藥物化學第十二章

第十二章維生素Vitamins人民衛(wèi)生出版社第十二章維生素Vitamins第一節(jié)脂溶性維生素第二節(jié)水溶性維生素簡介維持人類機體正常代謝機能所必需的微量營養(yǎng)物質。人體內(nèi)不能合成或合成量很少，必需由食物中供給。不是機體組織的原料，也不是能量來源。主要作用于機體的能量轉移和代謝調(diào)節(jié)。簡介絕大多數(shù)是酶的輔酶（Coenzyme）或輔酶的組成部分。參與多種類型的代謝反應。分類維生素的種類很多，化學結構各異，理化性質和生理功能各不相同。70年代中期的國際會議把確認的13種維生素分成兩大類：

–根據(jù)溶解性差異分為：脂溶性維生素水溶性維生素第一節(jié)脂溶性維生素fatsolublevitamins

維生素A類維生素D類維生素E類維生素K類第一節(jié)脂溶性維生素一、維生素A類藥理及應用:維持弱光中人視覺，缺乏時出現(xiàn)夜盲癥；誘導控制上皮組織的分化和生長的作用，缺乏時上皮組織表面干燥、變厚、屏障性能降低，出現(xiàn)干眼癥、牙周溢膿等；參與類固醇的合成，是骨骼生長、維持睪丸和卵巢的功能、胚胎發(fā)育必需；還具有抗氧化作用。天然的VA維生素A1–主要存在于哺乳動物和海水魚中；維生素A2–主要存在于淡水魚中，生物活性為維生素A1的30%～40%。維生素A1視黃醇維生素A23-去氫視黃醇維生素A側鏈上有4個雙鍵，理論上應有16個順反異構體，由于立體障礙原因，只有少數(shù)障礙較小的異構體能存在?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的有6種異構體，除維生素A為全反式外，其余5種均為混合型異構體。

