帕金森病的診斷和治療課件

帕金森病的診斷和治療彭蓉四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病的診斷和治療彭蓉1帕金森病的診斷和治療課件2PD開展的重要里程碑PD被首次描述和觀察：1817年JamesParkinsonPD病理和生化改變的發(fā)現(xiàn)：20世紀60年代中腦黑質(zhì)細胞變性和紋狀體多巴胺〔DA〕減少神經(jīng)毒物1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶〔MPTP〕導致帕金森?。?0世紀80年代PD相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)：20世紀90年代α-Synuclein,Parkin，UCHL-1,DJ-1PD開展的重要里程碑PD被首次描述和觀察：1817年Jam3流行病學患病率：隨年齡增長而增高50歲以上500/10萬60歲以上1000/10萬70-79歲年齡組到達頂峰我國近年的調(diào)查與國外相近發(fā)病率：西方12-20/10萬亞洲10/10萬非洲4.5/10萬男女患病率接近1流行病學患病率：隨年齡增長而增高4原發(fā)性帕金森病77.7%帕金森疊加綜合征12.2%繼發(fā)性帕金森病8.2%遺傳變性性帕金森病0.6%未名原因1.3%原發(fā)性帕金森病77.7%帕金森疊加綜合征12.2%繼發(fā)性帕金5病理病變部位：黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)病理特征進展性黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失-1919年TretiakoffPD患者大腦無名質(zhì)和迷走神經(jīng)背核的神經(jīng)細胞內(nèi)有特殊的包涵體〔Lewybody〕-1913年Lewy有突觸核蛋白沉淀

病理6帕金森病的診斷和治療課件7病因及發(fā)病機制年齡老化：促發(fā)因素黑質(zhì)DA能神經(jīng)元每10年下降6.9%紋狀體DA遞質(zhì)每10年下降7.4%環(huán)境因素：MPTP,殺蟲劑,除草劑,殺真菌劑銅，錳，鐵，鉛遺傳因素：約6-30%PD患者有家族史病因及發(fā)病機制年齡老化：促發(fā)因素8GenesforParkinson'sDisease

LocusProteinorLocationInheritancePopulationPARK1alpha-synucleinmutationADItalian,Greek,GermanPARK2ParkinmainlyARGlobalPARK32p13ADN.EuropeankindredPARK4*alpha-synucleintriplicationADIowakindredPARK5UCHL1ADGermankindredPARK6PINK1ARItalianPARK7DJ-1ARDutchPARK812p11.2-q13.1ADJapanPARK10UnclearIcelandicGenesforParkinson'sDisease9帕金森病發(fā)病機制線粒體功能障礙

互為因果，惡性循環(huán)氧化應(yīng)激興奮性氨基酸毒性作用

最后的共同通路

commonpathway多巴胺神經(jīng)元黑質(zhì)紋狀體通路凋亡多巴胺減少帕金森病發(fā)病機制線粒體功能障礙10帕金森病臨床表現(xiàn)起病隱襲病程緩慢開展一側(cè)肢體起病,數(shù)月或數(shù)年后累及另一側(cè)主征靜止性震顫肌強直 動作緩慢姿勢平衡障礙帕金森病臨床表現(xiàn)起病隱襲11帕金森病臨床表現(xiàn)50歲以后發(fā)病占80%；50歲以前發(fā)病占20%初發(fā)病癥：震顫者占60-70%步行欠佳占12%強直10%運動緩慢10%從一側(cè)肢體涉及另一側(cè)肢體占65-70%帕金森病臨床表現(xiàn)50歲以后發(fā)病占80%；50歲以前發(fā)病占2012帕金森病運動和非運動病癥運動步態(tài)和軸位姿勢姿勢改變翻身困難步態(tài)緩慢，拖步

慌張步態(tài)上下肢遠端癥狀小字癥精細動作損害靜止性震顫足趾肌張力障礙頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障礙面肌痙攣吞咽困難流涎帕金森病運動和非運動病癥頭部癥狀13帕金森病運動病癥和非運動病癥非運動性精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢睡眠障礙感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫熱感靜坐不能：感覺不安嗅覺缺失植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙帕金森病運動病癥和非運動病癥非運動性精神和睡眠植物神經(jīng)14帕金森病臨床診斷標準標準：英國帕金森病協(xié)會標準〔UKParkinson’sDiseaseSociety,UKPDSorUKBrainBankCriteria〕

運動緩慢，加強直或靜止性震顫靜止性震顫，運動緩慢，強直，姿勢反射障礙4項主要病癥中三項帕金森病臨床診斷標準標準：英國帕金森病協(xié)會標準〔UKPa15帕金森病臨床診斷標準排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征沒有以下體征:眼外肌麻痹,小腦征,早期的體位性低血壓,錐體系統(tǒng)損害,早期嚴重的自主神經(jīng)受累,早期嚴重的癡呆病癥的不對稱性,左旋多巴治療有效

