GHL-25高效濕法混合制粒機清潔驗證方案

VP-CLE-002-2012GHL-25高效濕法混合制粒機清潔驗證方案編號:2-Z1204石家莊龍澤制藥有限公司審批表起草人部門簽名日期質(zhì)量部QA審核人部門簽名日期質(zhì)量部QC研發(fā)制劑車間質(zhì)量部QA批準(zhǔn)人部門簽名日期質(zhì)量部QA目錄TOC\o"1-1"\h\z\uTOC\o"1-1"\h\z\u1. 驗證目的 .12. 驗證范圍 13. 方案說明 .14. 驗證職責(zé) .15. 清潔工藝描述及操作規(guī)程的審核 .26. 清潔驗證品種選擇 .27. 清潔驗證合格限度 .28. 樣品分析方法驗證 39.取樣方法驗證 310.驗證過程 411.偏差處理情況 612.驗證結(jié)果分析和評價 713.再驗證周期的確定 714.編制依據(jù) 7附件1驗證相關(guān)培訓(xùn)記錄附件2殘留限度取樣記錄附件3微生物限度取樣記錄附件4目測檢查結(jié)果附件5殘留限度檢測記錄及結(jié)果附件6微生物限度檢測結(jié)果第頁共7頁驗證目的為了防止藥品污染和交叉污染的發(fā)生，GMP要求必須對制藥設(shè)備進行設(shè)備的清潔，而且設(shè)備的清潔必須按照清潔操作規(guī)程來進行，因此GMP規(guī)定必須對清潔操作規(guī)程進行驗證。設(shè)備清潔驗證就是通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按清潔操作規(guī)程規(guī)定的方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。本次驗證目的為在恩替卡韋膠囊每批生產(chǎn)結(jié)束后，然后按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行清潔以后，設(shè)備上可能接觸到藥品界面的藥物殘留量能夠達到規(guī)定的清潔限度要求，有效的保證產(chǎn)品的質(zhì)量，防止產(chǎn)品交叉污染。證明本設(shè)備的清潔操作規(guī)程的可操作性和可靠性，同時也為再驗證提供數(shù)據(jù)資料。驗證范圍清潔對象與藥品不直接接觸的設(shè)備表面：包括GHL-25高效濕法混合制粒機、電機等設(shè)備外表。與藥品直接接觸的設(shè)備的清潔：包括GHL-25高效濕法混合制粒機設(shè)備內(nèi)壁、出料口、切碎切刀、攪拌切刀。培訓(xùn)在清潔驗證方案起草以后需要根據(jù)方案內(nèi)容對與方案有關(guān)的人員進行培訓(xùn)，并做好相關(guān)的培訓(xùn)記錄作為附件附在本方案后面?zhèn)洳?。記錄填寫要及時填寫驗證記錄，字跡清楚、內(nèi)容真實。出現(xiàn)偏差時要及時報告。確認工作包括驗證用設(shè)備所用儀表校驗和檢驗用相關(guān)儀器儀表校驗以及文件確認等。方案說明使用黑色簽字筆填寫本方案中的所有表格。完成表格的人員應(yīng)在相應(yīng)位置簽上姓名和日期。方案執(zhí)行時可能會發(fā)生偏差。一旦這種情況發(fā)生，應(yīng)填寫一份《偏差處理記錄》送交驗證領(lǐng)導(dǎo)小組進行處理。由崗位人員負責(zé)按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行操作，QA負責(zé)取樣和監(jiān)督本過程。驗證職責(zé)設(shè)備部職責(zé)對設(shè)備或者系統(tǒng)進行適當(dāng)?shù)男?zhǔn)和維護，確保備件可用等。為完成驗證工作在實行檢定研究過程中對設(shè)備和設(shè)備系統(tǒng)的取樣和操作提供幫助。為實施驗證提供技術(shù)和儀器工具上的支持。檢查確保裝置鑒定、操作和質(zhì)量特性滿足設(shè)備規(guī)范的要求。