異維生素Aa

異維生素Ab

新維生素Aa

iso-vitaminAa（9-cis-retinol）

iso-vitaminAb（9，13-di-cis-retinol

neo-vitaminAa（13-cis-retinol）

新維生素Ab

新維生素Ac

neo-vitaminAb（11-cis-retinol）neo-vitaminAc（11，13-di-cis-retinol）VitaminA原——ProvitaminA植物中胡蘿蘿卜素存在在一類黃色色色素，如如α、β、γ-胡蘿卜素，，體內(nèi)可轉轉化成為一一分子或兩兩分子視黃黃醛，還原原為維生素素A。至少有10種胡蘿卜素素可轉化為為VitaminA。在人類營養(yǎng)養(yǎng)中約2/3的VitaminA來自-胡蘿卜素，，經(jīng)小腸中中的15,15'-加氧酶作用用轉化為視視黃醇。-胡蘿卜素維生素A酸也稱為維甲酸，與維生素素A的藥理作用用相似主要影響骨骨的生長和和上皮組織織代謝;在防癌和抗抗癌方面有有較好的療療效，可能能是影響癌癌細胞的自自我更新和和增殖與分分化平衡，，使增殖停停止，分化化加強使細細胞走向成成熟;我國采用維維甲酸在臨臨床上治療療早幼粒細細胞白血病病取得良好好效果，是目前誘導導急性早幼幼粒細胞白白血病的首首選藥物。異構體13-順式維甲酸酸(異維甲酸)，用于嚴重重痤瘡，停停藥后一般般不復發(fā)。。維生素A酸維生素A酸異異維生素A酸all-trans-retinoicacid13-cis-retinoicacid用于臨床的的retinoicacid類似物還有有依曲替酯和依曲替酸,均屬于單芳芳香基維生生素A類結構，etretinate在治療嚴重重銀屑病方方面效果較較好。維胺酯和維胺酸是我國學者者合成的retinoicacid衍生物，對對宮頸、口口腔、食管管等癌變有有很好的預預防效果.依曲替酯依依曲曲替酸etretinateetretin維胺酯維維胺酸viaminateN-(4-hydroxycarbophenyl)-retinamide維生素A醋酸酯（全-E型）-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯為酯類化合合物，易溶溶于乙醇、、氯仿、乙乙醚、脂肪肪和油中，，不溶于水水。維生素A醋酸酯的化化學穩(wěn)定性性優(yōu)于維生生素A?；瘜W穩(wěn)定性性易被空氣氧氧化，紫外線、加加熱或有金金屬離子可可催化氧化化反應貯存于鋁制制容器，充充氮氣密封封置陰涼干干燥處保存存，也可以以溶于含有有維生素E的油中，或或加入穩(wěn)定定性（抗氧氧化化劑等等）。保存在棕色色瓶中，烯丙醇對酸酸不穩(wěn)定，，生成脫水水維生素A。脫水維生素素A重排維生素素A環(huán)氧化維生生素A環(huán)氧化維生生素A體內(nèi)代謝11Z型-視黃醛11Z型視黃醛是是構成視覺覺細胞的感感光物質與視蛋白結結合成視紫紫紅質，以以維持弱光光中人視覺覺維生素A缺乏時，視視紫紅質合合成受阻，，出現(xiàn)夜盲盲癥維生素A的構效關系系二、VitaminD類1800年開始已了了解兒童佝佝僂病與日日光照射有有關。1922年，Mccollum發(fā)現(xiàn)在熱魚魚肝油中通通入氧氣仍仍有抗佝僂僂病作用，，并進一步步發(fā)現(xiàn)了在在魚肝油中中存在對熱熱穩(wěn)定的而而不能被皂皂化的甾體體部分，這這種物質后后來被命名名為VitaminD。1930年成功分離離得到VitaminD2；1932年分離得到到VitaminD3并確定結構構；1960年全合成成成功。VitaminD是一類抗佝佝僂病維生生素的總稱稱，種類很很多，目前前至少有10種，重要是是D2和D3。VitaminD的作用促進小腸黏黏膜對鈣磷磷的吸收，，促進腎小小管對鈣磷磷的吸收，，促進骨代代謝，維持持血鈣、血血磷的平衡衡；臨床上常用用VitaminD防治佝僂病、骨骨軟化癥及及老年性骨骨質疏松癥癥等。