菌株所致的嚴重感染。用法用量：成人肌內(nèi)注射或靜脈滴注，單純性尿路感染對常用抗菌藥耐藥者，0.2次，1次/12h;用于其他全身感染，7.5-1次T,1次/12h,或15T次T,1次。成人不超過1.5,療程不超過10do腎功能不全患者需調(diào)整劑量。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證非結(jié)核分枝桿菌感染：美國疾病預(yù)防控制中心關(guān)于患者機會性感染預(yù)防和治療指南［2］推薦，阿米卡星（10?15,1次，靜脈滴注）聯(lián)合其他抗菌藥物，治療患者播散性鳥分枝桿菌復(fù)合群感染（C級）。桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）［3］推薦對于嚴重膿腫分枝桿菌播散性感染，在應(yīng)用克拉霉素6個月的基礎(chǔ)上，可在初始2?6周內(nèi)加用阿米卡星（7.5?10.0,1次，靜脈滴注）及亞胺培南或頭弛西丁治療（C級）；偶然分枝桿菌感染可選用阿米卡星（7.5?10.0,1次，靜脈滴注）聯(lián)合頭弛西丁及丙磺舒治療2?6周，然后口服或多西環(huán)素2?6個月（C級）。細菌性腦膜炎：細菌性腦膜炎管理指南［4］推薦可選用阿米卡星15,1次/8h,靜脈滴注治療敏感菌引起的細菌性腦膜炎（A級）。預(yù)防用藥：一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示［5］,較環(huán)丙沙星單用，阿米卡星聯(lián)合環(huán)丙沙星可顯著降低經(jīng)直腸超聲前列腺活檢所致敗血癥的發(fā)生率（C級）。（崔俊昌）奈替米星奈替米星（）抗菌譜與慶大霉素相似。本品對氨基糖昔乙酰轉(zhuǎn)移酶（3）穩(wěn)定，故對因產(chǎn)生該酶而對卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素及西索米星等耐藥的菌株亦可能有抗菌作用。一、說明書摘要［1］國內(nèi)批準的適應(yīng)證：（1）治療敏感革蘭陰性桿菌所致嚴重感染，如銅綠假單胞菌、變形桿菌屬（呵噪陽性和陰性）、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬及枸椽酸桿菌屬等所致的新生兒膿毒癥、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（包括腦膜炎）、泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染、腹膜炎、膽道感染、皮膚或骨骼感染、中耳炎、鼻竇炎、軟組織感染、李斯特菌病等。（2）本品亦可與其他抗菌藥物聯(lián)合用于治療葡萄球菌感染，但對耐甲氧西林葡萄球菌感染常無效。用法用量：腎功能正常的成人可肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，1.3?2.2,1次/8h,或2.00?3.25,1次/12h;治療復(fù)雜性尿路感染，1.5?2.0,1次/12h。療程均為7?14d。日最高劑量不超過7.5。腎功能減退患者需調(diào)整劑量，并且用藥期間應(yīng)定期檢查腎功能。二、超說明書用藥超用法：等［2］觀察了奈替米星日劑量單次給藥和3次給藥方案在嚴重系統(tǒng)感染中的有效性和安全性，結(jié)果表明，日劑量單次用藥的臨床療效要優(yōu)于日劑量3次給藥（C級）。（崔俊昌）妥布霉素妥布霉素（）與青霉素及頭弛菌素類聯(lián)合，對銅綠假單胞菌及多數(shù)腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。通用名稱為硫酸妥布霉素注射液。一、說明書摘要［1］目前國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：（1）銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的新生兒膿毒癥、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（包括腦膜炎）、泌尿生殖系統(tǒng)感染、肺部感染、膽道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、燒傷、皮膚軟組織感染、急性與慢性中耳炎、鼻竇炎等，或與其他抗菌藥物聯(lián)合用于葡萄球菌感染（耐甲氧西林菌株無效）；（2）用于銅綠假單胞菌腦膜炎或腦室炎時可鞘內(nèi)注射給藥；（3）用于支氣管及肺部感染時可同時霧化吸入本品作為輔助治療。用法用量：肌內(nèi)注射或靜脈滴注。成人：1.0?1.7,1次/8h,療程7?14do二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證普羅維斯登菌屬、檸檬酸桿菌屬所引起的復(fù)雜性、復(fù)發(fā)性尿路感染：美國說明書［2］中推薦的適應(yīng)證包括普羅維斯登菌屬、檸檬酸桿菌屬所引起的復(fù)雜性、復(fù)發(fā)性尿路感染（A級）。預(yù)防術(shù)后感染：美國術(shù)前抗生素用藥指南［3］推薦，對存在高感染風險的手術(shù)患者選用妥布霉素（1.0?1.7,1次/8h,靜脈滴注）聯(lián)合其他藥物如甲硝哩、喳諾酮類等預(yù)防膽道手術(shù)、腸道手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、子宮切除術(shù)、肝移植、胰臟及胰臟-腎臟移植術(shù)及整形外科手術(shù)的術(shù)后感染；妥布霉素聯(lián)合克林霉素預(yù)防剖宮產(chǎn)、經(jīng)直腸前列腺活檢術(shù)后感染；妥布霉素聯(lián)合氟喳諾酮預(yù)防泌尿道手術(shù)術(shù)后感染（A級）o預(yù)防連續(xù)靜脈血液透析患者感染：美國克利夫蘭診所抗生素應(yīng)用指南［4］推薦，可選用單次劑量妥布霉素5?6預(yù)防連續(xù)靜脈血液透析患者感染（C級）。