交大醫(yī)學(xué)院研究生現(xiàn)代免疫學(xué)基礎(chǔ)和進(jìn)展《免疫學(xué)原理》考試重點(diǎn)

免疫學(xué)抗體的制備、種類和應(yīng)用價值答：1.單克隆抗體用A抗原免疫小鼠的脾細(xì)胞，產(chǎn)生針對不同表位的抗體，這些脾細(xì)胞與不產(chǎn)生抗體和HGPRT酶的骨髓瘤細(xì)胞混合，用PEG融合后，混合培養(yǎng)在HAT培養(yǎng)基上，篩選出融合的細(xì)胞。稀釋到每孔單個細(xì)胞后，檢測上清液的特異性，選擇出能分泌抗表位1抗體的雜交瘤細(xì)胞，對此做克隆擴(kuò)增，獲取針對表位1的抗體。主要用于疾病的診斷、特異性抗原或蛋白質(zhì)的檢測、疾病的被動免疫治療和生物靶向藥物的制備。2.多克隆抗體采用含有多個抗原表位的抗原物質(zhì)，刺激多個B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的針對多種抗原的抗體混合物。主要用來中和抗原，免疫調(diào)理，介導(dǎo)CDC、ADCC。3.嵌合體抗體將完整抗體的C區(qū)置換為人源型，而保留輕重連的鼠源V區(qū)。用于減低鼠源性抗體引起的不良反應(yīng)，提高療效。4.改型抗體利用基因工程技術(shù)，將鼠源CDR序列移植到人源抗體可變區(qū)，替代人源CDR，使人源抗體獲得鼠單抗的抗原結(jié)合特異性，同時減少其異源性。5.抗體片段及其衍生物包括雙特異性抗體、Fab抗體、Fv抗體、單鏈抗體、最小識別單位等。6.基因工程抗體：指利用重組DNA及蛋白質(zhì)工程技術(shù)對編碼抗體的基因按不同需要進(jìn)行加工改造和重新裝配，經(jīng)轉(zhuǎn)染適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞所表達(dá)的抗體分子。經(jīng)典HLA-I和HLA-II類分子的結(jié)構(gòu)、功能、分布和調(diào)節(jié)答：結(jié)構(gòu)HLA-1：是重鏈（α）和輕鏈（β）由非共價鍵結(jié)合而成的異二聚體。α鏈由3個胞外結(jié)構(gòu)域（α1、α2、α3）、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成。α3在T細(xì)胞表面是結(jié)合CD8+的部位。疏水性的跨膜區(qū)以α螺旋穿過細(xì)胞膜，親水性的胞質(zhì)區(qū)有數(shù)個磷酸化位置。β鏈為β2微球蛋白，可溶性蛋白，不穿過細(xì)胞膜。主要作用是穩(wěn)定I類分子使其有效的表達(dá)于細(xì)胞表面。抗原結(jié)合槽I類分子的抗原結(jié)合槽由α1、α2組成，每個結(jié)構(gòu)域折疊成1個α螺旋和4個β片層，其中2條α螺旋組成凹槽壁，8條β片層組成凹槽底，凹槽兩端封閉。HLA-II：是由α鏈和β鏈連接而成的異二聚體。α、β各自有兩個胞外結(jié)構(gòu)域（α1、2，β1、2），跨膜區(qū)、胞內(nèi)段。Α2和β2是與T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合的部分。Α1和β1組成抗原結(jié)合槽，與I類分子結(jié)合槽相似，幾乎能重合。分布HLA-I經(jīng)典I類分子包括HLA-A/B/C,AB主要分布在除絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞外的有核細(xì)胞表面。C分布在包括絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞在內(nèi)的所有有核細(xì)胞表面。HLA-II經(jīng)典II類分子（DQDRDP）主要分布在抗原提呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成熟B淋巴細(xì)胞。此外激活的T細(xì)胞和單核細(xì)胞也表達(dá)經(jīng)典的II類分子。功能1.作為抗原肽受體結(jié)合和提呈抗原肽2.參與免疫調(diào)節(jié)3.參與T細(xì)胞的發(fā)育和粘膜免疫4.其他非免疫學(xué)作用調(diào)控HLA分子在細(xì)胞表面的表達(dá)受到多種分子在不同水平的調(diào)控，其中轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控最為關(guān)鍵。轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：I類和II類分子的表達(dá)依賴于起始密碼子ATG上游約250bp處的啟動子區(qū)域的調(diào)節(jié)基序（順式作用元件）和相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（反式作用蛋白）之間的相互作用。非DNA結(jié)合蛋白：II類反式激活因子（CIITA）為非DNA結(jié)合蛋白，在HLA表達(dá)中發(fā)揮主導(dǎo)開關(guān)的作用。CIITA一旦以其羧基端結(jié)合MHC基因啟動子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子，即通過其氨基端啟動對II類基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。包括實(shí)施對組蛋白的乙酰化、DNA的甲基化、染色體重塑，最后通過通用轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的組成開啟基因的轉(zhuǎn)錄。HLA基因的多態(tài)性、表達(dá)的共顯性和個體性標(biāo)志HLA基因多態(tài)性：豐富的多態(tài)性是HLA基因最重要的一個特點(diǎn)，HLA復(fù)合體中很多基因座位的DNA在人群中存在許多變異體，稱為等位基因。HLA復(fù)合體擁有龐大的等位基因數(shù)量，屬于人類多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。表達(dá)共顯性：對每一個個體，任何HLA座位只能有兩個等位基因，分別來自父母親。這些基因均能得到充分的表達(dá)，稱為共顯性。個體性標(biāo)志：由于人類是隨機(jī)婚配的雜合群體，從人群整個HLA基因庫中獲取兩個等位基因應(yīng)該是隨機(jī)的，但是從眾多的等位基因中任取兩個，兩個個體得到完全相同基因座位等位基因的概率已經(jīng)很小，如果再加上多個HLA基因座的等位基因，經(jīng)過排列組合，兩個無親緣關(guān)系的個體全部HLA相同的概率幾乎為零。也使每一個個體所具有的HLA等位基因及其產(chǎn)物成為顯示該個體獨(dú)特性的生物學(xué)上的身份證，即個體性標(biāo)志。舉例說明HLA和臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植：HLA分型是確定受檢者個體抗原特異性或等位基因的擁有狀態(tài)，可以用于器官移植供受者的選擇，HLA分型和交叉配型對幾乎所有器官移植的患者都是必須的。HLA與疾病的關(guān)系：與HLA-I類分子相關(guān)的是HLA-B27強(qiáng)直性脊柱炎，HLA-B51白塞病，HLA-Cw6牛皮癬。與HLA-II類分子相關(guān)的疾病是HLA-DR4類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，HLA-DQ2乳糜瀉，HLA-DQ6發(fā)作性睡眠病，HLA-DR2、DQ6多發(fā)性硬化癥。HLA與疾病相關(guān)性研究進(jìn)展不理想的原因：1.與HLA關(guān)聯(lián)的疾病基本上都是多基因的復(fù)雜病變，環(huán)境因素在發(fā)病過程中起了重要作用。2.HLA區(qū)域各基因單體型的組合種類繁多切多處于不同水平的基因鏈鎖不平衡狀態(tài)中。細(xì)胞因子的概念、分類和作用的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子：是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的小分子可溶性蛋白，能夠影響這些或者其他細(xì)胞的生物學(xué)特征和行為。在免疫系統(tǒng)中，細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞之間的相互作用、能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，參與炎癥反應(yīng)和促進(jìn)創(chuàng)傷的愈合。它們有以下共同特性：1.一般特點(diǎn)：可溶性、高效性、小分子蛋白、可結(jié)合細(xì)胞表面受體、可被誘導(dǎo)產(chǎn)生、半衰期短、效應(yīng)范圍小。2.分泌形式：大多以旁分泌、自分泌的形式，少數(shù)以內(nèi)分泌的形式發(fā)揮作用，其分泌是一個短時自限性過程。3.作用形式和功能：細(xì)胞因子能與細(xì)胞表面受體高親和力結(jié)合，對靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)作用①誘導(dǎo)蛋白的表達(dá)；②促進(jìn)細(xì)胞增殖；③釋放效應(yīng)分子。4.生物學(xué)作用特點(diǎn)：多向性、多員性、協(xié)同性、拮抗性，細(xì)胞因子間以網(wǎng)絡(luò)的形式發(fā)生相互調(diào)節(jié)。分類：根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)和功能可將細(xì)胞因子分成以下幾類：1.白細(xì)胞介素2.集落刺激因子3.干擾素4.腫瘤壞死因子5.轉(zhuǎn)化生長因子6.趨化因子7.其他細(xì)胞因子如EGFVEGFPDGF等細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)和介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體分類：免疫球蛋白受體家族；細(xì)胞因子受體家族；干擾素受體家族；腫瘤壞死因子受體家族；七次跨膜蛋白受體家族；蛋白絡(luò)氨酸激酶受體家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：受體相關(guān)性蛋白絡(luò)氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)區(qū)一般不含有啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，但是可以通過胞內(nèi)段相連的PTK作用。細(xì)胞因子與受體的胞外段結(jié)合后，受體跨膜分子聚合，造成胞內(nèi)段與之相連的JAK蛋白酪氨酸激酶相互靠攏而發(fā)生磷酸化，激活的JAK使胞內(nèi)段的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基招募胞質(zhì)內(nèi)的STAT至薄膜內(nèi)側(cè)，并使之發(fā)生磷酸化，激活的STAT以二聚體的形式，轉(zhuǎn)至細(xì)胞核，激活基因的轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：一些細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)段具有PTK活性，可以直接起到PTK的作用，激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。MAP激酶相關(guān)途徑：通常，Ras和GDP結(jié)合，處于無活性狀態(tài)，鳥苷酸釋放蛋白（GRP）和Sos能夠使GDP解離，并置換上GTP，使Ras激活。激活的Ras首先和絲、蘇氨酸激酶Raf（又稱MAPKKK）結(jié)合，Raf順序使MAP激酶家族的Erk和Jnk發(fā)生磷酸化，磷酸化的Jnk進(jìn)入細(xì)胞核，激活癌基因，由其產(chǎn)物共同組成另一個轉(zhuǎn)錄因子AP-1.G蛋白結(jié)合受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：G蛋白屬于七次跨膜蛋白，其配體主要為趨化因子。一旦趨化因子與受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)段的G蛋白分子發(fā)生構(gòu)象改變，α亞單位與β、γ亞單位分離，游離的α使胞內(nèi)的GDP轉(zhuǎn)化為GTP，形成的α-GTP復(fù)合物可激活效應(yīng)分子，βγ復(fù)合物也能與其他物質(zhì)結(jié)合發(fā)揮作用。