過量可導致致維生素D中毒：引起嘔吐、、食欲減退退，血液中中鈣磷水平平升高，嚴嚴重的導致致鈣離子吸吸收過多，，使神經(jīng)系系統(tǒng)和心、、肝、肺和和腎等出現(xiàn)現(xiàn)癥狀，停停用后可逐逐漸復原。。以D2（麥角骨化化醇）和D3（膽骨化醇醇）最重要，其其結構十分分相似。差差別：D2比D3多一個C22烯和C-28甲基。VitaminD維生素D2（vitaminD2）維維生生素D3（vitaminD3）麥角骨化醇醇（ergocalciferol）膽膽骨化醇（（colecalciferol）來源D3主要含于肝肝、奶、蛋蛋黃中，–以魚肝油含含量最豐富富。人體內(nèi)可由由膽固醇轉轉變成7-脫氫膽固醇醇，并儲存存于皮下，，在日光或或紫外線的的照射下，，后者B環(huán)裂開可轉轉變?yōu)镈3，故7-脫氫膽固醇醇為D3原。多曬太陽是是預防VitaminD缺乏的主要要方法之一一VitaminD3活性形式1968年Deluca等從生物體體內(nèi)分離得得到25-羥基VitaminD3（骨化二醇醇）；1971年又進一步步分離得到到1,25-二羥基VitaminD3（骨化三醇醇）；VitaminD3本身在體內(nèi)內(nèi)并無活性性，必須轉化為為骨化三醇醇才能有活活性。VitaminD3的代謝途徑徑骨化三醇與與靶器官如如腸、骨、、腎和甲狀狀旁腺中特特異性和高高親和力的的胞漿受體體蛋白結合合，轉運到到細胞核中中，誘導鈣鈣結合蛋白白的合成，，促進Ca2+-ATP酶的活性，，進而促進進鈣離子的的吸收。同時可控制制腎對磷的的重吸收，，從而維持持血漿中磷磷的水平。。骨化三醇被被稱為活性性的維生素素D3，被認為是是一種激素素，VitD3則是激素原原。維生素D3和阿法骨化化醇合成法引入入1及25-羥基，即合合成骨化三三醇較難在兒童及成成年人中，，肝及腎中中的羥化酶酶的活性是是足夠用于于轉化VitaminD3為骨化三醇醇，使用VitaminD3已滿足要求求，且價格明顯顯低廉。老年人腎臟臟中的1α-羥化酶活性性幾乎喪失失，對這類類人群來說說VitaminD3作用甚微，，合成阿法骨骨化醇開發(fā)發(fā)成功用于于臨床。VitaminD2植物油和酵酵母中含有有麥角甾醇醇，在日光光和紫外線線照射下，，B環(huán)裂開轉變變?yōu)榭杀蝗巳梭w吸收的的VitaminD2麥角甾醇為為VitaminD2原VitaminD2、D3對人人體體有有相相同同的的生生理理功功能能，，體體內(nèi)內(nèi)代代謝謝方方式式也也十十分分相相似似。。在人人體體內(nèi)內(nèi)起起作作用用的的是是1,25-(OH)2-VitD2/D3三、、維維生生素素E類苯并并二二氫氫吡吡喃喃衍衍生生物物，，與與生生殖殖功功能能有有關關的的一一類類維維生生素素的的總總稱稱結構構為為生生育育酚酚和和生生育育三三烯烯酚酚兩兩類類:在苯并二二氫吡喃喃衍生物物的2位有一個個16碳的側鏈鏈側鏈飽和和的即為為生育酚酚側鏈上有有三個雙雙鍵的為為生育三三烯酚2,5,7,8－四甲基基－2－(4,8,12-三甲基十十三烷基基)－6－苯并二二氫吡喃喃醇醋酸酯由于苯并并二氫吡吡喃環(huán)上上甲基的的數(shù)目和和位置的的不同，，生育酚酚和生育育三烯酚酚又各有有四個同同類物即即α、β、γ、δ大多存在在于植物物中，以以麥胚油油、花生生油、玉玉米油中中含量最最為豐富富常以α-生育酚代代表VitaminE維生素E的還原性性-生育醌[o]可作脂溶溶性藥物物的抗氧氧劑a-tocopherolacetate在體內(nèi)快快速轉化化成游離離a-tocopherol，a-tocopherol進一步代代謝為a-生育醌和和a-tocopherol二聚物。。a-生育醌可可被還原原成a-生育氫醌醌或進一一步氧化化成a-生育酸（（a-tocopherylacid）。藥理作用用與臨床床應用與動物的的生殖功功能有關關，具有有抗不育育作用。。