（二）超用法一項隨機交叉研究［5］觀察了妥布霉素日劑量（10TdT）單次用藥和3次用藥相比對囊性纖維化兒童抗假單胞菌感染的療效，結(jié)果表明兩種給藥方案的療效和腎毒性相當，無明顯差異（B級）。（崔俊昌）第三章喳諾酮類抗菌藥喳諾酮類（），又稱毗酮酸類或毗嚏酮酸類，是人工合成的抗菌藥，以細菌的脫氧核糖核酸（）為靶點，阻礙回旋酶合成，造成細菌的不可逆損害，達到抗菌效果。喳諾酮類藥物多數(shù)具有抗菌譜廣、組織穿透性強、細胞內(nèi)濃度高、生物利用度高等優(yōu)點，并兼有注射與口服2種制劑。喳諾酮抗菌藥屬濃度依賴性殺菌藥物，對于半衰期較長的藥物，如莫西沙星和左氧氟沙星臨床多提倡每日1次給藥。對半衰期較短的藥物，如環(huán)丙沙星，因其毒性的濃度依賴原因尚不提倡每日1次應(yīng)用。近年來曾開發(fā)出許多抗菌活性優(yōu)異的喳諾酮類藥物，如曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星及斯帕沙星等，但皆因不良反應(yīng)而停止應(yīng)用或很少應(yīng)用。喳諾酮類常見的不良反應(yīng)是間期延長、室內(nèi)傳導阻滯、血糖異常、光過敏及肝功能損害等。鑒于以上原因，本共識僅介紹目前在臨床廣泛應(yīng)用并較為安全的藥物超說明書用法。環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星（）可有效抑制包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的多數(shù)革蘭陰性菌，對革蘭陽性球菌也有一定活性，對厭氧菌敏感性較差。一、說明書摘要［1］國內(nèi)批準的適應(yīng)證：環(huán)丙沙星敏感的病原菌引起的單純性及復(fù)雜性感染。成人患者的泌尿道感染、下呼吸道感染、、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（通常與甲硝哩聯(lián)合使用）、急性鼻竇炎、慢性細菌性前列腺炎及粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療。用法用量：本品推薦靜脈滴注，靜脈滴注環(huán)丙沙星注射液時間應(yīng)>60。成人推薦劑量為200次或400次，1次/8或12h,復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染常同時與甲硝哩聯(lián)合使用。重度粒細胞缺乏癥伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療方案為環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林靜脈滴注。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證.慢性化膿性中耳炎：歐洲已經(jīng)批準該適應(yīng)證［2］,成人用藥劑量為400次，1次/8或12h,推薦療程為7?14d（A級）。.外耳道炎：國外一項環(huán)丙沙星聯(lián)合聽覺病灶局部切除術(shù)治療23例壞死性外耳道炎患者的研究結(jié)果表明，環(huán)丙沙星對壞死性外耳道炎有一定療效［3］（C級）。細菌性腦膜炎：美國感染病協(xié)會細菌性腦膜炎治療指南［4］推薦超劑量環(huán)丙沙星用于銅綠假單胞菌所致細菌性腦膜炎的成人患者，800?1200,1次/8h或1次/12h,同時應(yīng)考慮聯(lián)合氨基糖昔類藥物（B級）。三、評論國外環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌所致細菌性腦膜炎時推薦劑量很高，缺少國內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗，僅供國人應(yīng)用時參考。（陳愉）氧氟沙星氧氟沙星（）為第二代氟喳諾酮類藥物，對部分革蘭陰性菌及少數(shù)陽性菌有一定的抗菌作用。一、說明書摘要［1］國內(nèi)批準的適應(yīng)證：泌尿生殖系統(tǒng)感染，包括單純和復(fù)雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎（包括產(chǎn)酶株所致者）；呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染；胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致；傷寒；骨和關(guān)節(jié)感染；皮膚軟組織感染；敗血癥等全身感染。用法用量：氧氟沙星口服常用劑量為成人0.2?0.3次，1次/12h或遵醫(yī)囑。單純性淋病患者0.4次，單劑。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證耐多藥結(jié)核（）：公布的耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2011年）［2］指出，對于患者，推薦聯(lián)合使用氟喳諾酮類藥物，如左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星（A級）。