臨床診斷正確率:85%帕金森病臨床診斷標準排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征16鑒別診斷

-繼發(fā)性帕金森綜合征

藥源性多巴胺受體阻斷劑(抗精神病藥)多巴胺耗竭劑(利血平)鋰劑鹽酸氟桂利嗪、桂利嗪、鹽酸地爾硫卓腦積水正常顱壓性腦積水非交通性腦積水低氧血癥感染霉菌感染艾滋病胞漿玻璃樣包含體病亞急性硬化性腦炎腦炎后遺癥CJD代謝性

低鈣性帕金森癥慢性肝性腦病鑒別診斷-繼發(fā)性帕金森綜合征

藥源性低氧血癥17鑒別診斷

-繼發(fā)性帕金森綜合征

副瘤性腦脊髓空洞形成外傷性毒物MPTP中毒CO中毒錳中毒蘇鐵素美沙酮二硫化碳二硫化物腫瘤

血管性多灶性梗塞賓斯萬格癡呆鑒別診斷-繼發(fā)性帕金森綜合征副瘤性腫瘤

18鑒別診斷

-帕金森疊加綜合癥皮層基底節(jié)變性癡呆綜合癥Alzheimer‘s病皮層彌漫性路易體病Pick’s病關(guān)島PD-D-ALS多系統(tǒng)萎縮紋狀體黑質(zhì)變性Shy-Drager綜合癥散發(fā)性O(shè)PCA運動神經(jīng)元病疊加帕金森進行性蒼白球萎縮進行性核上性麻痹鑒別診斷-帕金森疊加綜合癥皮層基底節(jié)變性多系統(tǒng)萎縮19鑒別診斷-遺傳變性疾病

舞蹈病Lubag(FilipinoX-linkeddystonia-parkinson)

共濟失調(diào)病線粒體細胞病變合并紋狀體壞死神經(jīng)棘紅細胞癥，舞蹈樣運動棘紅細胞癥家族性O(shè)PCA丘腦性癡呆綜合癥肝豆狀核變性鑒別診斷-遺傳變性疾病20鑒別診斷-藥物性癥狀的發(fā)生 病程 震顫類型 抗膽堿能藥的反應(yīng)

仃服可疑的藥物

雙側(cè)、對稱 急性、亞急性 雙側(cè)、對稱姿勢或靜止性可能明顯 數(shù)周或數(shù)月內(nèi)緩解

單側(cè)、不對稱 隱襲、慢性 單側(cè)、不對稱靜止性 常輕至中度 癥狀和體征緩慢進展 藥物誘導的帕金森綜合征帕金森病

HubbleJP.In:WattsRL,KollerWC,eds.Movementdisorders:Nder,aprolongedexposurefordopaminedepletors2.OlderagewithafamilyhistoryofessentialtremorforCa-entryblockers3.CogwheelrigidityforsometakingLithium4.Blindness,dementia,parkinsoniansymptomsformethanolpoisoning5.Tremor,coarserotatoryjawtremorforamiodarone6.Mildpersonality,cognitive,mildPtoseverP+Dsyndromeforvalproate*12mo7.TremorforChineseherbs鑒別診斷-藥物性癥狀的發(fā)生 雙側(cè)、對稱 單側(cè)、不對稱21鑒別診斷

-特發(fā)性震顫特征

家庭史飲酒求醫(yī)發(fā)病年齡震顫類型分布病程

常陰性可疑早期中年靜止手、雙下肢進行性陽性占50%震顫明顯減輕晚期童年、中年、老年姿勢、運動引起的手、頭、聲音緩慢進行性;靜止相當長時期,治療

LevodopaPropranololprimidone有效可減輕震顫無效

無效有效有效帕金森病

良性震顫

GoetzCG,etal.1995;1(4):47鑒別診斷-特發(fā)性震顫治療有效無效帕金森病 22帕金森病診斷的錯誤率從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯誤率約有15%從Jankovic研究中發(fā)現(xiàn)長期隨訪的臨床錯誤率約為24%左右帕金森病診斷的錯誤率從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯誤率約有15%23帕金森病的臨床診斷核心

臨床診斷長期隨訪反復核實多巴試驗帕金森病的臨床診斷核心臨床診斷24帕金森病嚴重程度評定

—目前缺乏客觀的生化和儀器指標

Webster評分UPDRSHoehnandYahr分級帕金森病嚴重程度評定

—目前缺乏客觀的生化25 改進Webster評分

共十項，每項0-3分1.雙手動作〔包括書寫〕6.震顫2.強直7.面容3.姿勢8.坐、起立4.行走時上肢擺動9.言語5.步態(tài)10.自我照顧 改進Webster評分