分化抗原和粘附分子的概念、分類及主要功能白細(xì)胞分化抗原：指白細(xì)胞在分化為不同的譜系后，及在不同的分化階段，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)志。多為穿膜蛋白或糖蛋白，在免疫應(yīng)答中，能夠識別抗原、細(xì)胞間相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和效應(yīng)。應(yīng)用聚類分析的方法，可將分化抗原歸類為分化群，簡稱CD.分類:與T細(xì)胞識別、粘附、活化相關(guān)的CD分子：CD3CD4CD8CD2CD28CD58CD40LCTLA-4與B細(xì)胞識別、粘附、活化相關(guān)的CD分子：Igα/Igβ（CD79a/b）CD19CD21CD22CD40CD81B7-1/B7-2(CD80/CD86)免疫球蛋白Fc段受體：FcγRIFcγRIIFcγRIIIAFcγRIIIBFcαRFc?RIFc?RII等免疫功能：作為細(xì)胞受體；參與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的識別；參與免疫細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；參與提呈抗原；與細(xì)胞膜表面的酶有關(guān)；病毒和原蟲的受體；腫瘤標(biāo)志物。粘附分子：是由細(xì)胞分泌的，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)之間相互接觸和結(jié)合的分子。粘附分子多為糖蛋白、分布于細(xì)胞表面。分類：1.整合素家族2.免疫球蛋白超家族3.選擇素家族4.鈣黏蛋白超家族5.其他黏附分子（CD44）作用：1.參與炎癥過程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附2.參與淋巴細(xì)胞的歸巢3.參與免疫細(xì)胞的識別作用4.參與細(xì)胞發(fā)育、分化、附著及移動5.與腫瘤的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移有關(guān)6.與血栓形成有關(guān)炎癥過程中，白細(xì)胞粘附與穿越血管內(nèi)皮的過程炎癥過程的一個重要特征就是白細(xì)胞通過粘附和穿過血管內(nèi)皮，向炎癥部位滲出，其分子基礎(chǔ)就是白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附分子的相互作用。以中性粒細(xì)胞為例：炎癥初期，粒細(xì)胞表面表達(dá)的s-Lex與內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的選擇素E-selectin相互作用，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞沿血管內(nèi)皮滾動和最初的結(jié)合；隨后，中性粒細(xì)胞表面的IL-8受體結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的IL-8，刺激中性粒細(xì)胞表面的LFA-1和Mac-1等整合素的表達(dá)上調(diào)并活化，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-1結(jié)合，加強(qiáng)白細(xì)胞的粘附，隨后，中性粒細(xì)胞穿出血管壁到炎癥部位。粘附分子在淋巴細(xì)胞歸巢中的作用免疫細(xì)胞在中樞發(fā)育成熟以后，隨血液流到外周淋巴器官和組織，并在全身器官和組織及炎癥部位發(fā)揮作用。淋巴細(xì)胞歸巢是淋巴細(xì)胞遷移的一種特殊形式，包括：1.淋巴干細(xì)胞向中樞淋巴器官的歸巢；2.成熟淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官組織的歸巢；3.淋巴細(xì)胞再循環(huán)；4.淋巴細(xì)胞向炎癥部位的滲出。淋巴細(xì)胞歸巢的分子基礎(chǔ)是淋巴細(xì)胞與各組織、器官血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子的相互作用。通常將淋巴細(xì)胞所表達(dá)的粘附分子稱為歸巢受體，而將其對應(yīng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的粘附分子稱為地址素。參與不同群或亞群淋巴細(xì)胞歸巢的粘附分子表達(dá)動態(tài)不同，決定淋巴細(xì)胞歸巢的選擇性。固有免疫應(yīng)答的防御屏障及其補(bǔ)體和吞噬細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制固有免疫包括三個部分：防止病原體入侵；以現(xiàn)存的抗菌成分快速清除病原體；啟動炎癥反應(yīng)防御屏障：1.物理屏障：皮膚、腸道、呼吸道和口腔黏膜2.化學(xué)屏障：皮膚和黏膜腺體的分泌物，如溶菌酶、防御素、殺菌素、抗菌肽等3.微生物屏障：包括皮膚和粘膜表面的正常菌群補(bǔ)體：補(bǔ)體是一組酶活性血漿蛋白，激活后可以溶解細(xì)胞，參與炎癥，協(xié)助抗體清除病原體。在固有免疫應(yīng)答中，補(bǔ)體可通過三種途徑，由無活性的酶原形式，激活為有活性的肽段，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。分別是：經(jīng)典激活途徑；凝集素樣途徑；旁路途徑。補(bǔ)體激活后，可以發(fā)揮以下作用：1.介導(dǎo)炎癥反應(yīng)C3，C4，C5產(chǎn)生的小片段C3a,C4a,C5a參與誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，起著招募吞噬細(xì)胞的作用。2.調(diào)理作用C3分解產(chǎn)生的C3b能夠結(jié)合到沉積到病原體和靶細(xì)胞的表面，吞噬細(xì)胞帶有能夠識別病原體表面C3b的受體，有利于這些細(xì)胞借助配體-受體的相互作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對帶有C3b病原體的清除。3.殺傷作用分解產(chǎn)生的C3b，繼續(xù)啟動后續(xù)的級聯(lián)反應(yīng)，參與形成C5轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)而形成攻膜復(fù)合物，對靶細(xì)胞裂解殺傷。吞噬細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制：1.吞噬細(xì)胞表面吞噬性模式識別受體（C型凝集素樣受體、Toll樣受體）識別，清除病原體：氧依賴性殺菌系統(tǒng)；氧非依賴性殺菌系統(tǒng)；病原體等抗原異物的消化和清除。2.參與促進(jìn)炎癥反應(yīng)。3.殺傷腫瘤和病毒感染的細(xì)胞。PAMP,DAMP,PRR的概念及其特點(diǎn)PAMP病原體相關(guān)分子模式:是模式識別受體PRR識別的配體，是一群或一類病原微生物及其產(chǎn)物共有的某些高度保守的分子結(jié)構(gòu)。固有免疫系統(tǒng)中，不識別完整的病原體，而是對其特有的胞壁成分和細(xì)胞核成分進(jìn)行識別。這類分子包括：1.以糖類、脂類為主的細(xì)胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、類脂、鞭毛素等），由體液中游離的PRR和細(xì)胞表面的PRR識別；2.細(xì)菌胞核、病毒產(chǎn)物，由游離于胞質(zhì)溶膠和胞質(zhì)區(qū)室膜內(nèi)的PRR識別。特點(diǎn)：1.進(jìn)化久遠(yuǎn)的病原微生物一旦進(jìn)入人體，應(yīng)答快速而強(qiáng)烈。2.不同個體，或者同一個體不同時期都可借助相同的應(yīng)答模式清除同一類病原體。DAMP損傷相關(guān)分子模式:是應(yīng)激狀態(tài)或者病理狀態(tài)下機(jī)體細(xì)胞死亡和組織損傷產(chǎn)生的另一類固有分子模式。免疫系統(tǒng)除了識別機(jī)體的非己成分，也能識別屬于自身的異常成分，并及時清除維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這類分子包括1.胞內(nèi)產(chǎn)生的DAMP：應(yīng)激和損傷狀態(tài)下細(xì)胞死亡產(chǎn)生和分泌的模式分子；2.胞外產(chǎn)生的DAMP：死亡細(xì)胞釋放水解酶誘導(dǎo)產(chǎn)生，包括胞外基質(zhì)的解離成分和受損片段。PRR模式識別受體：固有免疫細(xì)胞表面（巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞）能夠識別固有分子模式PAMP,DAMP的專一性受體。包括1.膜結(jié)合信號受體：如TOLL樣受體；2.胞質(zhì)內(nèi)信號受體：如NOD樣受體；3.膜結(jié)合吞噬受體：如C型凝集素樣受體；4.血清中游離的受體分子/模式識別分子。主要通過以下發(fā)揮作用1.參與吞噬；2.激活免疫細(xì)胞，使之分泌多種炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。特點(diǎn)：1.全部由胚系基因編碼；2.普遍表達(dá)；3.引起快速應(yīng)答；4.能識別各種病原體為什么經(jīng)典的疫苗難以防治HIV的感染和AIDS的發(fā)生抗再感染的經(jīng)典疫苗都是模擬從感染中恢復(fù)的個體，然而沒有恢復(fù)的AIDS病人大多數(shù)疫苗保護(hù)機(jī)體免受疾病，而不是抵抗感染，而AIDS病毒感染人體后有一個很長的潛伏期大多數(shù)疫苗主要是對抗隨時間變化很小的病毒，而HIV的突變速率很快，并且擁有有效的免疫逃逸機(jī)制最有效的疫苗多為完全滅活或者減毒的生物，滅活HIV-1后不能保留其抗原性，而且使用活的逆轉(zhuǎn)錄病毒疫苗的安全性是一個問題。大多數(shù)疫苗保護(hù)免于很少遇到的感染，而艾滋病高風(fēng)險個體每天都可能遇到HIV病毒大多數(shù)疫苗通過呼吸道或者胃腸道起到保護(hù)作用，而HIV主要通過生殖道入侵。大多數(shù)疫苗在臨床應(yīng)用前多通過動物模型或者志愿者驗(yàn)證其有效性和安全性，然而并沒有合適的動物模型或志愿者TLR,NLR,RLR的特性、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和免疫學(xué)功能TLR:結(jié)構(gòu)特性：1.胞外段——各片段含有富含亮氨酸的重復(fù)體（LRR），彎曲成馬鞍狀，LRR為配體結(jié)合區(qū)。2.胞內(nèi)段（TIR）——為TLR,IL-1R所共有，包含三個保守的氨基酸序列（1,2,3小盒）。該結(jié)構(gòu)域可以與胞內(nèi)其他相同結(jié)構(gòu)域的分子相互作用，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。分布特性：根據(jù)TLR的分布不同，可以分為兩類1.分布在細(xì)胞膜，內(nèi)體和吞噬溶酶體膜的TLR——主要識別細(xì)菌胞壁成分2.分布在胞質(zhì)區(qū)室膜上的TLR——主要識別第二類PAMP，即病毒和細(xì)菌胞核成分TLR識別PAMP之后通常以同源或異源二聚體的形式存在，因?yàn)榘麅?nèi)段兩個TIR相互靠近而激活，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：MyD88依賴性途徑：TLR識別PAMP之后,TLR形成同源或異源二聚體，兩個TIR相互作用而啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。借助嗜同型相互作用MyD88的DD結(jié)構(gòu)域，招募帶有相同DD結(jié)構(gòu)域的絲蘇氨酸激酶IRAK1，IRAK4，并激活泛素連接酶TRAF6，后者招募并激活另一個絲蘇氨酸激酶TAK1-TAB1-TAB4復(fù)合體，該激酶復(fù)合體能夠啟動兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：①通過IKK復(fù)合體使IκB磷酸化后做泛素化降解，釋放NF-κB，后者進(jìn)入細(xì)胞核，啟動NF-κB依賴性基因轉(zhuǎn)錄。②通過激活MAP激酶途徑，使癌基因的產(chǎn)物JUN和Fos進(jìn)入細(xì)胞核，形成轉(zhuǎn)錄因子AP-1，啟動AP-1依賴性基因轉(zhuǎn)錄。