制劑車間車間管理人員及崗位人員職責(zé)負責(zé)編制《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》。負責(zé)對相關(guān)人員進行《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》培訓(xùn)。為驗證的實施提供全部必要的程序和文件。實行設(shè)備清潔驗證方案，確保清潔操作滿足規(guī)范的要求。質(zhì)量保證部職責(zé)為驗證人員提供指導(dǎo)幫助并按照清潔驗證方案進行取樣。審批全部的驗證方案，并證實所需的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程可用以及所需培訓(xùn)圓滿完成。批準(zhǔn)最終驗證報告，包括對符合全部驗收標(biāo)準(zhǔn)的確認。確保全部文件符合相關(guān)管理規(guī)程。制劑分析室職責(zé)驗證樣品檢驗所用的檢驗設(shè)備都為完好狀態(tài)并經(jīng)過校驗在校驗周期內(nèi)。驗證樣品檢驗用操作規(guī)程為最新版本。檢驗操作符合規(guī)程要求，出具檢驗報告，并及時填寫驗證記錄。驗證工作小組書寫和執(zhí)行驗證方案。分配驗證任務(wù)，驗證為執(zhí)行方案提供時間表。包括：人員的數(shù)量，要求的時間，采樣的類型，進行何種分析。實行驗證過程中對取樣和操作提供幫助指導(dǎo)。清潔工藝描述及操作規(guī)程的審核我公司制劑車間已經(jīng)起草《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，具體清潔工藝見《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》。因為制劑車間目前處于制劑研發(fā)申報階段，所以此次工藝驗證只生產(chǎn)三批恩替卡韋膠囊，同時進行設(shè)備的清潔驗證，通過最后匯總數(shù)據(jù)，評價清潔驗證的結(jié)果，通過對清潔操作規(guī)程的有效狀態(tài)進行檢查，確認清潔操作規(guī)程已經(jīng)起草完畢，并且已經(jīng)對崗位操作人員進行了培訓(xùn)。文件名稱合格標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》文件已經(jīng)編制、審核，并且培訓(xùn)崗位人員，文件的現(xiàn)行版存放在操作崗位上?！对O(shè)備清潔記錄》文件已經(jīng)編制、審核完畢，并且現(xiàn)行版本存放在操作崗位上。檢查人：復(fù)核人：日期：清潔驗證品種選擇我公司制劑車間此次生產(chǎn)的劑型為膠囊劑，目前只有一個產(chǎn)品，即恩替卡韋膠囊，所以清潔驗證中選擇的品種即為恩替卡韋膠囊，其活性物質(zhì)為恩替卡韋。清潔過程中，使用75%的乙醇或65%的異丙醇作為消毒劑，因此需對其消毒效果進行確認，其檢測項目為微生物。清潔驗證合格限度目測檢查合格標(biāo)準(zhǔn)清潔完畢后，由裸眼視力不低于1.0（矯正視力不低于1.0）的員工進行目視檢查，目視時間為3分鐘，房間照度不低于300LX，檢查范圍為清潔對象內(nèi)外表面，清潔后的表面應(yīng)無可見殘留物。殘留量合格限度由于我公司制劑車間此次生產(chǎn)的劑型為膠囊劑，目前只有一個產(chǎn)品，即恩替卡韋膠囊，所以設(shè)備之間只會存在相同品種不同批次之間的更換，又出于我公司產(chǎn)品性質(zhì)的考慮，所以在隨后批次中污染物質(zhì)最大濃度的限度設(shè)定為10ppm。計算方法：基于行業(yè)一般慣例MACOppm=MAXCONC*MBSMACOppm使用制藥行業(yè)一般限度（10ppm）計算的最大允許殘留量MAXCONC本產(chǎn)品前一批次在后一批次中最大允許濃度，根據(jù)上述原因，此數(shù)為10ppm，即0.00001KG/KGMBS本產(chǎn)品的最小批量。