26UPDRS評分第一分量表：精神活動、行為和情感障礙評分第二分量表：日常生活能力評分第三分量表：運動功能第五分量表：HoehnandYahr分級第六分量表：改進的SchwabEngland評分UPDRS評分第一分量表：精神活動、行為和情感障礙評分27HoehnandYahr分級

1期單側(cè)受累1.5期單側(cè)加軀干受累2期雙側(cè)受累，無平衡障礙2.5期輕度雙側(cè)受累，后拉試驗可恢復3期雙側(cè)受累，姿勢不穩(wěn)，獨立生活4期嚴重殘疾，仍可獨立行走或站立5期無幫助時只能坐輪椅或臥床HoehnandYahr分級28治療目的緩解病癥和減少殘疾防止，推遲或減輕由藥物治療所帶來的并發(fā)癥或不良反響減緩或阻斷神經(jīng)變性過程-神經(jīng)保護性治療治療目的緩解病癥和減少殘疾29帕金森病治療策略一般治療藥物治療〔體療、心理治療〕早期功能損害神經(jīng)保護劑〔MAO－B〕或受體沖動劑功能繼續(xù)損害病情加重<65歲認知正常是否安坦金剛烷胺>65歲受體沖動劑復方多巴制劑COMT抑制劑聯(lián)合用藥手術(shù)帕金森病治療策略一般治療30多巴胺的代謝途徑LL-酪氨酸

酪氨酸羥化酶〔TH〕

黑色素左旋多巴3-O-甲基多巴胺多巴脫羧酶COMTMAO-B〔DDC〕多巴胺高香草酸多巴胺-β-羥化酶MAO-B+H2O+O2〔HVA〕〔DBH〕COMT去甲腎上腺素二羥苯乙酸+H2O2+NH3苯乙醇胺氮位甲基轉(zhuǎn)移酶Fe++腎上腺素OH+OH-+Fe+++*COMT兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶-羥苯丙氨酸多巴胺的代謝途徑L31帕金森病治療方法藥物治療外科治療抗膽堿能藥物毀損術(shù)〔蒼白球或丘腦〕促多巴胺釋放藥物腦深部刺激術(shù)〔DBS〕左旋多巴類制劑干細胞治療B型單胺氧化酶抑制劑基因治療〔Mao-BI〕兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)腦保護劑帕金森病治療方法藥物治療32藥物治療藥物治療33抗膽堿能藥物1967年Ordenstein首先使用作用：對早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦〔1-2mgtid)機制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對65歲以上或有認知障礙者不用。70歲以上盡可能不用安坦，因為精神病癥記憶減退尿潴留青光眼抗膽堿能藥物1967年Ordenstein首先使用34

金剛烷胺〔Amantadine)加強突觸前合成沖動D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快用于早期或較輕的病例單獨用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mgbid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失下肢網(wǎng)狀青斑踝部紅斑水腫精神異常

金剛烷胺〔Amantadine)加強突觸前合成35左旋多巴制劑金標準：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制病癥藥物機制：補充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效，對運動緩慢和肌強直療效肯定，對震顫也有效。

左旋多巴制劑36左旋多巴制劑藥物：左旋多巴+芐絲肼：美多巴，HBS，美多巴快左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治療原那么小劑量開場，緩慢增加劑量，個體化〔根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量〕，求長效，而不求全效飯前或飯后1小時以后服用左旋多巴制劑37藥物副作用短期惡心,嘔吐便秘心律失常,體位性低血壓失眠,不安等精神病癥長期運動波動和運動異常藥物副作用短期38帕金森病的診斷和治療課件39多巴胺受體沖動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和病癥波動，并可推遲和減少多巴制劑的作用。機制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開場，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道病癥、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。多巴胺受體沖動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制40多巴胺受體沖動劑藥物劑量作用受體嗅隱停協(xié)良行泰舒達克瑞帕7.5-20mg/d0.2501.5mg/d50-150mg/d20-60mg/dD2+,D1-D2+,D1+D2+,D3+D2+,D1+多巴胺受體沖動劑藥物劑量作用受體嗅隱停7.41溴隱亭

作用：對D2受體有強烈沖動作用時D1受體有微弱拮抗作用，半衰期長〔7小時〕，約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動癥，精神病癥溴隱亭42協(xié)良行(Celance)培高利特甲碳酸鹽

作用：是強D2沖動劑和弱D1沖動劑比溴隱亭強10倍〔以重量計算〕，半衰期比溴隱亭更長。

副作用：與溴隱亭相似，更須注意肝功能和胸膜增厚。

協(xié)良行(Celance)培高利特甲碳酸鹽43泰舒達緩釋片(Trastal)

作用：沖動黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護神經(jīng)元存活用法：單用-減輕震顫、運動減少合用-與左旋多巴合用，療效顯著用量：單用-一般每日3-5片合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對震顫效果好，運動減少、肌強直次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道病癥，惡心嘔吐，食欲下降