（陳愉）左氧氟沙星左氧氟沙星（）是迄今處方量最大的喳諾酮藥物，其相對安全性已得到證明，在較大劑量時（500或750）對肺炎鏈球菌活性好，也稱為"呼吸喳諾酮”。一、說明書摘要［1,2］國內(nèi)批準的適應(yīng)證：適用于18歲及以上患者由敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、外傷、燒傷及手術(shù)后傷口感染、腹腔感染。用法用量：左氧氟沙星口服制劑的推薦劑量為500次，1次。注射劑的推薦劑量為500或750次，1次，緩慢滴注，滴注時間>60。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證:公布的耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2011年）［3］推薦，患者聯(lián)合使用氟喳諾酮類藥物，如左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星（A級）。幽門螺桿菌（，）感染：（1）歐洲山共識［4］推薦補救治療方案為含鉗劑的四聯(lián)療法［質(zhì)子泵抑制劑、鉗劑加2種抗生素（阿莫西林、克拉霉素和甲硝哩中任選2種）］,W推薦［5］含左氧氟沙星的三聯(lián)療法（B級）。（2）意大利等［6］的平行對照試驗（300例）結(jié)果顯示，含左氧氟沙星的三聯(lián)療法的根除率顯著高于質(zhì)子泵抑制劑標準三聯(lián)療法，如作為一線方案較標準療法更加有效（B級）。（二）超用法:公布的耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2011年）［3］推薦患者使用新一代氟喳諾酮類藥物，如左氧氟沙星（750或更高劑量）（A級）。重癥社區(qū)獲得性肺炎：歐洲成人下呼吸道感染治療指南［7］指出，對于存在銅綠假單胞菌感染風險的重癥社區(qū)獲得性肺炎患者，推薦治療方案為抗假單胞菌的頭弛類藥物、含&內(nèi)酰胺酶抑制劑的青霉素族藥物和碳青霉烯類藥物其中之一，聯(lián)合環(huán)丙沙星治療。而環(huán)丙沙星的替代藥物可選用高劑量左氧氟沙星，750或500次，2次（A級）。三、評論推薦左氧氟沙星用于感染及的長期治療，但長期服用者不良反應(yīng)事件的遠期風險仍然未確定，尚需進一步臨床觀察。對于有銅綠假單胞菌感染風險的重癥社區(qū)獲得性肺炎，高劑量左氧氟沙星可作為聯(lián)合藥物之一。（陳愉）莫西沙星莫西沙星（）因在第三代基礎(chǔ)上又增加了對某些厭氧菌的抗菌活性，也被稱為"第四代喳諾酮"。因其對肺炎鏈球菌有較好的抗菌活性，故又稱為”呼吸喳諾酮”。一、說明書摘要［1,2］國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：18歲及以上患者上呼吸道和下呼吸道感染，如急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、以及皮膚和軟組織感染。注射劑型也可用于復(fù)雜腹腔感染包括混合細菌感染（如膿腫）。用法用量：（1）靜脈滴注，推薦劑量為0.4g,1次，給藥時間應(yīng)為90。⑵口服，推薦劑量為0.4g,1次，服藥時間不受飲食影響。治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴重程度及部位而定，0.4g莫西沙星注射液的療程應(yīng)＜14d。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證盆腔炎：歐洲、美國說明書［3,4］均批準莫西沙星聯(lián)合其他敏感抗菌藥治療輕度至中度盆腔炎（包括輸卵管炎和子宮內(nèi)膜炎）、輸卵管、卵巢或盆腔膿腫。推薦劑量為成人400,1次，推薦療程為14d（A級）。前列腺炎：我國2014年泌尿外科疾病診斷治療指南［5］推薦可用喳諾酮類（如莫西沙星）治療前列腺炎（B級）。感染：對以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法與標準三聯(lián)或四聯(lián)療法治療感染的數(shù)據(jù)（1263例）進行薈萃分析［6］,表明前者更有效，具有更好的耐受性（B級）。:公布的耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2011年）［7］指出，對于患者，推薦使用氟喳諾酮類藥物，如左氧氟沙星、莫西沙星及氧氟沙星（A級）。（二）超用法結(jié)核性腦膜炎：等［8］評估了強化期采用高劑量利福平（600T?次-1）和高劑量莫西沙星（800T次T）治療結(jié)核性腦膜炎的價值。該研究將60例患者隨機分配到接受標準劑量和高劑量利福平組，所有患者均同時應(yīng)用異煙腓、毗嗪酰胺、乙胺丁醇抗結(jié)核治療，根據(jù)莫西沙星應(yīng)用情況將上述2組各分為3個亞組（未應(yīng)用莫西沙星組、標準劑量組、高劑量組）。經(jīng)過14d強化治療后繼續(xù)標準抗結(jié)核治療（常規(guī)劑量、四聯(lián)療法）。結(jié)果顯示，高劑量利福平改善了患者存活率，而高劑量莫西沙星雖然對存活率無影響，但血漿和腦脊液藥物濃度成比例增加，提高了療效，同時并未觀察到高劑量利福平和高劑量莫西沙星增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（C級）。三、評論莫西沙星除對呼吸道、腹腔及盆腔感染有效之外，對根除及的治療也是有效的藥物之一，但長療程使用莫西沙星的安全性尚需進一步觀察。