非MyD88依賴性途徑：借助TRIF途徑激活干擾素調(diào)節(jié)因子IRF3/IRF7，后者直接進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)干擾素基因的表達(dá)，產(chǎn)生干擾素和抗病毒作用。TLR的免疫功能：MyD88依賴性途徑激活參與NF-κB和AP-1依賴性基因轉(zhuǎn)錄，激活促進(jìn)炎癥基因的表達(dá)，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)和引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答。非MyD88依賴性途徑激活干擾素基因的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生I型干擾素，參與抗病毒。NLR:特性：NLR完全游離于胞質(zhì)溶膠中，其C端LRR結(jié)合配體，N端啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮效應(yīng)作用。打破了受體分子以其胞外段識別配體，然后從胞外向胞內(nèi)傳遞信號的傳統(tǒng)觀念。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：病原體被巨噬細(xì)胞吞噬以后，在溶酶體內(nèi)降解，其中降解成分胞壁二酰肽進(jìn)入胞質(zhì)溶膠，與LRR結(jié)合后，N端啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。NLRP3(LRR+NBD+PYD)------ASC(PYD+CARD)-------CARD-Caspase-1炎癥小體，Caspase-1激活后，能夠激活I(lǐng)L-1β前體和IL-18前體，成為有活性的IL-1β（重要的促炎因子）和IL-18。NOD2(LRR+NBD+CARD)----RICK(CARD+RIP2),RIP2能夠活化TAK1，激活NF-κB通路免疫學(xué)功能：促進(jìn)炎癥反應(yīng)急性炎癥性應(yīng)答中局部反應(yīng)和全身急性相反應(yīng)局部反應(yīng)：血管性的變化：組織損傷數(shù)分鐘出現(xiàn)紅腫熱痛功能喪失，因?yàn)棰偌る南到y(tǒng)、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)激活，導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，液體滲出，引起組織紅腫和疼痛；②在過敏素的參與下，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，進(jìn)一步引起血管擴(kuò)張和平滑肌收縮；③前列腺素水平升高，共同引發(fā)急性炎癥反應(yīng)。細(xì)胞外滲：數(shù)小時后發(fā)生，白細(xì)胞滾動粘附、緊密粘附、細(xì)胞滲出、細(xì)胞遷移，其中中性粒細(xì)胞最早滲出，參與吞噬病原體和釋放促炎性介質(zhì)。激活的巨噬細(xì)胞一般在炎癥發(fā)生后5-6小時到達(dá)炎癥部位，吞噬病原體和分泌各種炎癥因子和細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。大量炎癥細(xì)胞在病原體入侵處聚集：有效的吞噬病原體，然而細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)和裂解性酶類也損傷了正常的細(xì)胞組織。短壽的中性粒細(xì)胞完成一輪吞噬后死亡形成膿液。全身急性相反應(yīng)：發(fā)熱：炎癥因子引起發(fā)熱，主要是IL-1，IL-6，TNF-α急性相蛋白增高：參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α）作用于肝臟，使之產(chǎn)生的急性相蛋白增高。白細(xì)胞增多：TNF-α可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使之產(chǎn)生各種CSF刺激造血，導(dǎo)致白細(xì)胞增高，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。G-菌巨噬細(xì)胞釋放大量的TNF-α而出現(xiàn)膿毒癥，引起血管通透性增加，血漿大量外滲，引起膿毒癥休克，出現(xiàn)DIC和血栓形成，導(dǎo)致器官衰竭。黏膜固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)黏膜固有免疫結(jié)構(gòu)：參與黏膜固有免疫應(yīng)答的細(xì)胞包括兩類：一是黏膜上皮細(xì)胞及其衍生的M細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、腸腺嗜酸細(xì)胞和淋巴細(xì)胞；二是黏膜固有層中散在的淋巴細(xì)胞、DC、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞。特點(diǎn)：粘膜覆蓋面比較大，腸道中的黏膜主要通過黏膜上皮細(xì)胞及其分泌的粘液形成物力和化學(xué)屏障。粘液防止微生物接近上皮細(xì)胞，其產(chǎn)生的防御素具有抗菌活性，且上皮細(xì)胞表達(dá)的TLR,NLR具有雙重免疫功能，固有層中的巨噬細(xì)胞和DC具有炎癥反應(yīng)抑制作用和免疫調(diào)節(jié)功能。黏膜適應(yīng)性免疫應(yīng)答結(jié)構(gòu)：粘膜免疫系統(tǒng)器官化的淋巴組織有派氏集合淋巴結(jié)和M細(xì)胞、散在性的淋巴濾泡和腸系膜淋巴結(jié)。參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞有：大量的效應(yīng)淋巴細(xì)胞、獨(dú)特的樹突狀細(xì)胞和固有層中的T細(xì)胞。特點(diǎn)：首先，由二聚體IgA抗體介導(dǎo)的體液免疫是其主要形式，可以防止腸道中的病原微生物和共生菌集落化，并難以穿越粘膜上皮；第二，Th17細(xì)胞在腸道細(xì)胞免疫應(yīng)答中十分活躍；第三，腸道形成了一種持續(xù)的免疫抑制機(jī)制，防止對食物抗原和共生菌產(chǎn)生過強(qiáng)的炎癥性應(yīng)答。APC及專職APC的概念和特點(diǎn)抗原提呈細(xì)胞：具有加工、提呈抗原的能力，能夠激活T細(xì)胞。體內(nèi)的有核細(xì)胞，都有降解胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)的能力，都能表達(dá)MHC-I類分子，所以有核細(xì)胞一旦表達(dá)異常蛋白，都能成為APC,向T細(xì)胞提呈抗原。專職抗原提呈細(xì)胞：一般所指的APC，具有攝取、加工和提呈抗原，激活CD4T細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力，其必須表達(dá)MHC-II類分子和共刺激分子，包括DC，巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞。炎癥性腸病和乳糜瀉的發(fā)病機(jī)制炎癥性腸?。菏且活惍愘|(zhì)性慢性彌漫性腸道炎癥，與針對共生菌的免疫失調(diào)相關(guān)，主要包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。發(fā)病機(jī)制：1.腸道共生菌固有免疫缺陷：一是防御素等抗菌分子表達(dá)缺陷，導(dǎo)致共生菌侵入腸道上皮；二是針對共生菌的免疫負(fù)向調(diào)節(jié)不當(dāng)，對共生菌免疫應(yīng)答出現(xiàn)個體差異。2.TH17和TH1應(yīng)答異常：IL-23異常導(dǎo)致TH17功能異常，引起疾病。3.Treg功能缺陷：FOXP3基因缺陷導(dǎo)致Treg發(fā)育受阻，導(dǎo)致嚴(yán)重的腸道炎癥和其他自身免疫病。4.自噬基因和參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性未折疊蛋白基因調(diào)節(jié)不當(dāng)。這些異常引起腸腺嗜酸細(xì)胞分泌抗菌因子和防御素能力受損，引起腸道炎癥。乳糜瀉：是炎性小腸黏膜疾病，由針對食物中的谷朊蛋白的免疫應(yīng)答引起。出現(xiàn)針對谷朊蛋白的IgA和IgG抗體，也出現(xiàn)針對轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的IgA和IgG的自身抗體。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是修飾谷朊蛋白中麥醇溶蛋白的關(guān)鍵成分，涉及T細(xì)胞的激活。麥醇溶蛋白即可激發(fā)上皮細(xì)胞分泌IL-5和誘導(dǎo)CTL表達(dá)活化性受體NKG2D，也可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)NKG2D的配體MIC-A,MIC-B,使CTL細(xì)胞更易破壞腸道上皮細(xì)胞。蛋白質(zhì)抗原加工提呈的兩條途徑MHCII類分子途徑：內(nèi)體溶酶體途徑外源性抗原肽的降解：APC攝入抗原以后，形成內(nèi)體（可溶性抗原）或吞噬體（顆粒抗原），在向胞質(zhì)深處移動的過程中逐漸發(fā)生酸化，在各種蛋白酶（主要是組織蛋白酶）的作用下，抗原被降解為12--18個氨基酸的肽段。II類分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移向內(nèi)體：有兩種蛋白參與。鈣聯(lián)蛋白：確保內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中II類分子的α鏈和β鏈正確折疊。Ia相關(guān)恒定鏈（Ii鏈）：MHCII裝配后，與Ii鏈的CLIP結(jié)合，避免與進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的其他抗原肽結(jié)合。CLIP為三聚體，與六個MHCII結(jié)合形成九聚體，在Ii鏈N端信號序列的引導(dǎo)下，離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，由高爾基體進(jìn)入內(nèi)體。II類分子荷肽：HLA-DM使CLIP與MHCII類分子分離，HLA-DM與MHCII結(jié)合，當(dāng)抗原肽進(jìn)入之后，HLA-DM與MHCII分離，抗原肽與MHCII結(jié)合。外源性抗原的提呈：pMHCII表達(dá)于APC表面，供CD4細(xì)胞識別。MHCI類分子途經(jīng)：胞質(zhì)溶膠途徑內(nèi)源性抗原肽的加工：主要參與蛋白為蛋白酶體（普通細(xì)胞）或免疫蛋白酶體（經(jīng)INF-γ激發(fā)后的細(xì)胞）?？乖诘鞍酌阁w孔道中降解為適于MHCI類分子提呈的短肽，長度為5--15個氨基酸殘基。內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)：TAP1和2（抗原加工轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上圍成一個孔道，當(dāng)抗原肽接近的時候，先與胞質(zhì)溶膠側(cè)的TAP結(jié)合，在ATP的作用下，胞質(zhì)溶膠側(cè)的TAP打開，抗原肽進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。TAP優(yōu)勢選擇堿性或者8--12個氨基酸殘基的肽段。I類分子的荷肽：在無抗原肽進(jìn)入的情況下，MHCI與Tapasin和TAP結(jié)合。經(jīng)TAP進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的抗原肽，首先經(jīng)過胺肽酶ERAPP的修剪，成為適合I類分子結(jié)合的肽段，進(jìn)入抗原結(jié)合槽。pMHCI經(jīng)高爾基體向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。內(nèi)源性抗原肽的提呈：pMHCI表達(dá)于APC表面，供CD8細(xì)胞識別。MHC、抗原肽和TCR之間相互作用的分子基礎(chǔ)、特點(diǎn)和意義分子基礎(chǔ)：1.T細(xì)胞通常識別由APC提呈的與MHC分子結(jié)合的抗原肽，因而在T細(xì)胞和APC之間形成了TCR-抗原肽-MHC分子的三元體結(jié)構(gòu)（簡稱T-pMHC），是啟動特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。2.