泰舒達緩釋片(Trastal)44克瑞帕〔Cripar〕沖動多巴胺受體，對合并有認知功能障礙的患者尤其適用最初劑量：5mgBid可逐漸加量至60mg/日克瑞帕〔Cripar〕沖動多巴胺受體45多巴胺受體沖動劑用于早期帕金森病

1.改善臨床病癥較快2.改善病癥明顯3.有較長的半衰期4.少合并癥，早期可單獨應(yīng)用，進展期那么合并用多巴類多巴胺受體沖動劑用于早期帕金森病

1.改善臨床病癥較46單胺氧化酶B抑制劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和病癥波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，兩次/日。副作用：消化道病癥、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。單胺氧化酶B抑制劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴47兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和/或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)〞現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：達是美(TasmarorTolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導致急性肝壞死；恩它卡朋〔Entacopone〕兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用：增加左旋多巴48非運動病癥的處理抑郁及焦慮5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRI〕百優(yōu)解賽樂特喜普妙等精神病癥藥物因素氯氮平注意粒細胞減少奧氮平體位性低血壓非運動病癥的處理抑郁及焦慮49帕金森病的診斷和治療課件50藥物治療并發(fā)癥分類運動波動〔MotorFluctuation〕劑末效應(yīng)〔Wearing-off〕開關(guān)現(xiàn)象(On-off)僵住(Freezing)異動癥(Dyskinesia)晨起肌張力障礙(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈樣運動(Peak-dosedyskinesia)劑初和劑末異動癥(Onsetandend-ofdosedyskinesia)藥物治療并發(fā)癥分類運動波動〔MotorFluctuati51異動癥的特征Priming〔誘導〕短期大劑量使用左旋多巴使用大劑量短效受體沖動劑往往從下肢開場，開展到上肢，頸部和軀干往往可因緊張壓力和運動活動誘發(fā)

異動癥的特征Priming〔誘導〕52并發(fā)癥發(fā)生的可能機理進展性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡服用短效的多巴制劑導致血漿和紋狀體多巴胺濃度的波動突觸后多巴胺受體超敏并發(fā)癥發(fā)生的可能機理進展性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡53運動波動發(fā)生機理運動波動發(fā)生機理54問題？左旋多巴是否有毒？是否加重病情的進展？離體研究在體研究臨床研究問題？左旋多巴是否有毒？是否加重病情的進展？55離體實驗的證據(jù)

—“左旋多巴有神經(jīng)毒性〞1990年Michel等左旋多巴濃度〉50mM，對體外培養(yǎng)多巴胺神經(jīng)元有毒性機理：氧化應(yīng)激和自由基的產(chǎn)生左旋多巴通過壞死和凋亡途徑誘導細胞死亡離體實驗的證據(jù)

56離體實驗的缺陷體外實驗采用的是缺乏神經(jīng)膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)，膠質(zhì)細胞可保護多巴胺神經(jīng)元免受多巴胺毒性的影響培養(yǎng)細胞缺乏自然條件下的防御機制，如去除自由基的酶系，神經(jīng)生長因子等PD病人左旋多巴血漿峰濃度為10-20mcmol/L，腦脊液濃度低于2mcmol/L，遠低于離體實驗中的濃度離體實驗的缺陷體外實驗采用的是缺乏神經(jīng)膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)，膠質(zhì)細57在體實驗的證據(jù)

-“左旋多巴沒有神經(jīng)毒性〞Murer等多數(shù)動物實驗顯示多巴胺治療對體內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元沒有毒性作用2例報道顯示動物模型上左旋多巴有毒性作用2001年Datla等左旋多巴治療12周后，多巴胺能神經(jīng)元明顯修復，細胞數(shù)目沒有減少在體實驗的證據(jù)

-“左旋多巴沒有神經(jīng)毒性〞Murer等多數(shù)動58臨床研究不支持左旋多巴有毒性非PD患者〔誤服〕長期服用左旋多巴并沒有發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)的受損尸解研究承受或未承受左旋多巴治療的PD患者黑質(zhì)細胞存活率沒有顯著差異左旋多巴應(yīng)用后PD患者的壽命期望值增加了一倍〔從<10年到平均20年〕Rajput22年隨訪研究923例已出現(xiàn)姿勢平衡障礙才開場用左旋多巴的患者存活率降低DATATOP研究800例隨訪5年用左旋多巴治療的患者的壽命期望值與正常人群無明顯差異臨床研究不支持左旋多巴有毒性非PD患者〔誤服〕長期服用左旋多59延遲使用左旋多巴的潛在危害較差的生活質(zhì)量活動能力下降較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反響及效果較差延遲使用左旋多巴的潛在危害較差的生活質(zhì)量60PotentialStrategiesforNeuroprotectionSelegiline(MAO-Binhibitor)Anti-oxidants(vitaminCorE)DopamineagonistsLevodopaEstrogenNMDAreceptorantagonistsNeurotrophicfactorsRiluzoleNeuroimmunophilinligandsPotentialStrategiesforNeuro61

