《慢性乙型肝炎防治指南（20019年版）》要點匯總

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近４年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性HBV感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進展，為更好地規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和治療，助力實現(xiàn)WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標，再次更新本指南。1

術(shù)語（1）慢性HBV感染：

HBsAg和（或）HBV

DNA陽性６個月以上。（2）CHB：

由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。（3）HBV再激活：

HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時，HBVDNA較基線升高≥２lgIU/ml，或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性。（4）HBeAg陰轉(zhuǎn)：

既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。（5）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：

既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn)。（6）乙型肝炎康復(fù)：

曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽性或陰性、抗-HBc陽性、HBVDNA低于最低檢測下限、ALT在正常范圍。（7）病毒學(xué)突破：

核苷（酸）類似物（NAs）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低值升高＞1

lgIU/ml，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽性，并在１個月后以相同試劑重復(fù)檢測確證，可有或無ALT升高。（8）病毒學(xué)復(fù)發(fā)：

獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔１個月２次檢測HBVDNA均＞2×10３IU/ml。（9）耐藥：

在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥。體外實驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥。針對１種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外１種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥。至少對２種不同類別的NAs耐藥，稱為多重耐藥。2

流行病學(xué)和預(yù)防2.1

流行病學(xué)HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為５％～６％，慢性HBV感染者約7000萬例，其中CHB患者約2000萬～3000萬例。HBV經(jīng)母嬰、血液（包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷）和性接觸傳播。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。2.2

預(yù)防

2.2.1

保護易感人群接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群。2.2.2

管理傳染源對首次確定的HBsAg陽性者，如符合傳染病報告標準的，應(yīng)按規(guī)定向當?shù)谻DC報告，并建議對其家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測，對易感者接種乙型肝炎疫苗。HBV感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平，與血清ALT、AST和膽紅素水平無關(guān)。2.2.3

切斷傳播途徑大力推廣安全注射（包括取血針和針灸針等針具），并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準預(yù)防原則。【推薦意見１】：

新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防

（1）對于HBsAg陰性母親的新生兒，在出生12ｈ內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在１月齡和６月齡時分別接種第２針和第３針乙型肝炎疫苗（A１）。（2）對于HBsAg陽性母親的新生兒，在出生12ｈ內(nèi)盡早注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），同時在不同部位接種10μｇ重組酵母乙型肝炎疫苗，并在１月齡和６月齡時分別接種第２針和第３針乙型肝炎疫苗。建議對HBsAg陽性母親所生兒童，于接種第３針乙型肝炎疫苗后１～２個月時進行HBsAg和抗-HBs檢測。若HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU/ml，可按０、１和６個月免疫程序再接種３針乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測（A１）。（3）對于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量兒，在出生12ｈ內(nèi)盡早接種第１針乙型肝炎疫苗和HBIG；滿１月齡后，再按０、1和６個月程序完成３針乙型肝炎疫苗免疫（A１）。（4）新生兒在出生12ｈ內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B１）。

【推薦意見2】：

對于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時進行補種。第１針與第２針間隔時間應(yīng)≥28ｄ，第２針與第３針間隔時間應(yīng)≥60ｄ（A１）。【推薦意見3】：

對于免疫功能低下或無應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60μg）和針次；對３針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種ｌ針60μg或３針20μg乙型肝炎疫苗，并于第２次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月時檢測血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種１針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A１）?！就扑]意見4】：

意外暴露HBV者可按照以下方法處理

（1）在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對傷口用0.9％NａCl溶液沖洗，然后用消毒液處理（A１）。（2）應(yīng)立即檢測HBVDNA、HBsAg，３～６個月后復(fù)查（A１）。（3）如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/ml）者，可不進行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射BGIG200～400IU，同時在不同部位接種１針乙型肝炎疫苗（20μg），于１個月和６個月后分別接種第

２針和第３針乙型肝炎疫苗（20μg）（A１）。【推薦意見5】：

鼓勵在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時，進行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIV感染者，篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，對均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗（B１）。3

病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科，是有包膜的DNA病毒，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。4

