鼻腔給藥課件

鼻腔給藥2010.04.1212/25/20221主要內(nèi)容一、鼻腔給藥的特點(diǎn)二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法四、鼻腔給藥研究的新動(dòng)向12/25/20222CompanyLogo

鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)

鼻腔給藥的有效性與鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。鼻中隔將鼻腔分為左右兩個(gè)腔，人體鼻腔的總?cè)莘e為15ml，長(zhǎng)12-15cm，鼻粘膜面積達(dá)150cm2，厚度一般為2-5mm，上面布滿(mǎn)微絨毛。鼻黏液的pH為5.5-6.5，其中含有95%-97%的水鹽電解質(zhì)和2%-3%的各種蛋白質(zhì)，包括蛋白水解酶。一、鼻腔給藥的特點(diǎn)12/25/20223CompanyLogo鼻腔藥物嗅覺(jué)系統(tǒng)血液組織、器官腦組織腦脊液消除圖1藥物經(jīng)鼻吸收途徑一、鼻腔給藥的特點(diǎn)12/25/20225CompanyLogo藥物經(jīng)鼻腔給藥的特點(diǎn)鼻腔黏膜水解酶的活性比胃腸道低,降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解；避免了口服藥物的肝臟首關(guān)效應(yīng),同時(shí)也避免了藥物對(duì)肝的損害;使用方便,不良反應(yīng)較小,有較好的依從性；平均生物利用度較高,非肽類(lèi)藥物的鼻腔吸收速度接近靜注；可以實(shí)現(xiàn)腦靶向給藥。一、鼻腔給藥的特點(diǎn)12/25/20226CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素1、鼻粘膜的生理功能狀態(tài)的影響2、藥物的理化性質(zhì)的影響3、制劑和輔料的影響4、給藥器具及給藥方法的影響12/25/20227CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-鼻粘膜的生理功能狀態(tài)的影響鼻粘膜的神經(jīng)調(diào)節(jié)有研究表明副交感神經(jīng)的刺激可使藥物的吸收增加（副交感神經(jīng)興奮能引起鼻粘膜上血管流量增加）。黏膜纖毛清除率(MCC)和纖毛擺動(dòng)鼻黏膜纖毛的清除功能導(dǎo)致藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間很短,藥液從鼻腔清除的時(shí)間大約是20～30min。減弱MCC可使藥物與黏膜的接觸時(shí)間增加,從而增加藥物吸收;反之,增加MCC,藥物的吸收會(huì)減少。12/25/20228CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-藥物理化性質(zhì)的影響溶解度和溶出度藥物的溶解度決定了藥物的吸收速率,因此它是決定藥物透過(guò)鼻黏膜吸收的重要的因素之一。某些藥物由于不能溶解在適當(dāng)?shù)娜苊街?不能制成鼻腔制劑。在鼻粉劑和混懸劑等鼻腔微粒制劑中,藥物的溶出度是影響藥物吸收的重要因素。沉積在鼻孔中的藥物在吸收前必須先溶解,如果藥物在鼻孔中仍以微粒狀態(tài)存在,它可能會(huì)被鼻纖毛清除或者不能被吸收。12/25/202210CompanyLogo影響藥物鼻粘膜吸收的因素-藥物理化性質(zhì)的影響油水分配系數(shù)和解離常數(shù)(Ka)

