CDE關(guān)于原料藥相關(guān)的共性問(wèn)題解答匯總

CD改于原料藥相關(guān)的共性問(wèn)題解答匯總問(wèn)題1.質(zhì)量研究用對(duì)照品需提供哪些技術(shù)資料？答：對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物對(duì)照，是量值傳遞的重要載體，是用來(lái)檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測(cè)量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對(duì)照，也是作為校正測(cè)試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國(guó)家頒發(fā)的一種藥品計(jì)量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當(dāng)中，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，具制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評(píng)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。一般來(lái)講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：1、所用對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國(guó)藥典2010年版二部附錄XVG）,且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說(shuō)明書，說(shuō)明其批號(hào)，不應(yīng)使用其他來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說(shuō)明書使用方法不同時(shí)，如定性對(duì)照品用作定量用、效價(jià)測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗(yàn)證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測(cè)定用對(duì)照品用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用,不必重新標(biāo)定。2,中檢院尚無(wú)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時(shí)，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：（1）國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會(huì)發(fā)放的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)外制藥企業(yè)的工作對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說(shuō)明的復(fù)印件，說(shuō)明批號(hào)、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；（2）申請(qǐng)人自行標(biāo)定或委托省所完成對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：①主成分對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。②雜質(zhì)對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UVIR,NMRMSX射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。③混合對(duì)照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UVIR,NMRMSX射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)與中檢院接洽對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時(shí)獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。問(wèn)題2.關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項(xiàng)答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無(wú)明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ICH成員國(guó)藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC&）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。2、如采用HPLO的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：(1)雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。(2)加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無(wú)需長(zhǎng)期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。(3)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問(wèn)題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。(4)峰面積歸一法，簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9?1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2?5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過(guò)大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長(zhǎng)等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無(wú)法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長(zhǎng)、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。問(wèn)題3.有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國(guó)內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FD婕求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？答：這個(gè)問(wèn)題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短來(lái)選擇，由于起始原料的質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購(gòu)起始原料的工藝與過(guò)程控制的不完善或變更都可能會(huì)影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源。4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。2、根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過(guò)對(duì)藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對(duì)原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過(guò)相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。問(wèn)題4.某個(gè)藥物，國(guó)外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對(duì)本晶晶型進(jìn)行相關(guān)研究。答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，在進(jìn)行開發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會(huì)影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。問(wèn)題5.目前主流的合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測(cè)項(xiàng)，合成多肽藥學(xué)研究指導(dǎo)原則中也提到這個(gè)，我對(duì)此的理解是對(duì)合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗(yàn)證，那么，如果原料用質(zhì)譜驗(yàn)證其序列（低分辨質(zhì)譜），是否還需要再對(duì)氨基酸組成進(jìn)行檢測(cè)呢？答：合成多肽結(jié)構(gòu)確證研究通常需要進(jìn)行氨基酸序列檢查，重點(diǎn)證明接入的氨基酸順序的正確性。合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量研究需要對(duì)氨基酸組成檢查方法學(xué)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。問(wèn)題6.在當(dāng)前新藥注冊(cè)中是否可以使用浙大智達(dá)N2010色譜工作站？或者說(shuō)是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDEt布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”政策要求？答：CD諼布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”明確色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗(yàn)證，如能符合上述要求，在藥品研究工作中均可以采用。“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”首先要求保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。實(shí)際藥品研究工作中，注冊(cè)申請(qǐng)人容易忽視該“管理要求”中對(duì)于色譜數(shù)據(jù)工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產(chǎn)必須符合GM曖求相似，色譜數(shù)據(jù)工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負(fù)責(zé)人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過(guò)授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。