自然史及發(fā)病機制4.1

自然史慢性HBV感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為４個期，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽性CHB）、免疫控制期（非活動HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動期（HBeAg陰性CHB），見表２（詳見“９臨床診斷”部分）。并非所有慢性HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。4.2

發(fā)病機制慢性HBV感染的發(fā)病機制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。5

實驗室檢查5.1

HBV血清學(xué)檢測傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。近年來，HBsAg定量檢測已在臨床中被廣泛應(yīng)用。5.2

HBV病毒學(xué)檢測（1）HBVDNA定量：（2）HBV基因分型：（3）耐藥突變株檢測：5.3

HBV新型標志物檢測（1）抗-HBc抗體定量：（2）HBVRNA定量：（3）乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原：5.4

血清生物化學(xué)檢查（1）ALT和AST：（2）總膽紅素：（3）血清白蛋白：（4）OT、PTA及INR：（5）血清γ-GT：

（6）血清堿性磷酸酶（ALP）：（7）甲胎蛋白及其異質(zhì)體L３：（8）維生素Ｋ缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（PIVKA-Ⅱ）：6

肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)

6.1

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)（APRI）評分6.2

肝纖維化4因子指數(shù)（FIB-4）6.3

其他指標6.4

肝臟硬度值測定7

影像學(xué)診斷7.1

腹部超聲檢查7.2

計算機斷層掃描（CT）7.3

磁共振成像（MRI）8

病理學(xué)診斷9

臨床診斷根據(jù)慢性HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和其他輔助檢查結(jié)果，在臨床上可分為以下幾種診斷：9.1

慢性HBV攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陽性慢性HBV感染。本期患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBVDNA定量水平（通常＞2×10７IU/ml）較高，血清HBsAg（通常＞1×10４

IU/ml）較高、HBeAg陽性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（１年內(nèi)連續(xù)隨訪３次，每次至少間隔３個月），肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。9.2

HBeAg陽性CHB本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg陽性、HBeAg陽性，HBVDNA定量水平（通常＞2×10４IU/ml）較高，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。9.3

非活動性HBsAg

攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBVDNA＜2×103IU/ml，HBsAg＜1×103IU/ml，ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔３個月），影像學(xué)檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動指數(shù)（HAI）評分＜4或根據(jù)其他半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。9.4

HBeAg陰性CHB此期為再活動期，其血清HBsAg陽性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時伴有抗-HBe陽性，HBVDNA定量水平通?！?×103IU/ml，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2/S2）。9.5

隱匿性HBV感染（OBI）表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性。在OBI患者中，80％可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，稱為血清陽性O(shè)BI；但有1％～20％的OBI患者所有血清學(xué)指標均為陰性，故稱為血清陰性O(shè)BI。9.6

乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列（1）和（2）（病理學(xué)診斷），或（1）和（3）（臨床診斷）。（1）目前HBsAg陽性，或HBsAg陰性、抗-HBc陽性且有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽性＞6個月），并除外其他病因者。（2）肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。（3）符合以下５項中的２項及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：①影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門靜脈高壓征象；②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③肝臟硬度值測定符合肝硬化；④血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（＜35g/L）和（或）PT延長（較對照延長＞３s）；⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)＜100×109/L等。臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。10

治療目標最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈（或功能性治愈）停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBVDNA檢測不到、肝臟生物化學(xué)指標正常。但因患者肝細胞核內(nèi)cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風險。11

抗病毒治療的適應(yīng)【推薦意見6】：

血清HBVDNA陽性、ALT持續(xù)異常（＞ULN）且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B１）?！就扑]意見7】：

對于血清HBVDNA陽性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議抗病毒治療（A１）?！就扑]意見8】：

血清HBVDNA陽性、ALT正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療：（1）肝組織學(xué)檢查提示明顯炎癥和（或）纖維化［G≥２和（或）S≥２］（A１）；（2）有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡＞30歲（B１）；（3）ALT持續(xù)正常、年齡＞30歲者，建議肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A１）；（4）HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B１）。12