三元體結(jié)構(gòu)的形成需要輔助分子的作用：①CD3：在T細(xì)胞表面與TCR形成TCR-CD3復(fù)合物，CD3的胞內(nèi)段含有ITAM，負(fù)責(zé)TCR識別抗原以后的信號傳導(dǎo)。②CD4：為單鏈糖蛋白，在T-APC相互作用中發(fā)揮輔助受體的作用：穩(wěn)定三元體結(jié)構(gòu)；參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)③CD8：為跨膜糖蛋白，其作用與CD4相似特點(diǎn)：根據(jù)提呈抗原是MHCI類還是II類分子，TCR-pMHC分成兩類。1.MHCI分子結(jié)合槽兩端封閉，連接8-10肽，提呈內(nèi)源性抗原肽供CD8CTL識別2.MHCII分子抗原結(jié)合槽兩端開放，能容納12-18肽鏈的長度，兩端游離，提呈外源性抗原肽CD4CTL識別。3.T-APC相互作用中形成免疫突觸：T-APC之間形成復(fù)雜有序的超分子結(jié)構(gòu),稱為多分子激活聚集體(SMAC)。中央SMAC:TCR-pMHC,共刺激分子等。周邊SMAC:整合素家族的黏附分子(ICAM-1/LFA-1)。免疫突觸的形成使多個TCR-pMHC三元體聚集成簇。意義：多個TCR-pMHC三元體聚集形成結(jié)構(gòu)性親和力,為相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供足夠強(qiáng)的動力三元體的聚合使胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶及其他信號分子發(fā)生多聚化,促進(jìn)T細(xì)胞抗原識別信號的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。T細(xì)胞激活涉及的膜表面相關(guān)分子、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和生物學(xué)功能膜表面相關(guān)分子：第一信號：即抗原識別信號。T細(xì)胞借助TCR識別pMHC分子后，通過TCR-CD3復(fù)合體傳遞抗原識別信號。第二信號：即共刺激信號。以CD28為主的T細(xì)胞表面受體識別配體B7-1和B7-2，傳遞共刺激信號。細(xì)胞因子信號：T細(xì)胞增殖：IL-2與IL-2R。T細(xì)胞分化：IL-12，IL-4，IL-23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：細(xì)胞膜側(cè)的PLC-γ被激活后，使PIP2降解為IP3和DAG,IP3向胞質(zhì)側(cè)移動，激活鈣調(diào)磷酸酶途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，DAG則誘導(dǎo)NF-KB途徑和MAP激酶相關(guān)途徑。鈣調(diào)磷酸酶途徑：IP3---Ca+增多----鈣調(diào)素激活----鈣調(diào)磷酸酶激活----NFATp脫磷酸----NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。即IP3能夠使細(xì)胞外的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時也使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵激活，鈣離子進(jìn)入胞質(zhì)，胞質(zhì)中鈣離子增多可激活鈣調(diào)素，鈣調(diào)素激活鈣調(diào)磷酸酶，鈣調(diào)磷酸酶使已經(jīng)磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子NFATp發(fā)生脫磷酸化，成為NFAT，后者進(jìn)入細(xì)胞核，與相應(yīng)的基因啟動子區(qū)域的順式元件結(jié)合，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。NF-KB途徑：DAG----PKC----CARMA---IKK-----IKB從NF-KB脫離---NF-KB進(jìn)入細(xì)胞核。即胞質(zhì)中的DAG能夠結(jié)合絲蘇氨酸激酶PKC并激活，激活的PKC通過銜接蛋白CARMA再激活I(lǐng)KK,IKK使IKB磷酸化同時激活泛素化酶，使IKB與NF-KB分離，然后NF-KB從胞質(zhì)進(jìn)入胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。MAP激酶相關(guān)途徑：DAG-RasGRP/Sos-----RasGDP----RasGTP----Raf----MeK----Erk和Jnk---Jnk進(jìn)入細(xì)胞核-----c-jun和c-fos轉(zhuǎn)錄----AP-1。即鳥苷酸置換因子（包括GRP和Sos）使Ras-GDP變成Ras-GTP,激活的Ras與絲蘇氨酸激酶Raf結(jié)合，激活MAP激酶家族成員Enk和Jnk，Jnk進(jìn)入細(xì)胞核激活癌基因c-fos和c-jun轉(zhuǎn)錄，他們的產(chǎn)物共同組成轉(zhuǎn)錄因子AP-1.生物學(xué)功能：通過以上信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可以激活轉(zhuǎn)錄因子NFAT,NF-KB,AP-1，誘導(dǎo)特定的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)T細(xì)胞的發(fā)育和分化。T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的作用機(jī)制T細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有一種專門和免疫抑制劑起作用的蛋白質(zhì)稱為免疫嗜素，能夠和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的成分競爭性結(jié)合，阻斷信號傳導(dǎo)。環(huán)孢素（CsA）：進(jìn)入胞質(zhì)后，與嗜環(huán)蛋白（CyP）結(jié)合，形成的復(fù)合物能夠結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶，抑制其底物NFATp的脫磷酸化，，造成NFAT的激活和轉(zhuǎn)位失效。他克莫司（FK506）：進(jìn)入胞質(zhì)后，與FK結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶功能信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制鈣離子依賴的絲氨酸酯酶分泌，阻斷抗原驅(qū)動的T細(xì)胞凋亡。西羅莫司：與相應(yīng)的免疫嗜素結(jié)合后抑制T細(xì)胞的生長發(fā)育，使其停留在G1期，并發(fā)生凋亡。T細(xì)胞功能性亞群的分化、特征和功能CD4Th1CD4Th2CD4TfhCD4Th17CD8CTL誘導(dǎo)分化的細(xì)胞因子IL-12，INF-γIL-4IL-21IL-6，IL-23，TGF-βIL-2作用對象受感染的巨噬細(xì)胞抗原特異性B細(xì)胞濾泡B細(xì)胞炎癥細(xì)胞，寄生蟲病毒感染細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞防御目標(biāo)胞內(nèi)微生物蠕蟲寄生蟲—胞外菌，霉菌病毒，腫瘤表面效應(yīng)分子CD40L,FasLCD40LCD40L,ICOS—FasL分泌性效應(yīng)分子INF-γIL-4，IL-5，IL-13IL-21IL-17，IL-22穿孔素，顆粒酶，INF-γ，TNFα、β功能介導(dǎo)細(xì)胞免疫介導(dǎo)體液免疫，變態(tài)反應(yīng)，寄生蟲感染參與生發(fā)中心的抗體類別轉(zhuǎn)換介導(dǎo)炎癥反應(yīng)細(xì)胞免疫記憶T細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)和長期維持的可能機(jī)制生物學(xué)特點(diǎn)：初始T細(xì)胞從DC接受第一信號和第二信號之后，因刺激強(qiáng)度不同，在細(xì)胞因子的作用下，分化為中樞性記憶T細(xì)胞（TCM）和效應(yīng)性記憶T細(xì)胞（TEM），對T細(xì)胞應(yīng)答，TEM負(fù)責(zé)承擔(dān)保護(hù)性記憶，行使速發(fā)性效應(yīng)功能，TCM承擔(dān)反應(yīng)性記憶，不直接行使效應(yīng)功能，在抗原再次入侵時，重新分化成效應(yīng)細(xì)胞。TEM的表面特點(diǎn)：CD45RO陽性，組成性表達(dá)CCR7和CD62L,后者使其能夠穿越高內(nèi)皮小靜脈，到達(dá)外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)。TCM的表面特點(diǎn)：CCR7-CD62L-，特征性的表達(dá)一些有利于淋巴細(xì)胞歸槽到炎癥組織的趨化因子受體和粘附分子。長期維持的機(jī)制：記憶性細(xì)胞表達(dá)的抗凋亡蛋白利于長期存活：抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-XL的表達(dá)增強(qiáng)，有利于維持線粒體的功能，阻止因生存信號不足引起的細(xì)胞凋亡。此機(jī)制確?？乖磺宄院?，記憶T細(xì)胞不會很快凋亡。特定細(xì)胞因子的作用：任何時候，只要出現(xiàn)IL-7，IL-15，就能夠作用于帶有相應(yīng)抗原受體的記憶T細(xì)胞，誘導(dǎo)其抗凋亡蛋白的表達(dá)，并通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使記憶細(xì)胞發(fā)生低水平的增殖。表觀遺傳學(xué)的因素：記憶性CD4T細(xì)胞的細(xì)胞因子編碼基因和記憶CD8細(xì)胞的穿孔素編碼基因的染色體發(fā)生DNA甲基化，組蛋白乙?；?，細(xì)胞因子和穿孔素的轉(zhuǎn)錄啟動子區(qū)的可接近狀態(tài)提高，確保對抗原刺激做出快速應(yīng)答。記憶細(xì)胞呈現(xiàn)的表觀遺傳學(xué)改變具有可遺傳性。何謂超抗原，其對T細(xì)胞激活的特點(diǎn)和臨床免疫病理效應(yīng)超抗原：是指在極低濃度下即可非特異性的激活多數(shù)T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答的物質(zhì)。普通的蛋白質(zhì)抗原可激活機(jī)體總T細(xì)胞庫的百萬分之一至萬分之一的T細(xì)胞克隆，而某些抗原物質(zhì)，只需要極低濃度即可激活2%--20%的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，這些抗原稱為超抗原。超抗原引起的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，不針對超抗原，而是針對非特異性激活的T細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞因子參與某些病理生理過程，因此，超抗原是一類多克隆激活劑。超抗原是多種病原微生物如病毒、細(xì)菌和支原體的產(chǎn)物。外源性超抗原主要來自細(xì)菌，常見者為金葡菌腸毒素，毒性休克綜合征毒素。病毒性超抗原為內(nèi)源性，常見于小鼠。對T細(xì)胞激活的特點(diǎn)：傳統(tǒng)的抗原往往在MHC的抗原結(jié)合槽內(nèi)被提呈，與TCR的抗原結(jié)合槽結(jié)合，從而激活特異性T細(xì)胞克隆。超抗原通過與TCR的Vβ鏈外側(cè)結(jié)合，交聯(lián)TCR與MHCII類分子，從而激活眾多的T細(xì)胞克隆，而不論特異性如何。超抗原往往專一性與某些家族的片段結(jié)合，即選擇性的激活帶有這些TCRβ鏈的T細(xì)胞，由此構(gòu)成超抗原對TCRβV基因片段取用的非隨機(jī)性。免疫病理學(xué)效應(yīng)：過快過強(qiáng)的免疫應(yīng)答。超抗原所誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，不是針對超抗原，而是非特異性激活的T細(xì)胞，分泌大量細(xì)胞因子參與某些病理生理過程。因此，超抗原為一類多克隆激活劑。B細(xì)胞激活涉及的各種信號及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑B細(xì)胞的抗原識別結(jié)構(gòu)：BCR-Iga/b:BCR由兩條重鏈和兩條輕鏈組成。