脂溶性藥物容易被鼻黏膜吸收。有研究結(jié)果表明鼻腔黏膜的性質(zhì)與多數(shù)生物膜相似,脂溶性大的藥物容易通過(guò),而親水性藥物的通透性則較低。藥物的pKa值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。分子在非離解pH條件下吸收最好,部分解離時(shí)吸收較好,如果完全解離后,吸收最差。藥物非解離部分的多少,取決于藥物的Ka和鼻黏液的pH值。12/25/202212CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-藥物理化性質(zhì)的影響粒徑和形態(tài)藥物的粒徑和形態(tài)決定了藥物在鼻腔中的溶出度。藥物應(yīng)有合適的粒徑和形態(tài),減少鼻腔的砂礫感和對(duì)鼻腔的刺激性。一般來(lái)說(shuō),藥物的粒徑在5～10μm時(shí),可以沉積在鼻腔中,隨后被吸收;<5μm會(huì)被吸入肺部,而達(dá)不到鼻腔給藥的目的。12/25/202214CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響pH值和滲透壓鼻用制劑的pH值會(huì)影響藥物的吸收。為避免對(duì)鼻腔的刺激性,使藥物有效吸收,維持鼻黏膜纖毛正常的運(yùn)動(dòng),抑制細(xì)菌生長(zhǎng),鼻腔制劑應(yīng)有適宜的pH值。鼻腔制劑的pH值應(yīng)維持在4.5～6.5,如果可能處方應(yīng)有緩沖能力。有研究表明高滲條件下長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致鼻黏膜產(chǎn)生不可逆的損傷,使藥物吸收減少。因此,鼻腔制劑最好以等滲溶液給藥。12/25/202215CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響?zhàn)ざ仍黾颖乔恢苿┑酿ざ?可降低鼻纖毛清除率,延長(zhǎng)藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間,從而增加藥物的吸收。但是如果黏度過(guò)高,會(huì)改變黏膜正常的功能,對(duì)纖毛產(chǎn)生毒性。藥物濃度、劑量和給藥體積多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增大,通常隨著藥物劑量的增加,藥物的吸收和療效也會(huì)增加。但是鼻腔容積有限,如果給藥體積過(guò)大,藥液會(huì)從鼻孔中流出。合適的鼻腔給藥體積為0.05～0.15mL,最多不能超過(guò)0.20mL。12/25/202216CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響增溶劑當(dāng)藥物溶解度不能滿(mǎn)足鼻腔給藥要求時(shí),可以使用增溶劑提高藥物的溶解度。通常的方法是使用潛溶劑或表面活性劑,但這2種方法對(duì)鼻黏膜的毒性較大。近年來(lái)，有人用對(duì)纖毛毒性小的環(huán)糊精作為增溶劑取得了較好的效果。緩沖成分鼻腔制劑中可使用各種常規(guī)的緩沖系統(tǒng),其中一個(gè)重要的參數(shù)就是緩沖容量。由于鼻腔制劑給藥體積較小,鼻腔分泌物可能改變制劑的pH值,影響藥物非解離型的濃度,因此所用的緩沖系統(tǒng)應(yīng)有高的緩沖容量來(lái)維持原制劑的pH值。12/25/202217CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響抗氧劑為了保持藥物的穩(wěn)定性,通常加入抗氧劑來(lái)避免藥物的降解。