外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療62

手術(shù)適應(yīng)癥

1.原發(fā)性PD

2.服用左旋多巴曾經(jīng)有良好療效

3.出現(xiàn)療效減退或副作用大

4.疾病已開場影響正常工作和生活

5.無明顯癡呆或精神病癥，無嚴重腦萎縮

手術(shù)的方法

1.蒼白球腹后部切開術(shù)

丘腦切開術(shù)

2.深部腦刺激

3.胎腦移植

手術(shù)適應(yīng)癥

1.原發(fā)性PD

2.服用左旋多巴曾經(jīng)有63腦深部電刺激〔DBS〕治療機理：丘腦－皮層通路功能的興奮性下降

效果：對震顫改善最有效三個靶點：1.丘腦底核〔STN〕2.蒼白球內(nèi)側(cè)核〔GPI〕3.丘腦腹中間核〔VIM〕腦深部電刺激〔DBS〕治療機理：丘腦－皮層通路功能的興奮性下64對DBS效果良好的運動病癥劑末運動不能、劑末現(xiàn)象不可預(yù)測的關(guān)期開關(guān)現(xiàn)象對多巴治療有反響的凍結(jié)現(xiàn)象異動癥對藥物治療沒有反響的典型帕金森震顫對DBS效果良好的運動病癥劑末運動不能、劑末現(xiàn)象65對DBS效果不確切的病癥藥物達峰值濃度時，出現(xiàn)肌張力不全樣異動對左旋多巴沒有反響的吞咽困難對左旋多巴沒有反響的構(gòu)音困難性欲問題便秘尿失禁認知障礙抑郁精神病睡眠障礙對DBS效果不確切的病癥藥物達峰值濃度時，出現(xiàn)肌張力不全樣異66對DBS無效的病癥對左旋多巴無效的跌倒

體位性低血壓

溫度調(diào)節(jié)障礙

皮脂溢

REM-行為障礙

Deep-brainstimulationforParkinson’sdisease

G.Deuschl,W.Fogel,M.HahneJNeurol(2002)Suppl3對DBS無效的病癥對左旋多巴無效的跌倒67

68帕金森病的診斷和治療課件69謝謝！謝謝！謝謝！謝謝！70帕金森病的診斷和治療彭蓉四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病的診斷和治療彭蓉71帕金森病的診斷和治療課件72PD開展的重要里程碑PD被首次描述和觀察：1817年JamesParkinsonPD病理和生化改變的發(fā)現(xiàn)：20世紀60年代中腦黑質(zhì)細胞變性和紋狀體多巴胺〔DA〕減少神經(jīng)毒物1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶〔MPTP〕導致帕金森?。?0世紀80年代PD相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)：20世紀90年代α-Synuclein,Parkin，UCHL-1,DJ-1PD開展的重要里程碑PD被首次描述和觀察：1817年Jam73流行病學患病率：隨年齡增長而增高50歲以上500/10萬60歲以上1000/10萬70-79歲年齡組到達頂峰我國近年的調(diào)查與國外相近發(fā)病率：西方12-20/10萬亞洲10/10萬非洲4.5/10萬男女患病率接近1流行病學患病率：隨年齡增長而增高74原發(fā)性帕金森病77.7%帕金森疊加綜合征12.2%繼發(fā)性帕金森病8.2%遺傳變性性帕金森病0.6%未名原因1.3%原發(fā)性帕金森病77.7%帕金森疊加綜合征12.2%繼發(fā)性帕金75病理病變部位：黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)病理特征進展性黑質(zhì)和藍斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失-1919年TretiakoffPD患者大腦無名質(zhì)和迷走神經(jīng)背核的神經(jīng)細胞內(nèi)有特殊的包涵體〔Lewybody〕-1913年Lewy有突觸核蛋白沉淀

病理76帕金森病的診斷和治療課件77病因及發(fā)病機制年齡老化：促發(fā)因素黑質(zhì)DA能神經(jīng)元每10年下降6.9%紋狀體DA遞質(zhì)每10年下降7.4%環(huán)境因素：MPTP,殺蟲劑,除草劑,殺真菌劑銅，錳，鐵，鉛遺傳因素：約6-30%PD患者有家族史病因及發(fā)病機制年齡老化：促發(fā)因素78GenesforParkinson'sDisease

LocusProteinorLocationInheritancePopulationPARK1alpha-synucleinmutationADItalian,Greek,GermanPARK2ParkinmainlyARGlobalPARK32p13ADN.EuropeankindredPARK4*alpha-synucleintriplicationADIowakindredPARK5UCHL1ADGermankindredPARK6PINK1ARItalianPARK7DJ-1ARDutchPARK812p11.2-q13.1ADJapanPARK10UnclearIcelandicGenesforParkinson'sDisease79帕金森病發(fā)病機制線粒體功能障礙