（陳愉）第四章大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素紅霉素（）為14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜主要為多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性球菌及非典型病原體，屬于時間依賴性抗菌藥物。一、說明書摘要［1,2］適應(yīng)證：（1）可作為青霉素過敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；溶血性鏈球菌所致猩紅熱、蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；氣性壞疽、炭疽、破傷風；放線菌?。幻范?；李斯特菌病等。（2）軍團菌病。（3）肺炎支原體肺炎。（4）肺炎衣原體肺炎。（5）衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染。（6）沙眼衣原體結(jié)膜炎。（7）淋病奈瑟菌感染。（8）厭氧菌所致口腔感染。（9）空腸彎曲菌腸炎。（10）百日咳。用法用量：口服，成人0.25?0.50次，1次/6?8h。軍團菌病患者0.5?1.0次，1次/6h。靜脈滴注：成人0.5?1.0次，1次/8?12h。治療軍團菌病劑量可增加至1.0次，1次/6?8h靜脈滴注。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證及超用法.彌漫性泛細支氣管炎（，）：日本厚生省確定的治療方案［3］的首選藥物為紅霉素，400?600次，口服，1次。處于疾病初期的病例經(jīng)過6個月治療恢復(fù)正常的可以停藥；對于疾病進展期的病例經(jīng)過2年治療病情穩(wěn)定者可以停藥，但對于伴有嚴重呼吸功能障礙的病例，需要更長時間給藥（A級）。［4］對18項關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類治療研究的分析結(jié)果表明，紅霉素小劑量長程（>2個月）治療可使患者的臨床癥狀和肺功能得到改善。等［5］對498例患者進行存活率調(diào)查，發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用小劑量紅霉素治療的患者存活率較給予常規(guī)抗生素及抗假單胞菌抗生素者明顯提高（B級）。支氣管擴張：長期應(yīng)用紅霉素可以減少支氣管擴張患者的急性發(fā)作次數(shù)，改善肺功能。等［6］進行的隨機雙盲對照研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，琥乙紅霉素400次，1次/12h,共12個月治療組顯著減少每年的急性發(fā)作次數(shù)且延緩肺功能的惡化（B級）。慢性阻塞性肺疾?。璺危捍蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素可降低慢阻肺患者急性加重頻率，但文獻報道的紅霉素日應(yīng)用劑量不等，使用時間從6周到24個月不等，故最佳劑量和療程目前并不確定。等［7］進行了一項前瞻性的隨機對照研究，試驗組應(yīng)用紅霉素200?400，共12個月，以維生素B2做為對照組，結(jié)果顯示，與對照組相比長期應(yīng)用紅霉素可減少慢阻肺急性發(fā)作的次數(shù)（P<0.0001）及因其導致的住院治療（P=0.0007）（C級）。三、評論紅霉素與其他14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如后面提到的克拉霉素、羅紅霉素類似，除抗菌作用外，還具有非特異性抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可長期服用治療。長期應(yīng)用用于預(yù)防慢阻肺、支氣管擴張急性發(fā)作的安全性基本得到證實，但對下呼吸道細菌微生態(tài)平衡有何影響尚不清楚。（趙鐵梅）阿奇霉素阿奇霉素（）為15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物，屬于時間依賴性且有較長抗生素后效應(yīng)的抗菌藥物。阿奇霉素是社區(qū)獲得性呼吸道感染的常用藥物，也可以用于某些性傳播疾病。一、說明書摘要［1,2］適應(yīng)證：對其敏感的細菌所引起的下列感染：支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮膚和軟組織感染；急性中耳炎；鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染。性傳播疾病中由沙眼衣原體所致的單純性生殖器感染；非多重耐藥淋球菌所致的單純性生殖器感染及由杜克嗜血桿菌引起的軟下疳。用法用量：口服制劑：阿奇霉素應(yīng)每日口服給藥1次，其療程及使用方法如下：對沙眼衣原體、杜克嗜血桿菌或敏感淋球菌所致的性傳播疾病，僅需單次口服本品1.0g。對其他感染的治療：0.5次，1次，總劑量1.5g?；蚩倓┝肯嗤?，首日服用0.5g,第2?5天0.25次，1次。靜脈滴注：治療特定病原體引起的社區(qū)獲得性肺炎時，推薦劑量為0.5次，1次，至少2do靜脈給藥后需繼以阿奇霉素口服序貫治療，0.5次，1次，靜脈及口服療程為7?10do治療特定病原體引起的盆腔炎性疾病時，推薦劑量為0.5次，1次，1?2d后繼以阿奇霉素口服序貫治療，0.25次，1次，靜脈和口服總療程為7do二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證斑疹傷寒：近年觀察，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對斑疹傷寒有效，療程5?7d。