重鏈可分為可變區(qū)、恒定區(qū)、胞質(zhì)區(qū)、跨膜區(qū)；輕鏈只有可變區(qū)和恒定區(qū)。各有三個互補(bǔ)決定區(qū)CDR1,2,3.BCR直接識別天然的完整蛋白質(zhì)抗原、糖類或脂類抗原，三個CDR參與對抗原識別，決定其特異性。Iga/Igb以二聚體形式存在，分為胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，胞質(zhì)區(qū)帶有ITAM.輔助受體：CD21，單鏈1型跨膜糖蛋白，配體是補(bǔ)體C3的降解片段，功能是識別補(bǔ)體、促進(jìn)B細(xì)胞增殖，在生發(fā)中心中與FDC共同促進(jìn)B細(xì)胞成熟和記憶性B細(xì)胞產(chǎn)生。EB病毒受體，是B細(xì)胞轉(zhuǎn)化--持續(xù)性增殖。CD19，是蛋白酪氨酸SrcPTK家族Lyn等作用的底物，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD18，淋巴細(xì)胞增殖作用。其他輔助分子如CD40，CD45等。B細(xì)胞活化的雙信號：第一信號：BCR識別具有特異性抗原第二信號：CD40識別來源于T細(xì)胞表面的CD40L,細(xì)胞因子受體識別來自T細(xì)胞的IL-4，CD28等細(xì)胞因子。B細(xì)胞激活過中T、B細(xì)胞膜表面分子相互作用T、B細(xì)胞相互作用的過程，T細(xì)胞為Th2亞群，而B細(xì)胞既是CD4+Th細(xì)胞的輔助對象，又是T細(xì)胞活化的APC：抗原以其B表位與BCR結(jié)合傳遞B細(xì)胞活化的第一信號，使其CD40與細(xì)胞因子受體表達(dá)增加，并使B細(xì)胞加工提呈抗原和表達(dá)少量B7分子B細(xì)胞作為APC將帶有T表位的抗原提呈給CD4+T細(xì)胞，供T細(xì)胞識別初步活化的T細(xì)胞表達(dá)CD40L等，與B細(xì)胞表面CD40結(jié)合，稱為B細(xì)胞活化的第二信號；活化B細(xì)胞表達(dá)B7分子與CD28結(jié)合，為T細(xì)胞的激活提供第二信號進(jìn)一步活化的T細(xì)胞表達(dá)更多的CD40L和分泌細(xì)胞因子，其中較重要的如IL-4，與B細(xì)胞表面的IL-4R結(jié)合，促使B細(xì)胞進(jìn)一步活化并開始增殖分化參與B細(xì)胞激活的還有其他分子，包括CD30/CD30L,41BB/41BBL,B7-RP/ICOS等，細(xì)胞因子IL-5.IL-6在B細(xì)胞激活的后期發(fā)揮作用Tfh的分化和功能及B細(xì)胞增殖與生發(fā)中心的形成Tfh細(xì)胞對B細(xì)胞的輔助過程和意義：T細(xì)胞進(jìn)入外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)，主要通過趨化因子CCR7，從外周血液穿越淋巴結(jié)HEV（高內(nèi)皮小靜脈）后停留在T細(xì)胞區(qū)。T細(xì)胞區(qū)內(nèi)大量的T細(xì)胞和DC細(xì)胞聚集，通過T-APC相互作用，CD4+Th細(xì)胞激活，分化為CD4Th2亞群，并表達(dá)趨化因子CCR7向淋巴濾泡方向移動。與此同時，B細(xì)胞也通過HEV到達(dá)淋巴濾泡獲取抗原，并發(fā)生T-B細(xì)胞相互作用Tfh分化并進(jìn)入淋巴濾泡的同時，會有少量被激活的B細(xì)胞返回到淋巴濾泡，同時，相互作用后的T細(xì)胞分化成Tfh，進(jìn)入淋巴濾泡，并與該處的濾泡B細(xì)胞和FDC下昂胡作用，啟動生發(fā)中心反應(yīng)。B細(xì)胞激活、增殖和分化的過程：B細(xì)胞激活過程：在外周免疫器官，蛋白質(zhì)抗原通過與BCR結(jié)合向B細(xì)胞傳遞抗原識別信號，同時，B細(xì)胞以其專職APC功能激活Th細(xì)胞，借助T-B細(xì)胞相互作用獲取第二信號而激活。B細(xì)胞增殖分化過程：激活的B細(xì)胞以兩條不同的途徑進(jìn)行增殖分化，一部分進(jìn)入濾泡外B細(xì)胞灶-----原發(fā)灶；另一部分進(jìn)入濾泡內(nèi)-----生發(fā)中心進(jìn)行克隆增殖。在原發(fā)灶：其中含有100-200個漿細(xì)胞，此處雖有免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟，但其規(guī)模和強(qiáng)度遠(yuǎn)低于生發(fā)中心，其抗體以IgM為主，而且漿細(xì)胞的壽命不長在濾泡的B細(xì)胞：在Tfh分化并進(jìn)入淋巴濾泡的同時，會有少量經(jīng)T-B相互作用的B細(xì)胞返回淋巴濾泡，并在該處迅速發(fā)生克隆擴(kuò)增而出現(xiàn)一群亮染的細(xì)胞，形成生發(fā)中心。生發(fā)中心經(jīng)歷三個階段：1.中央母細(xì)胞階段：B細(xì)胞做指數(shù)式擴(kuò)增，形成暗區(qū)，在此階段，體細(xì)胞發(fā)生高頻突變；2.在中央細(xì)胞階段：細(xì)胞分裂的速度減低或停止，形成亮區(qū)，中央細(xì)胞可表達(dá)CXCR4而回到暗區(qū)，實(shí)現(xiàn)所謂的循環(huán)性返回，在此階段發(fā)生抗體的親和力成熟和類別轉(zhuǎn)換；3.記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞階段：少數(shù)經(jīng)體細(xì)胞高頻突變和抗原選擇后免于凋亡的中央細(xì)胞，在FDC,Tfh細(xì)胞的協(xié)助下，分化成為記憶性B細(xì)胞或長壽的漿細(xì)胞，離開生發(fā)中心進(jìn)入骨髓并參與外周循環(huán)?？贵w親和力成熟、抗體類別轉(zhuǎn)換的概念及其機(jī)制抗體親和力成熟：只有那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才能有效的結(jié)合抗原，并在抗原特異性Th細(xì)胞的輔助下，產(chǎn)生高親和力抗體，這稱為抗體親和力成熟。與體細(xì)胞高頻突變有關(guān)，在體內(nèi)主要有三個機(jī)制：抗體基因重排的多樣性：這種多樣性是抗體親和力成熟的分子基礎(chǔ)。機(jī)體內(nèi)存在著一個數(shù)量巨大的B細(xì)胞克隆庫，能夠通過表達(dá)的膜Ig分子識別不同的抗原。通過膜Ig分子與抗原多次的相互作用，導(dǎo)致高親和力抗體的B細(xì)胞克隆選擇性激活，并進(jìn)一步分化，從而導(dǎo)致抗體親和力的提高。體細(xì)胞高頻突變的多樣性：多樣性的產(chǎn)生機(jī)制屬于非抗原誘導(dǎo)的，在抗原出現(xiàn)之前已經(jīng)存在了?？乖T導(dǎo)后，還可出現(xiàn)新的多樣性，稱為體細(xì)胞高頻突變。發(fā)生在次級淋巴器官的生發(fā)中心，主要方式為點(diǎn)突變，并非完全隨機(jī)大多在重鏈的3個CDR區(qū)替代突變，能夠增加BCR的多樣性，與抗體親和力成熟有關(guān)。在B細(xì)胞的分化過程中，激活后的B細(xì)胞克隆抗體可變區(qū)基因發(fā)生頻率較高的超突變，突變的結(jié)果可以是失去活性，親和力降低或升高。只有突變后親和力升高的克隆易于被抗原選擇并進(jìn)一步增殖分化，而喪失活性或親和力降低的克隆發(fā)生凋亡或處于生長劣勢。免疫記憶的存在：機(jī)體初次接觸抗原產(chǎn)生的免疫應(yīng)答過程中，有相當(dāng)一部分的B細(xì)胞克隆最終保留了下來，成為免疫記憶細(xì)胞。記憶性B細(xì)胞也存在著以上的突變過程，從而導(dǎo)致其膜Ig分子親和力的提高。當(dāng)抗原再次刺激機(jī)體時，具有高親和力膜Ig分子記憶性B細(xì)胞就能夠迅速與抗原發(fā)生相互作用，誘導(dǎo)體液免疫應(yīng)答?？贵w類別轉(zhuǎn)換：是指抗體的可變區(qū)不變，即結(jié)合抗原的特異性相同，但其重鏈類型（恒定區(qū)）發(fā)生改變。每個B細(xì)胞開始時一般均表達(dá)IgM，但隨后可通過抗體類別轉(zhuǎn)換，表達(dá)和產(chǎn)生IgA，IgG或IgE，抗體類別轉(zhuǎn)換主要由Ig恒定區(qū)基因重組或其重鏈mRNA的不同拼接所導(dǎo)致。記憶B細(xì)胞的特點(diǎn)和長期維持的機(jī)制特點(diǎn)：初次接觸抗原一個月后產(chǎn)生，并長期存在誘發(fā)的第二次免疫應(yīng)答時，仍需要已活化的Th2細(xì)胞的輔助和初始B細(xì)胞一起參與外周循環(huán)，可聚集在某些外周免疫器官，如脾臟、淋巴結(jié)長期維持的機(jī)制：某些抗原可以以免疫復(fù)合物的形式在免疫組織的特定部位和淋巴濾泡長期存在，其中起主要作用的是濾泡狀樹突細(xì)胞（FDC）。這類細(xì)胞可以借助他表面的Fc受體或補(bǔ)體受體，與“抗原-抗體”或者“抗原-抗體-補(bǔ)體”復(fù)合物結(jié)合。在樹突部分，這些復(fù)合物形成成串的顆粒狀結(jié)構(gòu)，稱為免疫復(fù)合物覆蓋小體。FDC對這些復(fù)合物不做常規(guī)的吞噬和分解，而是將他們原封不動的保存在覆蓋小體中，并不時地釋放?？乖梢砸赃@種形式在外周淋巴器官滯留數(shù)月或數(shù)年而不斷地刺激記憶B細(xì)胞。何謂TD-Ag和TI-Ag，B細(xì)胞對TI-Ag的應(yīng)答特點(diǎn)，B細(xì)胞的分類和特征TI-Ag：即T細(xì)胞非依賴性抗原，不需要T細(xì)胞的輔助就能刺激B細(xì)胞分化增殖，產(chǎn)生抗體的抗原。TD-Ag：T細(xì)胞依賴性抗原。需要T細(xì)胞輔助，刺激B細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生抗體的抗原。B對TI-Ag應(yīng)答特點(diǎn)：抗原大多為簡單的分子，如脂多糖，多聚鞭毛素等。可分為TI-1（B細(xì)胞絲裂原）和TI-2（細(xì)菌胞壁成分）；產(chǎn)生IgM抗體，無抗體類別轉(zhuǎn)換只能引起體液免疫，不能引起細(xì)胞免疫應(yīng)答不形成記憶細(xì)胞，無再次免疫應(yīng)答。B細(xì)胞分類和特征：B1細(xì)胞：CD5+，識別非蛋白質(zhì)抗原，如LPS,可直接介導(dǎo)TI-Ag引起免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，無需Th細(xì)胞的輔助。免疫應(yīng)答特點(diǎn)：一般不發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，無抗體親和力成熟，產(chǎn)生低親和力抗體IgM,不產(chǎn)生免疫記憶。B2細(xì)胞：CD5-，識別蛋白質(zhì)抗原。需要Th細(xì)胞的輔助，介導(dǎo)TD-Ag引起的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生特異性抗體。應(yīng)答特點(diǎn)：發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，通過抗體親和力成熟產(chǎn)生特異性抗體，并產(chǎn)生記憶性B細(xì)胞。邊緣區(qū)B細(xì)胞：存在于脾臟白髓的邊緣竇，與淋巴濾泡中產(chǎn)生并參與循環(huán)的常規(guī)B細(xì)胞不同，屬于成熟的B細(xì)胞?？贵w和CTL的效應(yīng)機(jī)制抗體的效應(yīng)機(jī)制：IgG和IgM介導(dǎo)的效應(yīng)：對抗原的中和作用：抗體用其Fab段特異性結(jié)合抗原，形成抗原抗體復(fù)合物，使抗原失去生物學(xué)活性或者易于被吞噬細(xì)胞吞噬。免疫調(diào)理作用：IgG和IgM的Fab段結(jié)合抗原后，可激活補(bǔ)體，再與補(bǔ)體C3的裂解片段C3b結(jié)合，形成抗原-抗體-C3b復(fù)合物，與吞噬細(xì)胞表面的C3b受體結(jié)合，有利于吞噬細(xì)胞對其吞噬。IgG與顆粒性抗原結(jié)合后，其Fc與吞噬細(xì)胞表面的IgGFc受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬。補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）：抗體特異性識別并結(jié)合靶細(xì)胞表面的抗原后，可激活補(bǔ)體，并通過后續(xù)的補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，形成攻膜復(fù)合物（MAC），使該細(xì)胞裂解。抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：當(dāng)IgG的Fab片段與抗原結(jié)合后，其Fc段發(fā)生構(gòu)象改變，并可與效應(yīng)細(xì)胞（NK、巨噬細(xì)胞、中性粒等）表面的Fc受體結(jié)合，激活這些細(xì)胞釋放INF、TNF等細(xì)胞因子，或促使其發(fā)生顆粒胞吐作用，使靶細(xì)胞死亡。IgA介導(dǎo)的效應(yīng)：IgA分為血清型和分泌型兩種。血清型可介導(dǎo)調(diào)理吞噬、ADCC作用；分泌型是機(jī)體黏膜免疫系統(tǒng)的主要成分，分布在呼吸道和消化道，接受外來抗原刺激后，無需中央免疫系統(tǒng)的參與，自身就可進(jìn)行免疫應(yīng)答。B細(xì)胞產(chǎn)生的SIgA，覆蓋在黏膜表面并可發(fā)生游走，可對某些病毒、細(xì)菌和一般抗原具有抗體活性，是機(jī)體防御病原體入侵的第一道防線。IgE介導(dǎo)的效應(yīng)：IgE與抗原結(jié)合后可與膜表面帶有IgE高親和力受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，促使其快速激活并釋放趨化因子、活化因子等炎癥因子，發(fā)生快速超敏反應(yīng)。趨化因子還能介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的抗蠕蟲效應(yīng)。CTL作用機(jī)制：CTL的主要功能是特異性殺傷靶細(xì)胞。主要通過以下機(jī)制：細(xì)胞裂解性殺傷：通過分泌穿孔素直接殺傷靶細(xì)胞。穿孔素在靶細(xì)胞表面聚集，形成跨膜通道，使水分子等進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致靶細(xì)胞內(nèi)滲透壓改變，最終細(xì)胞裂解死亡。絲氨酸酯酶可以活化穿孔素增強(qiáng)殺傷靶細(xì)胞的作用。誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡：Fas途徑：CTL可通過高表達(dá)FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，激活半胱天冬蛋白酶-8，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TNFR途徑：CTL分泌大量的TNF，與靶細(xì)胞表面的TNFR結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。顆粒酶途徑：CTL分泌的顆粒酶能夠通過穿孔素形成的跨膜通道，進(jìn)入細(xì)胞，裂解半胱天冬蛋白酶前酶，誘導(dǎo)線粒體失能，導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。胱天蛋白酶家族的特點(diǎn)和效應(yīng)機(jī)制特點(diǎn)：N端是一個原結(jié)構(gòu)域C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活部位多以酶原的形式存在，受到刺激后，其內(nèi)部保守的天冬氨酸殘基水解為大小兩個片段，形成活化的caspase，由此形成caspase介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)。機(jī)制：分解凋亡抑制物ICAD，使脫氧核糖核酸酶CAD活化，引起DNA片段化分解核纖層，破話核膜結(jié)構(gòu)切開蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域，使蛋白質(zhì)失活巨噬細(xì)胞的效應(yīng)機(jī)制巨噬細(xì)胞表達(dá)識別多種PAMP的PRR,與病原體識別結(jié)合后形成吞噬體，吞噬體與胞內(nèi)溶酶體融合形成吞噬溶酶體，溶酶體酶對病原體進(jìn)行殺傷和分解并排除胞外。巨噬細(xì)胞也可同時結(jié)合LPS和TLR-4而被激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和小分子脂質(zhì)介質(zhì)，啟動炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞在Th1的協(xié)助下殺滅胞內(nèi)病原體。巨噬細(xì)胞無法清除進(jìn)入吞噬體的胞內(nèi)病原體，只有在激活的Th1細(xì)胞釋放INF-γ和CD40配體后，巨噬細(xì)胞被進(jìn)一步武裝，其殺菌能力提高，形成吞噬溶酶體而殺滅病原體。巨噬細(xì)胞可為Th1的激活提供協(xié)助。免疫調(diào)節(jié)和免疫干預(yù)的概念免疫調(diào)節(jié)：感知免疫應(yīng)答的強(qiáng)度并實(shí)施調(diào)節(jié)，是免疫系統(tǒng)的一個重要功能。這一調(diào)節(jié)包括正向和負(fù)向兩個方面，是多因素參與的生物過程，屬于免疫系統(tǒng)的一個正常生理功能，達(dá)到維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。免疫干預(yù)：為了疾病預(yù)防或者應(yīng)用目的，人為的干預(yù)或者修正異?；蛘５拿庖邞?yīng)答格局，也包括改變和修正免疫調(diào)節(jié)的進(jìn)程。TLR、細(xì)胞因子和補(bǔ)體的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制TLR相關(guān)負(fù)反饋：在包括早時相（效應(yīng)期）和后續(xù)相（耐受期）的雙時相調(diào)節(jié)機(jī)制中，TLR的負(fù)反饋主要在后續(xù)期，多種胞內(nèi)分子和跨膜分子進(jìn)一步啟動對TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，最終出現(xiàn)持續(xù)性免疫低反應(yīng)。相關(guān)因子和機(jī)制如下：IRAK-M:抑制蛋白激酶IRAK1/IRAK4和MyD88解離，阻止TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中IRAK1-TRAF6復(fù)合體形成。SOCS1：城細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白，此處作用于IRAK1，抑制TLR信號途徑。MyD88s：一種缺少中間結(jié)構(gòu)域的MyD88變異體，不能結(jié)合IRAK4，與正常MyD88競爭后，終止IRAK1的磷酸化。ST2和SIGIRR：兩者皆為帶有TIR結(jié)構(gòu)域的膜結(jié)合分子，抑制TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中銜接蛋白TIRAP和MyD88的活性。這些負(fù)向調(diào)控因子作用下，可出現(xiàn)對PAMP特別是其中LPS應(yīng)答的無反應(yīng)期，防止因細(xì)胞因子過度產(chǎn)生而引起內(nèi)毒素休克。微小RNA對TLR的信號反饋調(diào)節(jié)主要是抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中相關(guān)基因的編碼。細(xì)胞因子的反饋調(diào)節(jié)：JakPTK和轉(zhuǎn)錄因子STAT是細(xì)胞因子受體相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中普遍啟用的信號分子，是細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能的主要啟動因素。有四種機(jī)制對Jak-STAT信號途徑實(shí)施反饋調(diào)節(jié)：發(fā)揮脫磷酸化作用的蛋白酪氨酸磷酸酶PTP針對已激活STAT的蛋白抑制分子PIAS細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白SOCS反訴蛋白酶途徑對Jak蛋白激酶的降解補(bǔ)體的反饋調(diào)節(jié)：通過補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白發(fā)揮調(diào)節(jié)作用：抑制經(jīng)典途徑中C1的合成：C1抑制物與C1q和C1s結(jié)合，不能形成C1復(fù)合物，無法啟動經(jīng)典途徑抑制補(bǔ)體轉(zhuǎn)化酶的形成，和促進(jìn)其解離抑制攻膜復(fù)合物MAC的形成：CD59阻抑C5b678與C9的結(jié)合抑制性受體與激活性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)及涉及的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子免疫細(xì)胞活化中有兩類功能相反的受體：激活受體----帶有ITAM-----招募細(xì)胞中的PKT------啟動激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制受體----帶有ITIM------招募細(xì)胞中的PTP-------抑制激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)ITAM：免疫受體酪氨酸激活基序，PTK為蛋白激酶，如ZAP-70，SykITIM：免疫受體酪氨酸抑制基序，PTP為蛋白磷酸酶，如SHP-1，SHP-2抗原與激活性受體結(jié)合后，SrcPTK借助跨膜分子的聚合作用，不僅使ITAM,也使ITIM發(fā)生磷酸化，使兩者分別招募胞漿中的PTK,PTP.先通過PTK啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起基因的轉(zhuǎn)錄；再由PTP脫磷酸化，阻遏激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因的轉(zhuǎn)錄，抑制免疫細(xì)胞的活化。自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞與適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的主要特征和功能自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周抗原特異性自身抗原（胸腺中）組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞接觸，一般不依賴細(xì)胞因子細(xì)胞接觸，依賴抑制性細(xì)胞因子功能抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的局部應(yīng)答抑制自身損傷性炎癥反應(yīng)，阻遏病原體和移植物引起的病理性應(yīng)答舉例CD25+Foxp3+nTregCD25+Foxp3+iTreg，Tr1，Th3獨(dú)特性網(wǎng)絡(luò)的理論和應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：同一個體中，不同抗體分子（Ab1）所特有的抗原表位稱為獨(dú)特型，獨(dú)特型存在于Ig的V區(qū)。獨(dú)特型在體內(nèi)能夠刺激產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（Ab2），對Ab1的分泌起到抑制作用。Ab2分為兩種，即針對V區(qū)支架區(qū)的Ab2α和針對抗原結(jié)合區(qū)的Ab2β，后者又稱為抗原內(nèi)影像。大量的Ab2產(chǎn)生能夠誘發(fā)出抗抗抗體（Ab3），而部分Ab3與Ab1結(jié)構(gòu)相似，能共同對付Ab2.如此反復(fù)交錯，構(gòu)成獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。應(yīng)用：獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)能夠起到免疫調(diào)節(jié)作用，且這一調(diào)節(jié)作用往往出現(xiàn)在帶有特定BCR或TCR的淋巴細(xì)胞克隆水平。其應(yīng)用主要包括兩個方面：引入部分有待于清除的Ab1，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生Ab2，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，抑制體內(nèi)原有的Ab1，削弱機(jī)體對抗原的特異性應(yīng)答借助抗原內(nèi)影像Ab2β與抗原的結(jié)構(gòu)、表位相似的特性，直接制備Ab1/Ab3，增強(qiáng)機(jī)體對抗原的特異性應(yīng)答。