互為因果，惡性循環(huán)氧化應(yīng)激興奮性氨基酸毒性作用

最后的共同通路

commonpathway多巴胺神經(jīng)元黑質(zhì)紋狀體通路凋亡多巴胺減少帕金森病發(fā)病機制線粒體功能障礙80帕金森病臨床表現(xiàn)起病隱襲病程緩慢開展一側(cè)肢體起病,數(shù)月或數(shù)年后累及另一側(cè)主征靜止性震顫肌強直 動作緩慢姿勢平衡障礙帕金森病臨床表現(xiàn)起病隱襲81帕金森病臨床表現(xiàn)50歲以后發(fā)病占80%；50歲以前發(fā)病占20%初發(fā)病癥：震顫者占60-70%步行欠佳占12%強直10%運動緩慢10%從一側(cè)肢體涉及另一側(cè)肢體占65-70%帕金森病臨床表現(xiàn)50歲以后發(fā)病占80%；50歲以前發(fā)病占2082帕金森病運動和非運動病癥運動步態(tài)和軸位姿勢姿勢改變翻身困難步態(tài)緩慢，拖步

慌張步態(tài)上下肢遠端癥狀小字癥精細動作損害靜止性震顫足趾肌張力障礙頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙瞬目減少眼球調(diào)節(jié)障礙面肌痙攣吞咽困難流涎帕金森病運動和非運動病癥頭部癥狀83帕金森病運動病癥和非運動病癥非運動性精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢睡眠障礙感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫熱感靜坐不能：感覺不安嗅覺缺失植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙帕金森病運動病癥和非運動病癥非運動性精神和睡眠植物神經(jīng)84帕金森病臨床診斷標準標準：英國帕金森病協(xié)會標準〔UKParkinson’sDiseaseSociety,UKPDSorUKBrainBankCriteria〕

運動緩慢，加強直或靜止性震顫靜止性震顫，運動緩慢，強直，姿勢反射障礙4項主要病癥中三項帕金森病臨床診斷標準標準：英國帕金森病協(xié)會標準〔UKPa85帕金森病臨床診斷標準排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征沒有以下體征:眼外肌麻痹,小腦征,早期的體位性低血壓,錐體系統(tǒng)損害,早期嚴重的自主神經(jīng)受累,早期嚴重的癡呆病癥的不對稱性,左旋多巴治療有效

臨床診斷正確率:85%帕金森病臨床診斷標準排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征86鑒別診斷

-繼發(fā)性帕金森綜合征

藥源性多巴胺受體阻斷劑(抗精神病藥)多巴胺耗竭劑(利血平)鋰劑鹽酸氟桂利嗪、桂利嗪、鹽酸地爾硫卓腦積水正常顱壓性腦積水非交通性腦積水低氧血癥感染霉菌感染艾滋病胞漿玻璃樣包含體病亞急性硬化性腦炎腦炎后遺癥CJD代謝性

低鈣性帕金森癥慢性肝性腦病鑒別診斷-繼發(fā)性帕金森綜合征

藥源性低氧血癥87鑒別診斷

-繼發(fā)性帕金森綜合征

副瘤性腦脊髓空洞形成外傷性毒物MPTP中毒CO中毒錳中毒蘇鐵素美沙酮二硫化碳二硫化物腫瘤

血管性多灶性梗塞賓斯萬格癡呆鑒別診斷-繼發(fā)性帕金森綜合征副瘤性腫瘤

88鑒別診斷

-帕金森疊加綜合癥皮層基底節(jié)變性癡呆綜合癥Alzheimer‘s病皮層彌漫性路易體病Pick’s病關(guān)島PD-D-ALS多系統(tǒng)萎縮紋狀體黑質(zhì)變性Shy-Drager綜合癥散發(fā)性O(shè)PCA運動神經(jīng)元病疊加帕金森進行性蒼白球萎縮進行性核上性麻痹鑒別診斷-帕金森疊加綜合癥皮層基底節(jié)變性多系統(tǒng)萎縮89鑒別診斷-遺傳變性疾病

舞蹈病Lubag(FilipinoX-linkeddystonia-parkinson)

共濟失調(diào)病線粒體細胞病變合并紋狀體壞死神經(jīng)棘紅細胞癥，舞蹈樣運動棘紅細胞癥家族性O(shè)PCA丘腦性癡呆綜合癥肝豆狀核變性鑒別診斷-遺傳變性疾病90鑒別診斷-藥物性癥狀的發(fā)生 病程 震顫類型 抗膽堿能藥的反應(yīng)