等［3］的研究結(jié)果顯示，阿奇霉素（首劑1g,之后500次，1次，共3d）與多西環(huán)素（首劑200，之后100次，1次/12h,共7d）治療斑疹傷寒療效相當（B級）。（二）超用法.囊性肺纖維化（,）:研究結(jié)果顯示，長期應(yīng)用阿奇霉素可能改善患者的肺功能，減少急性發(fā)作。歐洲囊性肺纖維化相關(guān)指南［4］中將阿奇霉素作為治療的推薦藥物之一（A級）。等［5］對阿奇霉素治療的療效進行了薈萃分析，納入4項隨機對照研究，共368例患者。與安慰劑相比，阿奇霉素（250?500,13?52周）治療組1增加了3.53%（P=0.05）,增加了4.24%（P=0.0002）;對有銅綠假單胞菌定植的患者肺功能的改善更顯著，阿奇霉素治療組1增加了4.66%（P=0.009），增加了4.64%（P=0.0003）（B級）。支氣管擴張癥：使用小劑量阿奇霉素治療反復(fù)發(fā)作的支氣管擴張癥有一定效果。等［6］對非所致支氣管擴張患者長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類治療的薈萃分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿奇霉素治療6?12個月可顯著減少支氣管擴張急性發(fā)作次數(shù)（=0.28,95為0.15?0.52）（B級）。.慢阻肺：長期應(yīng)用阿奇霉素可減少慢阻肺急性發(fā)作的次數(shù)及住院次數(shù)。等［7］進行了多中心、雙盲、隨機對照研究，入選了1142例患者，應(yīng)用阿奇霉素250,1次，治療1年。與安慰劑相比，阿奇霉素治療組慢阻肺急性發(fā)作次數(shù)減少（分別為1.83次和1.48次，P=0.01）;阿奇霉素治療組圣喬治評分的改善顯著高于安慰劑組（B級）。閉塞性細支氣管炎：阿奇霉素可改善閉塞性細支氣管炎患者的肺功能。等［8］回顧性研究了107例肺移植術(shù)后繼發(fā)閉塞性細支氣管炎的患者，應(yīng)用阿奇霉素治療（3.1土9）年，結(jié)果顯示，與未應(yīng)用阿奇霉素的患者相比，阿奇霉素治療3?6個月后40%的患者1增加〉10%（C級）。等［9］進行了雙盲隨機對照研究，應(yīng)用阿奇霉素（250連續(xù)5d,之后250次，每周3次，共2年）與安慰劑比較預(yù)防肺移植術(shù)后閉塞性細支氣管炎的發(fā)生率，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿奇霉素組閉塞性細支氣管炎的發(fā)生率降低（分別為44.2%和12.5%），阿奇霉素組52.2%的患者1得到改善（B級）。彌漫性泛細支氣管炎：阿奇霉素可用于彌散性泛細支氣管炎的治療。李惠萍等［10］以阿奇霉素為主的綜合措施治療51例臨床診斷的彌漫性泛細支氣管炎患者，總療程6?12個月，14例患者完全緩解，34例好轉(zhuǎn)（C級）。（趙鐵梅）克拉霉素克拉霉素（）是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可用于敏感細菌所致呼吸道感染及皮膚軟組織感染，也可聯(lián)合其他藥用于分枝桿菌感染，屬于時間依賴性抗菌藥物。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：對其敏感的致病菌引起的感染：（1）下呼吸道感染（如支氣管炎、肺炎）；⑵上呼吸道感染（如咽炎、鼻竇炎）；（3）皮膚及軟組織感染（如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒）；（4）由鳥型分枝桿菌或細胞內(nèi)分枝桿菌引起的局部或彌散性感染，由海龜分枝桿菌、意外分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌引起的局部感染；（5）適用于4淋巴細胞數(shù)＜100/浦勺感染的患者，預(yù)防由彌散性鳥型分枝桿菌引起的混合感染；（6）與胃酸抑制劑合用時，克拉霉素也適用于根除幽門螺桿菌，從而減少十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)；（7）牙源性感染的治療。用法用量：口服，成人常用的推薦劑量為250次，1次/12h,嚴重感染時劑量增加至500次，1次/12ho療程為5?14d,肺炎和鼻竇炎療程為6?14do二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證及超用法.慢性鼻-鼻竇炎：臨床研究結(jié)果表明，長期小劑量使用克拉霉素可有效改善慢性鼻-鼻竇炎的臨床癥狀。和［2］報道，使用克拉霉素治療慢性鼻竇炎，2周癥狀改善率為5%,4周累積改善率為48%,12周累積改善率為71.1%（C級）。.慢阻肺：長期小劑量克拉霉素應(yīng)用可改善穩(wěn)定期慢阻肺患者的肺功能、臨床癥狀及活動耐力。歐相林等［3］觀察了長期小劑量克拉霉素對穩(wěn)定期慢阻肺的療效，治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用克拉霉素250,1次，對照組僅用基礎(chǔ)治療，兩組療程均為6個月。結(jié)果顯示，治療組6步行距離治療前為（210.5壬.2）m，治療后為（275.6±1.5）m;呼吸困難評分治療前為（3.10.5）分，治療后為（1.40.7）分，較對照組均有明顯改善（P<0.05）（C級）。彌漫性泛細支氣管炎：日本厚生省確定的治療方針中指出［4］,作為紅霉素的替代藥物，可以選用同類14元環(huán)的克拉霉素200或400，口服，療程與紅霉素類似。