根據(jù)恩替卡韋膠囊的生產(chǎn)批量，此數(shù)約為2.898kgSA直接接觸藥液容器和設(shè)備的表面積，約為5315.3cm2MACO=0.00001*2.898=0.00002898KG=28.98mg殘留限度=*取樣回收率%殘留限度=28.98mg/5315.3cm2*69.43%=0.00379mg/cm2根據(jù)6中所選擇的品種，運用以上公式計算得出此次驗證的直接接觸藥品表面的殘留限度為0.00379mg/cm2。7.3.微生物檢驗合格限度為了驗證消毒效果是否徹底直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，必須驗證消毒方法的適應(yīng)性和消毒效果。待每批批生產(chǎn)結(jié)束后，按《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對濕法混合制粒機的設(shè)備內(nèi)部進行清潔、消毒，然后以無菌棉簽采樣，檢測微生物，以確定消毒的效果。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）附件1中關(guān)于微生物限度規(guī)定擬定本次驗證微生物限度。微生物限度擦拭法合格標(biāo)準(zhǔn)：每個取樣點取樣面積為100cm2，微生物總數(shù)不得過1000個。樣品分析方法驗證根據(jù)7中所得到得殘留限度數(shù)值，依據(jù)質(zhì)量檢驗中心對此次驗證所選擇的品種進行的成品含量檢測方法學(xué)驗證的結(jié)論，選擇高效液相色譜法對樣品進行分析，根據(jù)恩替卡韋分析方法驗證中LC-20A高效液相色譜定量限為0.000001mg，遠遠小于本次驗證殘留限度0.00379mg，故此檢驗方法有效，不需要對分析方法進行驗證。具體驗證內(nèi)容可參見VR-ANA-002-2011-LZ01《清潔驗證檢驗方法驗證報告》。9.取樣方法驗證為了證明擦拭取樣方法的準(zhǔn)確行、可靠性，我公司清潔驗證中擦拭取樣方法進行了驗證，依據(jù)檢驗中心對此取樣方法驗證的結(jié)論，擦拭取樣回收率平均值為69.43%。具體驗證內(nèi)容可參見VR-ANA-001-2011-LZ01《清潔驗證檢驗方法驗證報告》。10.驗證過程在月份，我公司制劑車間安排生產(chǎn)3批恩替卡韋膠囊，進行中試研究，清潔驗證工作就安排在這個期間。GHL-25高效濕法混合制粒機每次使用完畢后，則按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行清潔，通過清潔對象外觀、活性物質(zhì)殘留量、細菌總數(shù)的檢查，來確認按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行清洗后，能否達到規(guī)定要求，以保證不會產(chǎn)生交叉污染。最后匯總數(shù)據(jù)，評價清潔驗證的結(jié)果。10.1驗證時間驗證日期：年月日開始年月日結(jié)束，連續(xù)生產(chǎn)3批恩替卡韋膠囊，每批生產(chǎn)結(jié)束后進行清潔。10.2培訓(xùn)對所有參加此次驗證的人員進行相關(guān)文件的培訓(xùn)，并做好記錄，培訓(xùn)記錄見附件110.3清潔前確認類別確認內(nèi)容確認結(jié)果確認人日期復(fù)核人日期文件確認所有清潔相關(guān)文件是否為現(xiàn)行版本。確認清潔記錄版本是否是現(xiàn)行版本。確認高效液相色譜儀相關(guān)文件是否為現(xiàn)行版本。確認微生物限度檢測相關(guān)文件是否為現(xiàn)行版本。培訓(xùn)確認參與驗證人員是否經(jīng)過驗證培訓(xùn)。儀器校驗確認質(zhì)量檢驗部檢驗樣品用儀器是否經(jīng)過校驗并在校驗周期內(nèi)。取樣前確認確認清潔設(shè)備前房間塵埃粒子檢測是否符合GMP要求確認清潔設(shè)備前房間壓差是否符合要求。