抗衰老作作用抗氧化作作用、對對生物膜膜的保護護與穩(wěn)定定及調(diào)控控作用。。臨床用于于習慣性性流產(chǎn)，，不孕癥癥及更年年期障礙礙，進行行性肌營營養(yǎng)不良良，間歇歇性跛行行及動脈脈粥樣硬硬化等的的防治。。此外，，可用于于延緩衰衰老。長期過量量服用可產(chǎn)生眩眩暈、視視力模糊糊等毒副副作用，，并可導導致血小小板聚集集及血栓栓形成。。四、維生生素K是一類具具有凝血血作用的的維生素素的總稱稱。廣泛存在在于綠色色植物中中，腸道道中大腸腸桿菌可可產(chǎn)生。。加速血液液凝固，，是通過過促進肝肝臟合成成凝血酶酶原所必必需的因因子。防治因維維生素K缺乏所致致的缺血血癥如新新生兒出出血、長長期口服服抗生素素導致的的出血癥癥等。人體通常常情況下下不缺乏乏。VitK3第二節(jié)水水溶溶性維生生素watersolublevitamins第二節(jié)水水溶性性維生素素主要包括括維生素素B類和維生生素C維生素B類維生素B1：缺乏時時神經(jīng)炎炎、中樞樞神經(jīng)系系統(tǒng)損傷傷、食欲欲不振、、消化功功能不良良、心臟臟功能障障礙等。。存在各種種代謝物物中，如如谷物、、蔬菜、、牛乳、、雞蛋等等。B族維生素素包括很很多化學學結構及及生理功功能不同同的物質質，歸于于同一族族的理由由是最初初從同一一來源（（如肝、、酵母、、米糠））中分離離得到，，在食物物中也有有相似的的分布情情況。B族維生素素包括B1（硫胺））、B2（核黃素素）、B3（煙酸））、B4（6-氨基嘌呤呤）、B5（泛酸））、B6（吡多辛辛）、B7（生物素素）、B12（氰鈷胺胺）、Bc（葉酸））。一、維生生素B類維生素B2又稱為核核黃素廣泛存在在于植物物中，米米糠、動動物肝臟臟、蛋黃黃中含量量最為豐豐富，缺缺乏時引引起唇炎炎、舌炎炎、臉部部脂溢性性皮炎等等。維生素B6又稱為抗抗皮炎維維生素動植物中中分布廣廣，谷類類外皮中中最豐富富。缺乏時嘔嘔吐、中中樞神經(jīng)經(jīng)興奮等等，臨床床上用于于放療引引起的惡惡心、妊妊娠嘔吐吐等，以以癩皮病病及其他他營養(yǎng)不不良的輔輔助治療療。葉酸類：：維生素素BC，維生素素M治療巨幼幼紅細胞胞貧血、、血小板板減少等等。維生素B1早在1880年，俄國國科學家家魯寧就就發(fā)現(xiàn)米米糠、麥麥麩和酵酵母中含含有與人人體糖代代謝有密密切關系系的物質質，1896年荷蘭的的愛杰克克曼進一一步證明明此物質質的存在在，并將將其命名名為維生生素B1（vitaminB1?又稱硫胺胺?thiamine），到1926年才從米米糠分離離到純品品，1935年確定其其化學結結構，1936年威廉斯斯進行人人工合成成。硫胺（維維生素B1）thiamine（vitaminB1）1952年發(fā)現(xiàn)硫硫胺與大大蒜中揮揮發(fā)性物物質大蒜蒜素[allicin，(CH2=CHCH2S)2O]反應得優(yōu)優(yōu)硫胺（（丙硫硫硫胺，prosultiamine），由水水溶性變變成脂溶溶性，仍仍具有維維生素B1作用，prosultiamine與vitaminB1相比，只只是S與C2之間鍵打打開，其其他結構構并未觸觸動，prosultiamine易透過生生物膜，，在腸壁壁吸收更更快，血血液和組組織中硫硫胺濃度度較高，，較維生生素B1作用更持持久。由此啟發(fā)發(fā)人們合合成硫胺胺的二硫硫衍生物物，如呋呋喃硫胺胺（fursultiamine）、辛硫硫胺（octotiamine）、雙脂脂硫胺（（cetotiamine）和二磷磷硫胺（（thiaminephosphoricacidesterphosphatesalt），這些些衍生物物在體內(nèi)內(nèi)均變?yōu)闉榱虬范鹱饔糜谩Ａ虬罚ňS維生素B1）優(yōu)優(yōu)硫硫胺呋呋喃硫硫胺thiamine（vitaminB1）prosultiaminefursultiamine辛硫胺雙雙脂硫胺胺二二磷硫胺