常用的抗氧劑有焦亞硫酸鈉、維生素E等。要控制抗氧劑用量,不能影響藥物吸收,不應(yīng)有鼻腔刺激性。保濕劑制劑中的一些添加劑可能引起鼻腔刺激性,加入一定量的保濕劑可以防止鼻黏膜細(xì)胞脫水,避免或減少對(duì)鼻黏膜的刺激。常用保濕劑有甘油、山梨醇和甘露醇。12/25/202218CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響生物黏附性材料為減少鼻黏膜的清除作用,延長(zhǎng)藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間,增加藥物的吸收,可以在鼻腔制劑中加入生物黏附性材料。生物黏附劑通過(guò)吸水膨脹或表面潤(rùn)濕使之與鼻黏膜緊密接觸,產(chǎn)生生物黏附作用,延長(zhǎng)藥物在鼻腔的作用時(shí)間。常用的生物黏附材料有:淀粉、明膠、葡聚糖、聚左旋乳酸、殼聚糖及其衍生物、卡波姆、黃原膠等。12/25/202220CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-制劑和輔料的影響吸收促進(jìn)劑一些藥物的鼻黏膜吸收性質(zhì)不能滿(mǎn)足鼻腔給藥的要求,特別是生物大分子藥物,可以通過(guò)加入吸收促進(jìn)劑來(lái)增加藥物的滲透。。常用的吸收促進(jìn)劑有:膽酸鹽、表面活性劑、脂肪酸、金屬離子螯合物、甘草次酸及其衍生物、磷脂類(lèi)、環(huán)糊精及其衍生物。12/25/202221CompanyLogo二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素-給藥器具及給藥方法的影響不同的用藥器具、使用方法可能造成藥物沉積在不同部位,對(duì)藥物的吸收有一定影響。目前，市場(chǎng)上常用的頂端噴霧泵,噴出的藥液均向上,整個(gè)給藥劑量不能完全到達(dá)有效吸收部位,導(dǎo)致部分藥液被吞咽。理想的噴頭應(yīng)是側(cè)向的,藥物可完全到達(dá)鼻甲,更有效地被吸收12/25/202223CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法1、加入吸收促進(jìn)劑2、設(shè)計(jì)合理的藥物劑型3、合成親脂性較強(qiáng)的肽類(lèi)似物4、使用肽酶和蛋白酶抑制劑5、使用新的給藥裝置12/25/202224CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促進(jìn)劑表1肽類(lèi)和蛋白類(lèi)鼻粘膜吸收促進(jìn)劑12/25/202226CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑的作用機(jī)制主要有:①通過(guò)使粘膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾來(lái)加速粘膜的流動(dòng)性,降低粘膜層粘度,從而提高粘膜通透性；②抑制藥物作用部位蛋白水解酶的作用；③使上皮細(xì)胞之間的緊密連接暫時(shí)疏松,使藥物容易通過(guò)；④增加細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的通透性；⑤防止蛋白聚集；⑥促進(jìn)膜孔形成；⑦加速鼻粘膜處的血流量,以提高鼻粘膜中藥物濃度的梯度。12/25/202227CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-加入吸收促進(jìn)劑