疾病初期的病例經(jīng)過6個月治療恢復(fù)正常的可以停藥；疾病進展期的病例經(jīng)過2年的治療病情穩(wěn)定者可以停藥，但對于伴有嚴重呼吸功能障礙的病例，需要長期給藥（A級）。（趙鐵梅）羅紅霉素羅紅霉素（）是14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌譜與紅霉素類似，屬于時間依賴性抗菌藥物。一、說明書摘要［1］適應(yīng)證：化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎，敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺炎；沙眼衣原體引起的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引起的皮膚軟組織感染。用法用量：成人150次，口服，1次/12h;也可300次，口服，1次。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證及超用法支氣管擴張：長期小劑量服用羅紅霉素可以改善支氣管擴張癥穩(wěn)定期患者的臨床癥狀。劉積鋒等［2］將50例支氣管擴張癥患者隨機分為對照組和治療組，對照組僅口服鹽酸氨漠索，治療組加用羅紅霉素0.15次，1次，療程均為6個月。治療組呼吸困難評分（1.3￡.4）比對照組（1.70.4）顯著改善（P<0.01）（C級）。.慢阻肺：長期應(yīng)用小劑量羅紅霉素可改善穩(wěn)定期慢阻肺患者的肺功能、臨床癥狀、活動耐力及生命質(zhì)量。徐鋒等［3］進行了一項前瞻性、隨機、對照、開放研究，對照組給予基礎(chǔ)治療，治療組加用羅紅霉素150次，1次，口服，共6個月。治療組6步行距離、呼吸困難評分、咳痰情況、生命質(zhì)量評分較對照組均有明顯改善（均P<0.05）（C級）。.慢性鼻-鼻竇炎：臨床研究結(jié)果表明，長期小劑量使用羅紅霉素可有效改善慢性鼻-鼻竇炎患者的臨床癥狀。歐洲鼻-鼻竇炎鼻息肉診療意見書（2012）將羅紅霉素作為治療沒有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎的Ib類證據(jù)藥物推薦［4］,建議使用時間應(yīng)超過12周（A級）。等［5］的研究結(jié)果顯示，羅紅霉素150共12周，慢性鼻-鼻竇炎的治愈好轉(zhuǎn)率為67%，安慰劑組為22%;對正常患者的治愈好轉(zhuǎn)率更高，可達93%（B級）。.風濕性關(guān)節(jié)炎（）:羅紅霉素可以改善患者的癥狀和體征。［6］進行了一項隨機對照研究，比較羅紅霉素（300次，1次，3個月）與安慰劑治療類風濕關(guān)節(jié)炎的療效。結(jié)果顯示，按照美國風濕病學會的評分標準，羅紅霉素治療組的評分改善率好于安慰劑組（分別為75%,20%,P=0.002）（B級）。（趙鐵梅）第五章多肽類及脂肽類抗生素多黏菌素多黏菌素（）包括多黏菌素B和多黏菌素E（黏菌素），是多黏芽弛桿菌產(chǎn)生的多肽類抗生素，對多數(shù)耐藥革蘭陰性菌具有良好的抗菌作用，對革蘭陽性菌及專性厭氧菌抗菌活性差?？咕饔贸蕰r間依賴性且有較長的T1/2。一、說明書摘要［1］已批準的適應(yīng)證：銅綠假單胞菌引起的急性尿路和血流感染；局部用于銅綠假單胞菌所致角膜、結(jié)膜感染；鞘內(nèi)注射用于銅綠假單胞菌所致腦膜炎；其他抗生素治療無效的革蘭陰性菌，如鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬等所致嚴重感染。用法用量：（1）靜脈滴注：腎功能正常的成人日總量為1.5?2.5（每日總量不超過2.5）。⑵肌內(nèi)注射：由于導致注射部位劇烈疼痛，不推薦；必要時日總量為2.5?3.0，分次給藥，1次/4?6h。（3）鞘內(nèi)注射：用于銅綠假單胞菌性腦膜炎，5次，1次/24h,使用3?4d后，改為1次/48h,腦脊液培養(yǎng)陰性，糖含量恢復(fù)正常后2周才可停藥。也可以一直使用2.5次，1次/48h,直至腦脊液檢查正常2周后才可以停藥。（4）眼部給藥：每側(cè)1?3滴，藥物起效后增加給藥間隔，日總量不超過2.5。結(jié)膜下注射用于角膜、結(jié)膜銅綠假單胞菌感染的日總量可達10。（5）腎功能不全時應(yīng)減少該藥的劑量。在治療第1天給予2.5的負荷劑量后，可按照下列方案給藥：肌酊清除率為80%?100%時的日劑量為2.5?3.0;清除率為30%?80%的日劑量為1.0?1.5;清除率＜25%時，每2?3天1.0?1.5;無尿時每5?7天1.0。二、超說明書用藥（一）超用藥途徑吸入治療：多黏菌素E（干粉劑型、噴霧劑型、注射劑）單藥或聯(lián)合其他抗生素吸入治療慢性下呼吸道銅綠假單胞菌感染。1.囊性纖維化（）：已有多項臨床研究采用多黏菌素干粉或噴霧吸入治療患者下呼吸道慢性銅綠假單胞菌感染。患者對吸入多黏菌素具有良好的耐受性，多數(shù)臨床研究采用多黏菌素E粉劑25?160,分2次吸入，多黏菌素吸入治療可顯著降低患者痰菌負荷，且不影響患者的肺功能［2,3］（B級）。非支氣管擴張患者：近1/3支氣管擴張患者存在慢性銅綠假單胞菌感染。一項為期5年的前瞻性隊列研究結(jié)果證實，多黏菌素E單藥或聯(lián)合妥布霉素吸入治療可顯著縮短非支氣管擴張患者的住院時間和靜脈抗生素的使用量，且兩藥聯(lián)合吸入療效較單藥更好［4］。另一項針對穩(wěn)定期支氣管擴張患者的大型隨機對照臨床研究結(jié)果證實，吸入多黏菌素E注射劑（100萬次，1次/12h,持續(xù)6個月）組較安慰劑組顯著延長支氣管擴張患者急性加重的間歇期，吸入多黏菌素使痰菌負荷呈時間依賴性降低［5］（B級）。.