AICD對效應(yīng)性淋巴細(xì)胞的調(diào)控作用AICD:指因抗原激活而大量表達(dá)FasL的效應(yīng)性CTL細(xì)胞，在分泌FasL殺傷Fas陽性的靶細(xì)胞之后，對于因抗原激發(fā)而同樣表達(dá)Fas的T、B細(xì)胞，必然存在自我殺傷的可能性，構(gòu)成了活化的T,B細(xì)胞被清除的一種自殺性程序，稱為激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（ActivationInducedCellDeath）。AICD不僅參與CTL等細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷，該效應(yīng)還可有效控制激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞的數(shù)量，使特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)當(dāng)同時受到下調(diào)，從而構(gòu)成機(jī)體負(fù)免疫調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一。因而AICD是一類高度特異性的生理性反饋調(diào)節(jié)。免疫干預(yù)的策略和在疾病防治中的意義策略：對正常免疫應(yīng)答途徑的人為修飾：采用結(jié)構(gòu)相似的抗原阻抑特異性抗體應(yīng)答采用不同的抗原引入途徑改變免疫應(yīng)答的格局對免疫調(diào)節(jié)途徑的人為干預(yù)：增強(qiáng)或阻斷反饋調(diào)節(jié)途徑調(diào)節(jié)Th1/Th2的細(xì)胞格局調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)環(huán)節(jié)的局部介入意義：理想的免疫干預(yù)手段應(yīng)該具有特異性，僅僅針對需要改變的部分而不改變整體的免疫應(yīng)答能力和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。對疾病防治和免疫學(xué)的實(shí)際應(yīng)用都有非常重要的意義。舉例說明四種超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制、臨床病理特征、免疫治療策略超敏反應(yīng)：機(jī)體接觸抗原并致敏以后，再次受到相同抗原刺激時表現(xiàn)為機(jī)體敏感性增高和反應(yīng)性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂。I型超敏反應(yīng)I型速發(fā)型超敏反應(yīng)又叫過敏反應(yīng)，是免疫系統(tǒng)中最為強(qiáng)烈的病理反應(yīng)之一，從接觸抗原到發(fā)生臨床癥狀僅需數(shù)秒到數(shù)分鐘時間。主要特征為機(jī)體針對外源性蛋白抗原產(chǎn)生IgE，危險因素與遺傳和個體的IgE水平有關(guān)。機(jī)制：分為致敏、激發(fā)、效應(yīng)三個階段致敏：變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體，刺激特異性B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生IgE抗體，與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的Fc?RI結(jié)合，導(dǎo)致機(jī)體致敏。激發(fā)：當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體，與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，使膜上的Fc?RI交聯(lián)，活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，使其脫顆粒，分泌生物活性物質(zhì)。效應(yīng)：生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)階段分為兩個階段：速發(fā)相反應(yīng)：高親和力的IgE受體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，IgE分子發(fā)生交聯(lián)，觸發(fā)致敏靶細(xì)胞釋放多種活性介質(zhì)。遲發(fā)相反應(yīng)：活化的肥大細(xì)胞可以釋放大量的組胺促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌IL-5等細(xì)胞因子，使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)一步浸潤。I型超敏反應(yīng)常見：全身過敏反應(yīng)、風(fēng)團(tuán)、過敏性鼻炎、氣管哮喘II型超敏反應(yīng)II型超敏反應(yīng)也稱細(xì)胞毒性超敏反應(yīng)，指當(dāng)血液循環(huán)中游離的抗體與特異性細(xì)胞或組織表面抗原結(jié)合，通過激活補(bǔ)體或其他機(jī)制引起的靶細(xì)胞損傷。引起靶細(xì)胞被攻擊的膜抗原包括：同種異型抗原、交叉反應(yīng)抗原、改變的自身抗原、抗原抗體復(fù)合物、吸附的半抗原等。機(jī)制：機(jī)體產(chǎn)生了針對自身蛋白的IgG和IgE，結(jié)合到細(xì)胞或組織表面抗原，激活補(bǔ)體導(dǎo)致靶細(xì)胞的破壞。吞噬細(xì)胞可借助表面的Fc受體和補(bǔ)體受體，對靶細(xì)胞進(jìn)行吞噬和破壞作用。由于抗體在組織沉積，可募集吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞至局部，通過表面Fc受體和補(bǔ)體受體與沉沉積的抗體結(jié)合，使細(xì)胞活化，釋放生物活性介質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷。機(jī)體產(chǎn)生的抗體與正常細(xì)胞表面受體結(jié)合，影響正常生理功能的發(fā)揮，引起的疾病可能并沒有實(shí)際的組織損傷。II型超敏反應(yīng)常見：輸血反應(yīng)，新生兒溶血，藥物誘導(dǎo)的溶血，甲亢突眼等III型超敏反應(yīng)III型超敏反應(yīng)也稱免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)，是由可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或者全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體，在中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、血小板的參與下，引起的以中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。好發(fā)于血管、腎臟、肺部、皮膚、和關(guān)節(jié)等處。III型的特點(diǎn)主要是，形成大量游離的抗原抗體復(fù)合物，不能被肝臟和脾臟及時清除，從而在局部沉積。免疫復(fù)合物形成的原因主要有四個：輕度的持續(xù)感染；自身免疫性疾?。晃牖驍z入某些抗原物質(zhì)；被動或長期免疫。III型超敏反應(yīng)常見于：免疫復(fù)合物型腎小球腎炎IV型超敏反應(yīng)IV型超敏反應(yīng)也稱遲發(fā)性超敏反應(yīng)，是由T細(xì)胞介導(dǎo)，效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)的抗原作用以后，引起的以單個核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。發(fā)生較慢，在機(jī)體再次接觸抗原刺激后24--72小時后方出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。常見于：接觸性皮炎、結(jié)核病等抗病毒和抗細(xì)菌感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫抗感染的固有免疫：主要組成：皮膚黏膜和屏障固有免疫分子：補(bǔ)體、防御素、細(xì)胞因子固有免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）、NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、NKT細(xì)胞、肥大細(xì)胞、DC抗感染固有免疫的分子識別：不同PRR對不同病原體成分的識別途徑TLR對病毒和細(xì)菌成分的識別：表達(dá)于細(xì)胞膜上的TLR識別胞外的PAMP;胞質(zhì)內(nèi)體膜上的TLR識別胞內(nèi)的PAMPRLR對病毒核酸成分的識別：RLR主要負(fù)責(zé)識別病毒RNANLR對細(xì)菌成分的識別和炎癥小體的形成：NLR主要負(fù)責(zé)識別胞質(zhì)病原體來源的小分子和其他危險信號。NLR介導(dǎo)的炎癥小體激活在多種自身炎癥性疾病中發(fā)揮重要的作用DNA感受器對病毒核酸的識別：AIM2和IDA是兩種DNA感受器，負(fù)責(zé)識別病原體來源的DNA和自身凋亡細(xì)胞的dsDNA?？垢腥竟逃忻庖叩囊饬x：是抗病原體感染的第一道防線加工提呈病原體抗原，啟動適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)適應(yīng)性抗感染免疫抗感染適應(yīng)性免疫適應(yīng)性抗感染免疫的誘生：緣于抗原的激發(fā)。APC提呈pMHC活化CD4Th細(xì)胞后，由進(jìn)一步分化的T細(xì)胞亞群分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，行使效應(yīng)功能。同時，Th細(xì)胞通過共刺激分子和分泌的多種細(xì)胞因子，一方面輔助B細(xì)胞分泌抗體進(jìn)行類別轉(zhuǎn)換，另一方面激活CD8CTL細(xì)胞，行使功能?？垢腥倔w液免疫及其機(jī)制：B細(xì)胞激活產(chǎn)生抗體抗體發(fā)揮抗感染效應(yīng)，主要有中和作用、調(diào)理作用、CDC,ADCC抗感染細(xì)胞免疫及其機(jī)制：局部感染的病原體經(jīng)吞噬細(xì)胞的吞噬處理，由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞提呈抗原肽，經(jīng)淋巴循環(huán)到達(dá)引流淋巴結(jié)，激活T細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞面應(yīng)答，CTL殺傷感染的細(xì)胞。抗感染的粘膜免疫：抗感染粘膜免疫在清除經(jīng)黏膜感染的病原體中非常重要。粘膜免疫誘導(dǎo)部位APC將抗原提呈給初始T,B細(xì)胞，激活的T.B細(xì)胞經(jīng)淋巴管、淋巴結(jié)到達(dá)粘膜免疫效應(yīng)部位，主要通過分泌二聚體sIgA發(fā)揮效應(yīng)。抗感染免疫的記憶反應(yīng)：免疫記憶的分子基礎(chǔ)是初次免疫誘導(dǎo)的具有抗原特異性的記憶性T、B細(xì)胞的維持和再激活。記憶性T、B細(xì)胞具有特異性高親和力TCR/BCR，再次接觸相同的抗原時，產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更持久的免疫應(yīng)答。由于記憶T細(xì)胞表面的CD2，LFA,ICAM等粘附分子和CD25,MHC等分子表達(dá)增強(qiáng)，細(xì)胞間粘附能力增強(qiáng)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和效應(yīng)分子產(chǎn)生加速，強(qiáng)化了二次免疫應(yīng)答。舉例說明病毒和細(xì)菌逃逸機(jī)體抗感染免疫的機(jī)制病毒逃逸：抗原變異：流感病毒的包膜蛋白血凝素和神經(jīng)氨酸酶經(jīng)常發(fā)生突變，逃逸已經(jīng)建立的抗體中和和阻斷作用。抑制被感染細(xì)胞的凋亡：許多痘病毒可以編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑，抑制胱天蛋白酶的激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。