胺octotiaminecetotiaminethiaminephosphoricacidesterphosphatesalt化學名:氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基））甲基]-5-（2-羥乙基））噻唑zaozi003鹽酸鹽3-[（4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl）methyl]-5-（2-hydroxyethyl）-4-methylthiazoliumchloridemonohydrochloride）維生素B1本品在堿堿性溶液液中迅速速分解。。與空氣氣中的氧氧接觸或或在堿性性溶液中中被鐵氰氰化鉀氧氧化，生生成具有有熒光的的硫色素素（硫胺胺熒），，即失去去效用。。遇光或或與銅、、鐵、錳錳等金屬屬離子接接觸，均均能加速速氧化作作用。硫硫色素溶溶于異丁丁醇中，，呈藍色色熒光，，加酸成成酸性，，熒光消消失，堿堿化后熒熒光又顯顯現(xiàn)。在氫氧化化鈉存在在下得到到2-羥基-4-噻唑啉后后自動開開環(huán)，生生成相應應的巰基基和甲酰酰胺衍生生物，在在空氣中中進一步步迅速發(fā)發(fā)生自動動氧化，，轉變?yōu)闉槎蚧衔?。。本品水溶溶液在pH5~6時，與亞亞硫酸氫氫鈉作用用發(fā)生分分解反應應，故不不能用亞亞硫酸氫氫鈉作抗抗氧劑thiaminehydrochloride被體內(nèi)吸吸收后，，轉變?yōu)闉榫哂猩锘钚孕缘牧虬钒方沽姿崴狨ィ╰hiaminepyrophosphate，TPP），它是是脫羧酶酶的輔酶酶并參與與體內(nèi)代代謝維生素B2維生素B2（vitaminB2，又稱核核黃素，，riboflavine）是一種種與機體體氧化、、還原過過程有關關的物質質，它主主要是有有傳遞氫氫原子或或電子的的功能。。維生素素B2分布較廣廣，青菜菜、蛋、、乳、肝肝臟中含含量較多多，現(xiàn)可可用微生生物合成成或化學學合成方方法制取取。核黃素素在體體內(nèi)經(jīng)經(jīng)磷酸酸化轉轉化為為黃素素單核核苷酸酸（FMN）和黃黃素腺腺嘌呤呤二核核苷酸酸（FAD）才有有生物物活性性。缺缺乏維維生素素B2可引起起唇炎炎、舌舌炎、、臉部部皮脂脂溢、、結膜膜炎、、怕光光等。維生素素B2黃素單單核苷苷酸vitaminB22flavinmononucleotide黃素腺腺嘌呤呤二核核苷酸酸月桂酸酸核黃黃素酯酯flavinadeninedinucleotideriboflavinlaurate化學名名:7，8-二甲基基-10-（D-核糖型型-2，3，4，5-四羥基基戊基基）異異咯嗪嗪（7，8-dimethyl-10-（D-ribo-2，3，4，5-tetrahydroxypentyl）isoalloxazine）。又又名核核黃素素（riboflavine）。維生素素B2本品對對光線線極不不穩(wěn)定定，分分解速速度隨隨溫度度升高高和pH變化而而加速速。在在堿性性溶液液中分分解為為感光光黃素素（光光化黃黃），，但在在酸性性或中中性溶溶液中中則分分解為為光化化色素素（藍藍色熒熒光素素）。。此外外，在在酸性性或堿堿性溶溶液中中還生生成微微量的的核黃黃素-10-乙酸。。感光黃黃素光光化化色素素核核黃黃素-10-乙酸維生素素B6維生素素B6廣泛存存在于于肝、、魚類類、肉肉類、、谷物物、蔬蔬菜等等動植植物中中，是是具有有輔酶酶作用用的一一類維維生素素，臨臨床上上可于于治療療妊娠娠嘔吐吐、放放射性性嘔吐吐、異異煙肼肼中毒毒、脂脂溢性性皮炎炎及粗粗糙病病等。。維生生素B66包括吡吡多辛辛（pyridoxine）、吡吡多醛醛（pyridoxal）、吡多胺胺（pyridoxamine），最早分分離出來的的是pyridoxine，因此將其其作為維生生素B6代表，臨床床用其鹽酸酸鹽。