核苷（酸）類似物（NAs）治療12.1

NAs藥物的療效和安全性12.1.1

恩替卡韋（ETV）12.1.2

富馬酸替諾福韋酯（TDF）12.1.3

富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF）12.1.4

其他藥物12.2

NAs的選擇12.3

NAs耐藥的預(yù)防和處理12.3.1

初始治療患者12.3.2

治療中12.4

NAs治療的監(jiān)測12.4.1

治療前相關(guān)指標基線檢測12.4.2

密切關(guān)注患者治療依從性問題12.4.3

少見或罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理12.4.4

耐藥監(jiān)測及處理13

干擾素-α治療13.1

Peg-IFN-α治療的方案及療效1.1.1

Peg-IFN-α初治單藥治療13.2.2

Peg-IFN-α與NAｓ聯(lián)合治療13.1.3

Peg-IFN-α進一步降低HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率13.2

Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測因素13.3

Peg-IFN-α的不良反應(yīng)及其處理13.4

干擾素治療的禁忌證（1）絕對禁忌證：

妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史）、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病，嚴重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。（2）相對禁忌證：

甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。【推薦意見9】：

HBeAg陽性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療。治療１年若HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少３年（每隔６個月復(fù)查１次）仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可減少復(fù)發(fā)（A１）?！就扑]意見１0】：

HBeAg陽性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療24周時，若HBVDNA下降＜2

1ｇIU/ml且HBｓAｇ定量＞2×10４IU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAｓ治療（A１）。Peg-IFN-α有效患者的療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B１）。【推薦意見１1】：

HBeAg陰性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBVDNA檢測不到后停藥隨訪（A１）?！就扑]意見１2】：

HBeAg陰性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療12周時，若HBVDNA下降＜2

1ｇIU/ml，或HBsAg定量下降＜１1ｇIU/ml，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAｓ治療（B１）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長療程，但不宜超過96周（B１）?！就扑]意見１3】：

代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF或TAF進行長期抗病毒治療，或采用Peg-IFN-α治療，但需密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)（A１）。【推薦意見１4】：

失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，禁用干擾素治療（A１），若必要可以應(yīng)用TAF治療（C１）。14

其他治療14.1

抗炎、抗氧化、保肝治療14.2

抗纖維化治療15

慢性HBV感染者的監(jiān)測和隨訪管理15.1

慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的管理15.2

抗病毒治療過程中的監(jiān)測15.3

抗病毒治療結(jié)束后的隨訪16

特殊人群抗病毒治療的推薦意見16.1

應(yīng)答不佳患者16.2

應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者16.3

妊娠相關(guān)情況處理16.4

兒童患者16.5

腎功能損傷患者【推薦意見１5】：

CHB患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA＞２×10３

IU/ml，排除依從性和檢測誤差后，可調(diào)整NAｓ治療（應(yīng)用RTV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或2種藥物聯(lián)合使用）（C２）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B１）。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA＞２×10３

IU/ml，排除依從性和檢測誤差后，建議調(diào)整NAｓ治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或２種藥物聯(lián)合使用）（C２）?！就扑]意見１6】：

所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患，起始治療前都應(yīng)常篩查HBsAg、抗-HBc（A１）。對于HBsAg陽性者，在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前１周或同時進行抗病毒治療（A１），應(yīng)用ETV、TDF或TAF（B１）。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B１）?！就扑]意見１7】：

慢性HBV感染者準備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B１）。【推薦意見１8】：

抗病毒治療期間外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B１）。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風險，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療（C２）。【推薦意見１9】：

妊娠中后期HBVDNA定量＞２×10５IU/ml，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF或LｄT抗病毒治療（A1）。建議免疫耐受期孕婦于產(chǎn)后即刻或1～３個月停藥。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C２）。停藥后應(yīng)至少每３個月檢測肝臟生物化學(xué)HBVDNA等指標，直至產(chǎn)后６個月，發(fā)生肝炎活動者應(yīng)立即啟動抗病毒治療（A２）?！就扑]意見20】：

對于進展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時進行抗病毒