10.4清潔10.4.1清潔過程：每批藥品生產(chǎn)結(jié)束后按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行清潔，清潔后懸掛《清潔合格證》，并填寫《設(shè)備清潔記錄》。批號操作人/日期復(fù)核人/日期10.5取樣工具和取樣位置10.5.1樣品編號原則：①殘留量檢測樣品：JP-批號-取樣號-H②微生物限度檢測樣品：JP-批號-取樣號-M10.5.2取樣工具：①殘留量檢測樣品取樣：滅菌棉簽，滅菌試管，滅菌注射用水②微生物限度檢測樣品取樣：滅菌棉簽；已經(jīng)滅菌的具塞錐形瓶；0.9%無菌氯化鈉溶液。10.設(shè)備取樣點取樣方法取樣時間取樣號高效濕法混合制粒機制粒機內(nèi)壁棉簽擦拭清潔后1出料口處棉簽擦拭清潔后2切碎攪拌刀棉簽擦拭清潔后3攪拌切刀棉簽擦拭清潔后410.6取樣10.6.1目視取樣法：清潔完畢后，由矯正視力不低于1.0的員工進行目視檢查，目視時間為3分鐘，房間照度不低于300LX，檢查范圍為清潔對象內(nèi)外表面。10.6.2擦拭取樣法：根據(jù)本次驗證確定的殘留量限度，設(shè)定取樣面積為100cm2（10cm×10cm）10.6.2.1殘留限度檢測取樣：①用純化水潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。②將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面（如圖一）；翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直（如圖二）。圖一圖二③擦拭完成后，將棉簽放入潔凈干燥的試管。詳細取樣記錄見附件2。10.6.2.2微生物限度檢測取樣：用已經(jīng)滅菌棉簽快速的在取樣點擦拭，然后將棉簽頭取下，放入100ml的0.9%無菌氯化鈉溶液內(nèi)，浸泡振搖1分鐘，作為1：10的供試液。10.7樣品檢測方法和檢測結(jié)果1、目測檢查：在按照SOP-PMP02.02-016-(00)《GHL-25高效濕法混合制粒機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進行清潔后，立即進行目測檢視,設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)整潔光亮，無可見殘留物。詳細檢查結(jié)果見附件42、殘留量的檢驗及結(jié)果：【色譜條件】儀器型號：島津液相色譜儀UV檢測器色譜柱：BDS4.6mm*250mm5um流動相：按A：B=95:5的比例配制，過濾、脫氣。①A：0．025mol/L醋酸銨溶液(1．9g醋酸銨溶于900ml水中，用醋酸調(diào)pH到3．8用水稀釋至1000ml)②B：甲醇流速：1.0ml/min檢測波長：277nm進樣量：20ul【測定法】（1）樣品溶液：將擦拭過的棉簽放入比色管中，加入10ml純化水，蓋上塞子，輕搖比色管，放置10分鐘，使棉簽頭上的吸附物質(zhì)溶出，作為供試樣品。（2）對照品溶液：稱取100mg（精確至0.1mg）（n=2)LZ01標(biāo)準(zhǔn)品置于100ml容量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻；精確量取1ml置于100ml容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，備用。（3）測定：用微量注射器，取樣品溶液20ul滿環(huán)進樣。記錄譜圖。另取標(biāo)準(zhǔn)溶液同法測定?！緳z測結(jié)果】：詳細檢測記錄、結(jié)果見附件5。3、微生物限度檢驗方法及結(jié)果：【檢驗方法】（1）細菌的檢驗用薄膜過濾法，將1:10的供試液用稀釋液稀釋成1:100、1:1000等稀釋級的供試液，每遞增1稀釋級，必須另換一支吸管。