吡多辛吡吡多多醛吡吡多胺pyridoxinepyridoxalpyridoxamine維生素B12維生素B12（vitaminB12）又名氰鈷鈷胺，是由由苯并咪唑唑核苷酸與與考啉（corrin）環(huán)系形成成的鈷內(nèi)絡絡鹽，vitaminB12主要存在于于肝、蛋、、乳及細菌菌發(fā)酵液中中，因其在在脂質及糖糖代謝中起起重要作用用，并能促促進骨髓造造血功能，，臨床可用用于治療惡惡性貧血、、巨幼紅細細胞性貧血血及坐骨神神經(jīng)通、三三叉神經(jīng)痛痛、神經(jīng)炎炎等。維生素B12純的vitaminB12為暗紅色針針狀結晶或或結晶性粉粉末，其分分子結構中中含有四個個氫化吡咯咯環(huán)，鈷原原子與四個個吡咯環(huán)上上氮原子絡絡合，其中中一個共價價，三個配配價，亦與與氰基共價價結合，吡吡絡環(huán)上取取代基多為為甲基、乙乙酰胺基或或丙酰胺基基；核苷酸酸部分是由由苯并咪唑唑3位上的N原子以苷的的形式與核核糖相連，，后者又與與磷酸結合合成酯。其他B族維生素煙酸（nicoticacid，維生素B3）及其結構構改造產(chǎn)物物煙酰胺（（維生素PP，nicotinamide）均促進細細胞新陳代代謝，臨床床上多用于于防治粗糙糙病，nicoticacid還有擴展血血管和降低低血脂的作作用，而nicotinamide并無此類作作用。煙酸煙煙酰酰胺生生物素nicoticacidnicotinamidebiotin維生素B4（vitaminB4）又稱6-氨基嘌呤（（6-aminopurine）或腺嘌呤呤（adenine），具有刺刺激白細胞胞增生的作作用，可用用于各種原原因引起的的白細胞減減少癥。維維生素B5（vitaminB5）是泛酸的的鈣鹽，用用其右旋體體，左旋體體無效，故故稱右旋泛泛酸鈣（dextrocalciumpantothenate）。vitaminB5為輔酶A的組成成分分，它對蛋蛋白質、脂脂肪和糖類類的代謝起起著重要的的作用，可可用于維生生素B缺乏引起的的疾病及周周圍神經(jīng)炎炎，現(xiàn)多作作為營養(yǎng)輔輔助藥。維生素B4維生素B5vitaminB4vitaminB5維生素Bc（vitaminBc）又名葉酸酸（folicacid）或維生素素M（vitaminM），1941年Williams從菠菜中提提取出純品品，1948年Waller等確定其結結構，進行行全合成。。vitaminBc是蝶啶（pteridine）衍生物，，主要參與與體內(nèi)氨基基酸及核酸酸的合成，，與vitaminB12一起促進紅紅細胞的生生成。二、維生素素C抗壞血酸AscorbicAcidL-(+)-蘇糖型－2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)1932年King和Wangh分離出純結結晶–M.P.190-192℃–具有烯二醇醇結構，顯顯酸性1933年確定其結結構并合成成結構特點含六個碳原原子的多羥羥基化合物物;兩個手性碳碳，4個光學異構構體;L-(+)抗壞血酸的的活性最高高;D-(-)-異抗壞血酸酸的活性僅僅為1/20;D-(-)-抗壞血酸和和L-(+)-異抗壞血酸酸幾乎無效效。穩(wěn)定性本品干燥固固體較穩(wěn)定定，但遇光光及濕氣，，色漸變黃黃。故應避光、、密閉保存存?；プ儺悩嬙谒芤褐兄锌砂l(fā)生互互變異構主要以烯醇醇式存在兩種酮式異異構體中，，2-氧代物較3-氧代物穩(wěn)定定，能分離離出來，3-氧代物極不不穩(wěn)定，易易變成烯醇醇式結構2-氧代物烯烯醇式3-氧代物酸性有聯(lián)二烯醇醇的結構由于兩個烯烯醇羥基極極易游離，，釋放出H+水溶液顯酸酸性pKa=4.2,11.6酸性比較C-2上的羥基酸酸性較C-3上的羥基弱弱–可與C-1的羰基形成成分子內(nèi)氫氫鍵C-3上的羥基可可與碳酸氫氫鈉或稀氫氫氧化鈉溶溶液反應，，生成C-3烯醇鈉鹽水解性在濃氫氧化化鈉溶液中中，內(nèi)酯環(huán)環(huán)被水解，，生成酮酸酸鈉鹽