（2）對(duì)于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計(jì)追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計(jì)追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當(dāng)和譜圖數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲(chǔ)存。對(duì)于不能保證色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)該在藥品研發(fā)工作中使用。問(wèn)題7.我公司正在進(jìn)行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了雜質(zhì)的校正因子，請(qǐng)問(wèn)是否還要對(duì)該雜質(zhì)的校正因子進(jìn)行驗(yàn)證？如果要驗(yàn)證的話，原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報(bào)）。答：絕對(duì)響應(yīng)因子是指被測(cè)物的量W與其響應(yīng)值（峰面積等）A的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對(duì)應(yīng)的被測(cè)物的量（濃度或質(zhì)量）；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對(duì)響應(yīng)因子之比，即為相對(duì)響應(yīng)因子，也就是通常所說(shuō)的校正因子。校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”定量已知雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分的絕對(duì)響應(yīng)因子的不同所引起的測(cè)定誤差，將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，且不需長(zhǎng)期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，因而成為目前雜質(zhì)控制較為常用的手段。在校正因子的測(cè)定和使用過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括被測(cè)物、參照物質(zhì)）、色譜條件、所用溶劑、流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時(shí)相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）不一定相同；因此，測(cè)定校正因子應(yīng)采用最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)條件，并盡量避開吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）測(cè)定結(jié)果也會(huì)因標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同?？紤]到校正因子測(cè)定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均一致，可以直接采用ChRUSREP/BP或者其他權(quán)威公開標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重新測(cè)定。理論上，影響校正因子的各種因素如果已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個(gè)恒定的常數(shù)。至于原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致的問(wèn)題，應(yīng)該分為兩個(gè)方面：如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法相同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子應(yīng)該是一致的；如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法不同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子可能是不同的。問(wèn)題8.合成工藝中只用到了有機(jī)溶劑石油醍，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進(jìn)行殘留量的控制？答：石油醍為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷炫類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIIIP規(guī)定，正己烷為二類溶劑（0.029%）,正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%）,因此建議根據(jù)所用石油醍的主要成分開展殘留溶劑的研究，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果、工藝穩(wěn)定性等考慮是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)其所含成分進(jìn)行殘留量控制。問(wèn)題9.化藥3類普通注射劑，申報(bào)臨床階段，研究單位是研究所，在生產(chǎn)企業(yè)制備注冊(cè)批樣品。該品種原料藥沒(méi)有注射級(jí)的，我們將按照7號(hào)文的要求完成相應(yīng)的研究工作，但問(wèn)題是原料藥的制備在哪里進(jìn)行呢？1）是否需要在GM昨間進(jìn)行呢？2）研究單位是否可以在實(shí)驗(yàn)室（有無(wú)菌間，可達(dá)到萬(wàn)級(jí)下的百級(jí)）制備呢？3）制備制劑的企業(yè)目前沒(méi)有原料藥GM色間，但是有符合GM度求的車間是否可以呢？4）原料藥制備委托給有GM昨間的企業(yè)是否可行呢？答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產(chǎn)車間制備，并符合GMP勺相關(guān)要求。如研發(fā)機(jī)構(gòu)不具備生產(chǎn)能力，建議盡早與技術(shù)轉(zhuǎn)讓方（將來(lái)的生產(chǎn)單位）接洽，申報(bào)臨床階段就在生產(chǎn)單位進(jìn)行中試放大研究。為避免對(duì)臨床受試者的傷害，申請(qǐng)人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。問(wèn)題10.原料藥有一個(gè)工藝雜質(zhì)A,在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個(gè)工藝雜質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化，請(qǐng)問(wèn)該工藝雜質(zhì)A是否只需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中做定性，但是不需要報(bào)告？也就是工藝雜質(zhì)A在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不計(jì)入總雜？答：藥品中的雜質(zhì)按照來(lái)源可分為工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于原料藥，需要結(jié)合制備工藝及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征等，對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制；而對(duì)于制劑，一般情況下，僅需要結(jié)合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗(yàn)等，對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制。也就是說(shuō)，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑生產(chǎn)及貯存過(guò)程中含量沒(méi)有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制。就本問(wèn)題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了控制，如雜質(zhì)A為一般雜質(zhì)，那么在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不需要對(duì)其進(jìn)行控制，即在計(jì)算降解產(chǎn)物總量時(shí)，不需要將其計(jì)算在內(nèi)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，如雜質(zhì)A為特殊毒性雜質(zhì)或具有可疑結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，比如基因毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以控制。綜上，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。問(wèn)題11.現(xiàn)在化藥無(wú)論是3類還是6類，原料API都有晶型問(wèn)題，請(qǐng)問(wèn)做成其口服固體制劑，是否需要對(duì)其進(jìn)行制劑的晶型研究？我們一般是采用API模擬制劑過(guò)程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請(qǐng)問(wèn)制劑穩(wěn)定性過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性研究如何進(jìn)行？如何排除制劑輔料對(duì)晶型測(cè)定的干擾？答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時(shí)都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚集方式，通常以A、RC,,或I、II、III,,等代號(hào)進(jìn)行標(biāo)識(shí)。同一物質(zhì)的不同晶型可以在很多方面表現(xiàn)出不同的特性，如熔點(diǎn)、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)特性、機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等。這些特性進(jìn)而有可能影響原料藥的穩(wěn)定性，以及制劑的生產(chǎn)工藝過(guò)程、溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度等。也就是說(shuō)，多晶型問(wèn)題可能影響藥物制劑的質(zhì)量、安