首先混勻供試液，用滅菌的刻度吸管吸取1:10供試液10ml，置于滅菌的過濾器內(nèi)，供試液經(jīng)薄膜過濾后，用0.9%無菌氯化鈉溶液100ml分三次進行沖洗，沖洗后用無菌的鑷子取出濾膜，菌面朝上貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板上。1:100、1:1000等稀釋級的供試液操作方法與1:10的供試液操作方法相同。每一稀釋級的供試液至少平行制備兩個平皿。細菌不得超過1000個/100cm2。（2）陰性對照試驗，將未擦拭設(shè)備的滅菌棉簽頭放入10ml的0.9%無菌氯化鈉溶液中代替供試液，照上述薄膜過濾操作，每種計數(shù)用的培養(yǎng)基各制備兩個平板，作為陰性對照。陰性對照應(yīng)無菌生長。【檢測結(jié)果】：詳細培養(yǎng)記錄和結(jié)果見附件6。11.偏差情況處理如果在驗證過程中發(fā)生任何偏差，驗證人員應(yīng)該詳細記錄和調(diào)查這些偏差，填寫《偏差處理記錄》，并對偏差生產(chǎn)的影響進行評估。檢查人：日期：審閱人：日期：12.驗證結(jié)果分析和評價驗證方案實施結(jié)束后，將所做的試驗的數(shù)據(jù)填寫在檢驗記錄中，根據(jù)檢驗過程中各個項目檢查結(jié)果的匯總情況，對清潔驗證情況進行分析和最終評價。結(jié)果及評價：審核人/日期：批準(zhǔn)人/日期：13.再驗證周期的確定當(dāng)發(fā)生如下情況，我公司對于清潔驗證進行變更性再驗證：12.1清潔規(guī)程發(fā)生修改，影響清潔效果。12.2設(shè)備關(guān)鍵部件進行更換，經(jīng)過評價，影響清潔效果。12.3生產(chǎn)車間引入新產(chǎn)品，導(dǎo)致清潔任務(wù)發(fā)生變化，影響清潔規(guī)程的有效性。12.4執(zhí)行清潔操作的人員組合，發(fā)生較大的變化，影響清潔效果。如果上述情況都沒有發(fā)生，我公司恩替卡韋膠囊的清潔驗證再驗證周期確定為2年1次。評價人：審核人：日期：14.編制依據(jù)14.1《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010版）14.2《藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》14.3《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003版14.4FDA《清潔驗證檢查指南》附件1驗證相關(guān)培訓(xùn)記錄表1-1文件資料確認記錄第1頁共1頁序號文件名稱是否已批準(zhǔn)批準(zhǔn)日期確認人/日期復(fù)核人/日期1□是□否2□是□否3□是□否4□是□否5□是□否6□是□否可接受標(biāo)準(zhǔn)：所需文件齊備，所有文件均為已批準(zhǔn)的最新版本。結(jié)論：簽字(驗證小組):日期:QA:日期:如果“失敗”：參見偏差記錄（編號：）。備注： 表2-2人員培訓(xùn)確認記錄第1頁共2頁序號培訓(xùn)內(nèi)容參加部門人員是否符合要求確認人/日期復(fù)核人/日期1□是□否2□是□否3□是□否第2頁共2頁4□是□否5□是□否6□是□否可接受標(biāo)準(zhǔn)：驗證小組清單上的人員均已經(jīng)過培訓(xùn)，并在培訓(xùn)記錄上簽字。結(jié)論：結(jié)論人/日期：復(fù)核人/日期：QA/日期：如果“否”：參見偏差記錄（編號：）。備注：附件2殘留限度取樣記錄設(shè)備名稱取樣點樣品編號取樣人取樣時間附件3微生物限度取樣記錄設(shè)備名稱取樣點樣品編號取樣人取樣時間附件4目測檢查結(jié)果統(tǒng)計表取樣點目測結(jié)果檢驗人/日期復(fù)核人/日期可接受標(biāo)準(zhǔn)：清潔后的表面應(yīng)無可見殘留物結(jié)論：結(jié)論人/日期：復(fù)核人/日期：QA/日期：如果“否”：參見偏差記錄（編號：）。附件5表1-1石家莊龍澤制藥有限