泛耐藥革蘭陰性菌所致醫(yī)院獲得性肺炎/呼吸機相關(guān)性肺炎（）：多黏菌素E吸入聯(lián)合靜脈多黏菌素或其他敏感抗生素治療可顯著提高細菌的清除率、縮短抗生素療程和住院時間［6,7,8,9］。一項小規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素E注射劑吸入治療（5萬次，1次/8h,28例）與靜脈氨基糖昔類抗生素（15例）治療泛耐藥的療效相當［10］（C級）。但多黏菌素E吸入治療尚缺少大樣本的研究結(jié)果證實其療效和安全性。不推薦單獨使用多黏菌素吸入治療泛耐藥革蘭陰性菌所致。（二）超劑量眾多回顧性研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素的療效與其劑量密切相關(guān)［11,12,13］。等［11］對258例使用多黏菌素B治療泛耐藥革蘭陰性菌感染患者進行回顧性隊列分析后發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B劑量為100的患者病死率高達38.6%,而200患者的病死率降至27.8%，當劑量增至300時，患者的病死率降至21.7%（P=0.009）（B級）。等［12］使用多黏菌素B治療泛耐藥革蘭陰性菌感染的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B首劑加倍至300，隨后150,1次/12h可獲得82%的臨床治愈率（C級）。上述2項研究均未發(fā)現(xiàn)高劑量多黏菌素加重腎功能的損害。但也有研究表明，＞5的日總劑量是多黏菌素導致急性腎功能損害的獨立危險因素［14］（B級）。三、評論耐藥革蘭陰性桿菌已成為我國院內(nèi)感染的最主要致病原，可供選擇的抗菌藥物又十分有限，多黏菌素將是重要的選擇之一。但由于其較強的毒副作用，臨床應(yīng)用受到限制，不主張單獨應(yīng)用多黏菌素治療，建議聯(lián)合其他敏感抗生素。（施毅）萬古霉素萬古霉素（）屬于糖肽類抗生素，通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)而使細菌發(fā)生溶解，對多種革蘭陽性菌均有抗菌活性，包括葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧球菌、芽弛桿菌及部分棒狀桿菌、梭狀芽弛桿菌、李斯特菌等。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：（1）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（）及其他細菌所致的感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、灼燒、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)感染、肺炎、肺膿腫、膿胸、腹膜炎、腦膜炎；（2）長期服用廣譜抗生素誘導的由難辨梭狀桿菌引起的偽膜性結(jié)腸炎；（3）在進行口腔科或上呼吸道外科手術(shù)時，用來預(yù)防細菌性心內(nèi)膜炎。用法用量：本品應(yīng)靜脈滴注，成人通常日劑量為2g,分4次或2次給予，可根據(jù)年齡、體重、癥狀適當增減。老年人日劑量為1g,分2次或1次給予。每次靜脈滴注均要求在60以上，否則易誘發(fā)紅人綜合征。注意事項：肝腎功能損害患者應(yīng)慎重給藥。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證預(yù)防顱內(nèi)感染：等［2］比較了萬古霉素和頭弛哩咻在腦脊液分流手術(shù)圍手術(shù)期預(yù)防性使用的療效及安全性，每組納入88例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素組患者術(shù)后分流管感染的發(fā)生率顯著低于對照組（分別為4%和14%,P=0.03），且術(shù)后感染病死率也明顯降低（P=0.02）。因此，在高流行地區(qū)可考慮預(yù)防性使用萬古霉素降低腦脊液分流術(shù)后的感染及病死率（B級）。（二）超劑量關(guān)于萬古霉素治療指南［3］中提出，為了提高金黃色葡萄球菌所致菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎等復(fù)雜性感染的臨床治療有效率，推薦萬古霉素的血藥谷濃度需達15?20。為了迅速達到以上目標血藥濃度，重癥患者可考慮應(yīng)用25?30的負荷劑量（A級）。（三）超用藥途徑腦室內(nèi)給藥：細菌性腦膜炎治療指南［4］中提到，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，在全身治療效果不佳時，可給予5?20萬古霉素，1次，腦室給藥（A級）。手術(shù)切口內(nèi)局部用藥：等［5］進行的一項回顧性隊列研究共納入215例胸腰椎矯形手術(shù)患者，一組患者僅在圍手術(shù)期預(yù)防性全身使用抗菌藥物，另一組患者除全身使用抗菌藥物外，手術(shù)切口內(nèi)局部加用2g萬古霉素。結(jié)果顯示，術(shù)后90d內(nèi)，局部加用萬古霉素組患者手術(shù)部位感染的發(fā)生率為2.6%（4/151）,顯著低于對照組的10.9%（7/64,P=0.01）,且未發(fā)生萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)（B級）。三、評論萬古霉素是第一個應(yīng)用于臨床的糖肽類抗菌藥物，上市已50余年，是一種獲得性耐藥相對發(fā)生緩慢的藥物。