仃服可疑的藥物

雙側(cè)、對稱 急性、亞急性 雙側(cè)、對稱姿勢或靜止性可能明顯 數(shù)周或數(shù)月內(nèi)緩解

單側(cè)、不對稱 隱襲、慢性 單側(cè)、不對稱靜止性 常輕至中度 癥狀和體征緩慢進展 藥物誘導的帕金森綜合征帕金森病

HubbleJP.In:WattsRL,KollerWC,eds.Movementdisorders:Nder,aprolongedexposurefordopaminedepletors2.OlderagewithafamilyhistoryofessentialtremorforCa-entryblockers3.CogwheelrigidityforsometakingLithium4.Blindness,dementia,parkinsoniansymptomsformethanolpoisoning5.Tremor,coarserotatoryjawtremorforamiodarone6.Mildpersonality,cognitive,mildPtoseverP+Dsyndromeforvalproate*12mo7.TremorforChineseherbs鑒別診斷-藥物性癥狀的發(fā)生 雙側(cè)、對稱 單側(cè)、不對稱91鑒別診斷

-特發(fā)性震顫特征

家庭史飲酒求醫(yī)發(fā)病年齡震顫類型分布病程

常陰性可疑早期中年靜止手、雙下肢進行性陽性占50%震顫明顯減輕晚期童年、中年、老年姿勢、運動引起的手、頭、聲音緩慢進行性;靜止相當長時期,治療

LevodopaPropranololprimidone有效可減輕震顫無效

無效有效有效帕金森病

良性震顫

GoetzCG,etal.1995;1(4):47鑒別診斷-特發(fā)性震顫治療有效無效帕金森病 92帕金森病診斷的錯誤率從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯誤率約有15%從Jankovic研究中發(fā)現(xiàn)長期隨訪的臨床錯誤率約為24%左右帕金森病診斷的錯誤率從尸解中發(fā)現(xiàn)的錯誤率約有15%93帕金森病的臨床診斷核心

臨床診斷長期隨訪反復核實多巴試驗帕金森病的臨床診斷核心臨床診斷94帕金森病嚴重程度評定

—目前缺乏客觀的生化和儀器指標

Webster評分UPDRSHoehnandYahr分級帕金森病嚴重程度評定

—目前缺乏客觀的生化95 改進Webster評分

共十項，每項0-3分1.雙手動作〔包括書寫〕6.震顫2.強直7.面容3.姿勢8.坐、起立4.行走時上肢擺動9.言語5.步態(tài)10.自我照顧 改進Webster評分

96UPDRS評分第一分量表：精神活動、行為和情感障礙評分第二分量表：日常生活能力評分第三分量表：運動功能第五分量表：HoehnandYahr分級第六分量表：改進的SchwabEngland評分UPDRS評分第一分量表：精神活動、行為和情感障礙評分97HoehnandYahr分級

1期單側(cè)受累1.5期單側(cè)加軀干受累2期雙側(cè)受累，無平衡障礙2.5期輕度雙側(cè)受累，后拉試驗可恢復3期雙側(cè)受累，姿勢不穩(wěn)，獨立生活4期嚴重殘疾，仍可獨立行走或站立5期無幫助時只能坐輪椅或臥床HoehnandYahr分級98治療目的緩解病癥和減少殘疾防止，推遲或減輕由藥物治療所帶來的并發(fā)癥或不良反響減緩或阻斷神經(jīng)變性過程-神經(jīng)保護性治療治療目的緩解病癥和減少殘疾99帕金森病治療策略一般治療藥物治療〔體療、心理治療〕早期功能損害神經(jīng)保護劑〔MAO－B〕或受體沖動劑功能繼續(xù)損害病情加重<65歲認知正常是否安坦金剛烷胺>65歲受體沖動劑復方多巴制劑COMT抑制劑聯(lián)合用藥手術(shù)帕金森病治療策略一般治療100多巴胺的代謝途徑LL-酪氨酸

酪氨酸羥化酶〔TH〕

黑色素左旋多巴3-O-甲基多巴胺多巴脫羧酶COMTMAO-B〔DDC〕多巴胺高香草酸多巴胺-β-羥化酶MAO-B+H2O+O2〔HVA〕〔DBH〕COMT去甲腎上腺素二羥苯乙酸+H2O2+NH3苯乙醇胺氮位甲基轉(zhuǎn)移酶Fe++腎上腺素OH+OH-+Fe+++*COMT兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶-羥苯丙氨酸多巴胺的代謝途徑L101帕金森病治療方法藥物治療外科治療抗膽堿能藥物毀損術(shù)〔蒼白球或丘腦〕促多巴胺釋放藥物腦深部刺激術(shù)〔DBS〕左旋多巴類制劑干細胞治療B型單胺氧化酶抑制劑基因治療〔Mao-BI〕兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI)腦保護劑帕金森病治療方法藥物治療102藥物治療藥物治療103抗膽堿能藥物1967年Ordenstein首先使用作用：對早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦〔1-2mgtid)機制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對65歲以上或有認知障礙者不用。70歲以上盡可能不用安坦，因為精神病癥記憶減退尿潴留青光眼抗膽堿能藥物1967年Ordenstein首先使用104