許多鼻吸收促進(jìn)劑提高肽類(lèi)和蛋白類(lèi)鼻粘膜吸收可能是幾種機(jī)制共同作用的結(jié)果。由于膽酸鹽、表面活性劑、磷酯等鼻腔吸收促進(jìn)劑對(duì)鼻粘膜有一定毒副作用,如纖毛毒、灼燒感、疼痛等,這在一定程度上限制了它們的廣泛使用。近幾年來(lái),人們對(duì)環(huán)糊精作為鼻吸收促進(jìn)劑表現(xiàn)出極大的興趣。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精與吸收促進(jìn)劑合用可顯著降低吸收促進(jìn)劑的毒性,而對(duì)其活性影響不大，所以將環(huán)糊精與吸收促進(jìn)劑合用以降低吸收促進(jìn)劑的粘膜毒性是鼻吸收促進(jìn)劑研究主要方向。12/25/202228CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-設(shè)計(jì)合理的藥物劑型粉霧劑具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和微生物穩(wěn)定性。凝膠劑在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間較長(zhǎng),比液體制劑有更高的生物利用度。微球是目前研究最多的鼻用制劑。微球溶脹后形成黏膜黏附釋藥系統(tǒng),延長(zhǎng)了藥物在鼻腔的停留時(shí)間,增加吸收。12/25/202230CompanyLogo脂質(zhì)體常作為基因和疫苗藥物的鼻腔給藥載體。其表面帶有正電荷,增加了與黏膜的接觸時(shí)間,提高了藥物的生物利用度。將藥物包入脂質(zhì)體后鼻腔給藥,能有效地減少藥物對(duì)鼻腔的刺激性和毒性,防止藥物被黏膜上的酶降解,并可使藥物通過(guò)磷脂雙分子層緩釋控制釋放,克服了氣霧劑頻繁給藥的缺陷。三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-設(shè)計(jì)合理的藥物劑型12/25/202231CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-合成親脂性較強(qiáng)的肽類(lèi)似物合成藥效較強(qiáng)的肽類(lèi)似物,提高其對(duì)降解的穩(wěn)定性和脂溶性,是可采取的一個(gè)重要手段。方法有以下幾種：改變結(jié)構(gòu),如在肽類(lèi)藥物分子中插入非天然氨基酸NH2-末端衍生成環(huán)作用C-末端封鎖作用來(lái)12/25/202232CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-使用肽酶和蛋白酶抑制劑另一種提高肽類(lèi)、蛋白類(lèi)藥物吸收的途徑是同時(shí)給予肽酶和蛋白酶抑制劑,以抑制這些酶對(duì)藥物的降解。鼻腔上皮組織的粘膜上和細(xì)胞間含有大量的肽酶和蛋白酶,這些酶可使腦細(xì)胞、胰島素、胰島素原等肽類(lèi)和蛋白質(zhì)降解。肽酶、蛋白酶抑制劑可用來(lái)增強(qiáng)肽類(lèi)的鼻粘膜吸收。12/25/202233CompanyLogo三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法-使用新的給藥裝置目前有相當(dāng)一部分患者正受益于Lane發(fā)明的二元鼻腔給藥器。該給藥裝置可將不相容的2種藥物或藥物的不同成分先分別存儲(chǔ)于2個(gè)獨(dú)立的儲(chǔ)藥室，并僅在被實(shí)施給藥這個(gè)操作時(shí)才將內(nèi)容物混合以氣霧狀給出。HansW.Striebel等應(yīng)用一種患者能自行控制的鼻內(nèi)給藥裝置對(duì)整容術(shù)后患者實(shí)施了經(jīng)鼻止痛的初步試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，使用此裝置經(jīng)鼻給予止痛劑產(chǎn)生了接近于靜脈注射止痛的功效，并獲得患者更高的滿(mǎn)意度。鄧槐春等研制了供大批神經(jīng)性毒劑中毒傷員現(xiàn)場(chǎng)快速給藥急救使用的鼻腔快速給藥器，對(duì)其性能測(cè)試結(jié)果表明該給藥器給藥快速、定量準(zhǔn)確，效能高。12/25/202234CompanyLogo四、鼻腔給藥研究的新動(dòng)向近年來(lái)，鼻腔給藥的新吸收促進(jìn)途徑和新劑型（微球、脂質(zhì)體、凝膠劑、乳劑和微乳、納米粒）的研究不斷深入。鼻腔疫苗作為注射以外的免疫途徑是近年來(lái)鼻腔給藥研究的一個(gè)新方向。目前絕大部分的免疫采取的都是注射途徑，顯然患者的依從性低，尤其對(duì)于兒童。而且，耐藥性菌株產(chǎn)生的周期不斷縮短。因此，科研工作者們開(kāi)始積極開(kāi)發(fā)新型的更理想的免疫途徑。12/25/202235CompanyLogo四、鼻腔給藥研究的新動(dòng)向研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔黏膜免疫不僅能夠誘導(dǎo)局部黏膜免疫應(yīng)答，而且也能誘導(dǎo)系統(tǒng)免疫應(yīng)答，尤其能更有效地預(yù)防那些經(jīng)鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果與皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更強(qiáng)烈。同時(shí)，鼻腔黏膜免疫給藥方便，較之注射用疫苗不會(huì)給病人帶來(lái)痛苦，改善了患者的依從性，適合大范圍人群免疫而無(wú)注射針頭引起交叉感染之虞并降低治療費(fèi)用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取決于抗原的劑型。目前常用的劑型有微球和脂質(zhì)體，所選用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脫乙酰殼多糖。12/25/202236CompanyLogo四、鼻腔給藥研究的新動(dòng)向近年來(lái)，基于鼻腔與顱腔在解剖生理上的獨(dú)特聯(lián)系，研究者們發(fā)現(xiàn)了鼻腔給藥的另一潛在的優(yōu)勢(shì)，即可為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑。藥物經(jīng)鼻黏膜吸收入腦主要有3條通路：

①嗅神經(jīng)通路

②嗅黏膜上皮通路

③血液循環(huán)通路。12/25/202237CompanyLogo四