應(yīng)科學合理地應(yīng)用該藥，以進一步延長其臨床使用壽命。個體化給藥時應(yīng)盡量進行藥物濃度監(jiān)測。（施毅）替考拉丁替考拉寧（）與萬古霉素相同，同屬糖肽類抗生素，抗菌譜相似。腎功能損傷低于萬古霉素，少數(shù)對萬古霉素耐藥細菌也可能對其敏感。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已批準的適應(yīng)證：各種嚴重的革蘭陽性菌感染，包括不能用青霉素類及頭弛菌素類抗生素治療或上述抗生素治療失敗的嚴重葡萄球菌感染，或?qū)ζ渌股啬退幍钠咸亚蚓腥荆海?）下呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、腹膜炎、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染；（2）可作為萬古霉素和甲硝哩的替代藥。用法用量：本品可靜脈滴注或靜脈注射，也可以肌內(nèi)注射，靜脈直接推注時間不少于1,靜脈滴注時間不少于30。中度感染：負荷量第1天為400,維持量靜脈或肌內(nèi)注射200次，1次/24h;嚴重感染：負荷量靜脈注射400次，1次/12h,連續(xù)3次，維持量靜脈或肌內(nèi)注射400次，1次/24h;某些臨床情況，如嚴重燒傷感染或金黃色葡萄球菌感染性心內(nèi)膜炎患者，替考拉寧維持量可能需要達到12。療程長短依據(jù)感染的類型、嚴重程度和患者的臨床反應(yīng)而定，感染性心內(nèi)膜炎和骨髓炎的療程推薦為3周或更長時間。腎功能受損患者，前3天仍然按常規(guī)劑量，第4天開始根據(jù)血藥濃度的測定結(jié)果調(diào)整治療用量。持續(xù)不臥床腹膜透析的發(fā)熱患者，第1次負荷劑量為400靜脈給藥，然后推薦在第1周每袋透析液中按20的劑量給藥，第3周僅在夜間的透析液袋內(nèi)按20的劑量給藥。二、超說明書用藥（一）超適應(yīng)證難辨梭菌感染所致偽膜性結(jié)腸炎：臺灣和歐洲說明書［2,3］均推薦替考拉寧用于治療難辨梭菌感染所致偽膜性結(jié)腸炎（A級）。等［4］系統(tǒng)綜述了成人難辨梭菌相關(guān)腹瀉的抗生素治療，比較了萬古霉素（500次，3?4次，10d,口服）與替考拉寧（100?400次，2次，10d,口服）的療效?？傮w結(jié)論為：對于初始細菌學的緩解（，）替考拉寧顯著優(yōu)于萬古霉素（2項研究，110例患者，分別為87%和62%;為1.43,P=0.002）。復(fù)發(fā)率萬古霉素與替考拉寧相比無統(tǒng)計學意義（2項研究，110例患者；為0.44,P=0.15）。（二）超劑量1.國外說明書［5］推薦的替考拉寧給藥方案為治療首日給藥2次，次日起每日給藥1次，根據(jù)感染類型，1次劑量可為400?800或6?12（A級）。等［6］的研究共納入154例感染患者，其中A組第1天給予負荷劑量400,1次/12h,第2天起維持量400,1次/24h的標準方案，B組前48h給予400,1次/12h,維持量400,1次/24h;C組前48h給予600,1次/12h,維持量400,1次/24h。結(jié)果顯示：給藥第4天B、C兩組血藥濃度顯著高于A組，治療終點臨床有效率分別為68.8%、66.7%和85.0%,高劑量治療組中，C組與B組相比差異有統(tǒng)計學意義，而各組不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率無顯著差異（B級）。等［7］對接受靜脈注射替考拉寧治療的549例成年門診患者進行回顧性調(diào)查，探討替考拉寧劑量由400提高到600后是否會影響藥物濃度及潛在的不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，接受600替考拉寧治療的患者，其體內(nèi)替考拉寧濃度明顯高于接受400的患者（中位數(shù)分別是25.6和19.0），前者血清濃度在治療窗內(nèi)的百分率高于后者（分別為68%和37%）,而可產(chǎn)生毒性的血清水平的比例并沒有顯著差異（分別是6%和8%）（C級）。等［8］進行的一項對中性粒細胞減少性發(fā)熱患者使用不同劑量替考拉寧的研究中，對照組替考拉寧給藥方案為400,1次/12h,連續(xù)3次后以400維持，該組患者的藥物平均谷濃度遠低于有效濃度，而前3次給藥劑量為800的患者，藥物谷濃度能夠達標，提示中性粒細胞減少性發(fā)熱患者若應(yīng)用替考拉寧治療需選擇較高的起始給藥劑量（C級）。三、評論替考拉寧的國內(nèi)說明書推薦劑量偏低，復(fù)雜感染可適當增加劑量，且起始負荷劑量應(yīng)足夠。（施毅）達托霉素達托霉素（）是從鏈霉菌發(fā)酵得到的一種新型環(huán)脂肽類抗菌藥物，對包括耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（）和腸球菌（）在內(nèi)的大多數(shù)革蘭陽性菌具有抗菌活性。一、說明書摘要［1］國內(nèi)已經(jīng)批準的適應(yīng)證：為對本品敏感細菌所致的下列感染：（1）復(fù)雜性皮膚及軟組織感染；（2）金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥）血流感染（菌血癥）以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。不適用于治療肺炎和由金黃色葡萄球菌導致的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。用法用量：本品溶解后直接靜脈注射，持續(xù)2或用0.9%氯化鈉注射液50進一步稀釋