金剛烷胺〔Amantadine)加強突觸前合成沖動D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快用于早期或較輕的病例單獨用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mgbid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失下肢網(wǎng)狀青斑踝部紅斑水腫精神異常

金剛烷胺〔Amantadine)加強突觸前合成105左旋多巴制劑金標準：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制病癥藥物機制：補充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效，對運動緩慢和肌強直療效肯定，對震顫也有效。

左旋多巴制劑106左旋多巴制劑藥物：左旋多巴+芐絲肼：美多巴，HBS，美多巴快左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治療原那么小劑量開場，緩慢增加劑量，個體化〔根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量〕，求長效，而不求全效飯前或飯后1小時以后服用左旋多巴制劑107藥物副作用短期惡心,嘔吐便秘心律失常,體位性低血壓失眠,不安等精神病癥長期運動波動和運動異常藥物副作用短期108帕金森病的診斷和治療課件109多巴胺受體沖動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和病癥波動，并可推遲和減少多巴制劑的作用。機制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開場，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道病癥、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。多巴胺受體沖動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制110多巴胺受體沖動劑藥物劑量作用受體嗅隱停協(xié)良行泰舒達克瑞帕7.5-20mg/d0.2501.5mg/d50-150mg/d20-60mg/dD2+,D1-D2+,D1+D2+,D3+D2+,D1+多巴胺受體沖動劑藥物劑量作用受體嗅隱停7.111溴隱亭

作用：對D2受體有強烈沖動作用時D1受體有微弱拮抗作用，半衰期長〔7小時〕，約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動癥，精神病癥溴隱亭112協(xié)良行(Celance)培高利特甲碳酸鹽

作用：是強D2沖動劑和弱D1沖動劑比溴隱亭強10倍〔以重量計算〕，半衰期比溴隱亭更長。

副作用：與溴隱亭相似，更須注意肝功能和胸膜增厚。

協(xié)良行(Celance)培高利特甲碳酸鹽113泰舒達緩釋片(Trastal)

作用：沖動黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護神經(jīng)元存活用法：單用-減輕震顫、運動減少合用-與左旋多巴合用，療效顯著用量：單用-一般每日3-5片合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對震顫效果好，運動減少、肌強直次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道病癥，惡心嘔吐，食欲下降

泰舒達緩釋片(Trastal)114克瑞帕〔Cripar〕沖動多巴胺受體，對合并有認知功能障礙的患者尤其適用最初劑量：5mgBid可逐漸加量至60mg/日克瑞帕〔Cripar〕沖動多巴胺受體115多巴胺受體沖動劑用于早期帕金森病

1.改善臨床病癥較快2.改善病癥明顯3.有較長的半衰期4.少合并癥，早期可單獨應(yīng)用，進展期那么合并用多巴類多巴胺受體沖動劑用于早期帕金森病

1.改善臨床病癥較116單胺氧化酶B抑制劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護作用？它不易引起異動癥和病癥波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg，兩次/日。副作用：消化道病癥、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。單胺氧化酶B抑制劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴117兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和/或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)〞現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：達是美(TasmarorTolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導致急性肝壞死；恩它卡朋〔Entacopone〕兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑作用：增加左旋多巴118非運動病癥的處理抑郁及焦慮5-羥色胺再攝取抑制劑〔SSRI〕百優(yōu)解賽樂特喜普妙等精神病癥藥物因素氯氮平注意粒細胞減少奧氮平體位性低血壓非運動病癥的處理抑郁及焦慮119帕金森病的診斷和治療課件120藥物治療并發(fā)癥分類運動波動〔MotorFluctuation〕劑末效應(yīng)〔Wearing-off〕開關(guān)現(xiàn)象(On-off)僵住(Freezing)異動癥(Dyskinesia)晨起肌張力障礙(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈樣運動(Peak-dosedyskinesia)劑初和劑末異動癥(Onsetandend-ofdosedyskinesia)藥物治療并發(fā)癥分類運動波動〔MotorFluctuati121異動癥的特征Priming〔誘導〕短期大劑量使用左旋多巴使用大劑量短效受體沖動劑往往從下肢開場，開展到上肢，頸部和軀干往往可因緊張壓力和運動活動誘發(fā)

異動癥的特征Priming〔誘導〕122并發(fā)癥發(fā)生的可能機理進展性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡服用短效的多巴制劑導致血漿和紋狀體多巴胺濃度的波動突觸后多巴胺受體超敏并發(fā)癥發(fā)生的可能機理進展性大量多巴胺神經(jīng)元變性死亡123運動波動發(fā)生機理運動波動發(fā)生機理124問題？左旋多巴是否有毒？是否加重