阻斷補(bǔ)體激活途徑：單純皰疹病毒的一種糖蛋白，可結(jié)合C3b，抑制補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑和替代途徑。抑制NK細(xì)胞的抗病毒殺傷功能：HIV病毒是HLA-I類分子的表達(dá)下調(diào)，從而逃逸NK細(xì)胞的殺傷。編碼細(xì)胞因子或趨化因子類似物以干擾其功能：EB病毒可編碼IL-10類似物，干擾Th1分泌IL-2，INF-γ，TNF-α干擾抗原肽的I類提呈、抑制CTL的誘生：HIV合成Tat蛋白，抑制MHC-I的轉(zhuǎn)錄，從而使MHC-I的提呈途徑受阻，不能誘生CTL的殺傷病毒作用細(xì)菌逃逸：細(xì)菌利用其胞壁外特殊結(jié)構(gòu)和抗原表位的變構(gòu)、莢膜菌毛變異，抵抗吞噬作用、逃避清除細(xì)菌編碼蛋白阻斷宿主抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷細(xì)菌編碼蛋白干擾和破壞吞噬細(xì)胞的殺菌作用自身免疫和自身免疫病的概念，何謂天然抗體和病理性抗體？自身免疫：機(jī)體的免疫系統(tǒng)對自身的抗原產(chǎn)生自限性免疫應(yīng)答（生理性），一般情況下對機(jī)體不產(chǎn)生損害。自身免疫?。簷C(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答（病理性），對自身組織器官造成損傷而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。天然抗體：多為IgM，與自身抗原的親和力比較低下，但具有廣泛的交叉反應(yīng)性，具有一定的生理功能，如幫助清除體內(nèi)衰老死亡的細(xì)胞碎片。病理性抗體：主要是受抗原刺激生成的，多為IgG，與自身抗原親和力高，特異性強(qiáng)，可引起組織的病理損傷，導(dǎo)致自身免疫病。發(fā)生自身免疫病的免疫學(xué)因素，舉例說明臨床相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制發(fā)生自身免疫病的免疫學(xué)因素：自身免疫應(yīng)答靶抗原的“暴露”或形成微生物感染激活組織特異性淋巴細(xì)胞T-B細(xì)胞之間的旁路激活多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化中樞耐受不全或免疫調(diào)節(jié)紊亂臨床相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制：I型糖尿病：自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷的結(jié)果。自身免疫細(xì)胞是別的靶抗原包括胰島素、谷氨酸脫羧酶和胰島β細(xì)胞膜蛋白。胰島內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞浸潤，胰島β細(xì)胞表達(dá)HLAII類分子。此外，患者體內(nèi)可檢測到抗胰島素抗體和抗胰島β細(xì)胞的自身抗體。SLE：是自身免疫介導(dǎo)的慢性免疫性炎癥為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病。SLE是典型的抗體介導(dǎo)的自身免疫病，血液檢測的異常主要體現(xiàn)在抗核抗體譜和抗原抗體復(fù)合物方面?？购丝贵w中包括一系列針對細(xì)胞核抗原的抗體，其中抗雙鏈DNA抗體和抗Sm抗體是SLE診斷的特異性標(biāo)志。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：是以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜和關(guān)節(jié)軟骨破壞為特征的炎癥性自身免疫病。患病早期，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和功能障礙，最典型的的是出現(xiàn)關(guān)節(jié)晨僵、對稱性小關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，在易受摩擦的骨關(guān)節(jié)突起處形成類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)破損和畸形。患者體內(nèi)出現(xiàn)多種自身抗體，除了傳統(tǒng)的類風(fēng)濕因子，還有抗核周因子、抗角蛋白抗體、抗胍氨酸多肽抗體、II型膠原抗體等。自身免疫病防治的原則和免疫治療策略預(yù)防：1.遺傳咨詢：檢出致病基因攜帶者，給出遺傳學(xué)指導(dǎo)2.產(chǎn)前篩查：對生育過性聯(lián)遺傳免疫缺陷患兒的再次懷孕者治療：1.糖皮質(zhì)激素：是最強(qiáng)的抗炎藥物2.免疫抑制劑：如甲氨蝶呤、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等3.免疫凈化：主要包括血漿置換、雙重濾過血漿凈化、免疫吸附血漿凈化和細(xì)胞凈化等技術(shù)4.免疫生物制劑：最為成熟的是針對細(xì)胞因子的免疫治療，一是利用單克隆抗體或重組的細(xì)胞因子受體抑制炎性細(xì)胞因子的作用，二是利用具有抗炎作用的細(xì)胞因子治療自身免疫病腫瘤特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原的分類和特征腫瘤特異性抗原：腫瘤細(xì)胞特有，不存在于正常細(xì)胞理化致癌因素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白病毒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白癌基因或者突變的抑癌基因編碼的蛋白靜止基因激活后表達(dá)的蛋白腫瘤相關(guān)抗原：非腫瘤組織特有，也可存在于正常細(xì)胞，特別是胚胎組織上的抗原胚胎性蛋白分化蛋白高表達(dá)的癌基因編碼蛋白過量或異常表達(dá)的糖脂或糖蛋白抗腫瘤的體液免疫和細(xì)胞免疫效應(yīng)機(jī)制體液免疫：CDC：抗體與腫瘤抗原結(jié)合后，其Fc段發(fā)生構(gòu)象改變，與補(bǔ)體的Fc受體結(jié)合，激活補(bǔ)體的級聯(lián)反應(yīng)，形成攻膜復(fù)合物，導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解死亡ADCC：抗體與腫瘤抗原結(jié)合后，其Fc段可與巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，激活免疫細(xì)胞，使其分泌多種效應(yīng)因子，殺傷靶細(xì)胞抗體的調(diào)理作用：體內(nèi)的吞噬細(xì)胞可借助表面的Fc受體，增強(qiáng)吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細(xì)胞。抗體抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移作用：抗體與腫瘤細(xì)胞某些表面分子結(jié)合后，干擾腫瘤細(xì)胞的粘附轉(zhuǎn)移特性。細(xì)胞免疫：CD8+CTL:識別腫瘤抗原肽-MHC1復(fù)合物，激活后，通過①分泌性殺傷途徑：分泌穿孔素、顆粒酶等使靶細(xì)胞裂解死亡；②非分泌性殺傷途徑：通過表面的FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。CD4+T：識別腫瘤抗原肽-MHCII復(fù)合物，激活后，通過①釋放多種細(xì)胞因子如IL-2，激活CD8T、NK、巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞殺傷能力②釋放INF-γ、TNF-α等，作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)MHC-I的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對CTL的敏感性,TNF-α還可直接破壞腫瘤細(xì)胞的功能③激活B細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，通過體液免疫殺傷靶細(xì)胞④少量的CD4T可識別經(jīng)MHC-II類分子提呈的腫瘤抗原，直接殺傷腫瘤細(xì)胞NK細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHC-I類分子表達(dá)下降或者異常，導(dǎo)致NK細(xì)胞的抑制信號不足，NK細(xì)胞激活后可通過顆粒胞吐或者表達(dá)FasL殺傷腫瘤細(xì)胞。γδT細(xì)胞：①通過釋放INF-γ，激活相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞，清除腫瘤②表達(dá)FasL，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡③啟動穿孔素依賴的細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞④分泌TNF-α，增強(qiáng)其抗腫瘤效應(yīng)⑤分泌IL-8等趨化淋巴細(xì)胞、APC，增強(qiáng)免疫效應(yīng)巨噬細(xì)胞：①吞噬作用和殺傷作用②介導(dǎo)炎癥反應(yīng)③釋放細(xì)胞因子，免疫調(diào)節(jié)④加工提呈抗原，啟動免疫應(yīng)答⑤參與ADCC釋放效應(yīng)分子，殺傷靶細(xì)胞如何用實(shí)驗(yàn)手段證實(shí)T細(xì)胞在抗腫瘤作用中是關(guān)鍵免疫細(xì)胞舉例說明哪些細(xì)胞因子增強(qiáng)或抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子：IL:①IL-2可激活CD8T、NK、巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷能力；促進(jìn)CTL,NK,LAK細(xì)胞增殖，提高殺傷活性；高濃度IL-2可將NK轉(zhuǎn)化為LAK，大大增強(qiáng)NK的非特異性抗腫瘤作用，用于免疫被動治療；②IL-4：誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換；刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，并分泌趨化因子，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，增強(qiáng)免疫效應(yīng)作用；③IL-12：協(xié)同IL-2促進(jìn)CTL、NK細(xì)胞分化；促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和類別轉(zhuǎn)換TNF-α：可直接破壞腫瘤細(xì)胞的功能；可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力；促進(jìn)IL-2、CSF等淋巴因子產(chǎn)生，干擾腫瘤血液供應(yīng)INF-γ：作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)MHC-I分子的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對CTL的敏感性；還可有效的促進(jìn)NK下?lián)艿陀H和力Fc受體的表達(dá)，介導(dǎo)ADCC作用。趨化因子抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子：IL-10：主要由Th2細(xì)胞分泌，具有抑制CTL分化，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制抗原提呈等作用。最終負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤的生長。TGF-β：多種腫瘤分泌TGF-β，能對抗IL-2引起的免疫刺激作用，抑制NK、LAK細(xì)胞的活性抑制IL-2受體的表達(dá)，抑制抗原特異性CTL的產(chǎn)生，抑制T,B細(xì)胞的增殖反應(yīng)血管表皮生長因子VEGF：抑制T細(xì)胞的生長和CTL的分化，從而抑制機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。腫瘤逃逸機(jī)體免疫識別和免疫效應(yīng)的機(jī)制腫瘤抗原缺失和抗原調(diào)變：腫瘤細(xì)胞表面不表達(dá)與正常細(xì)胞有質(zhì)或量的差別的抗原，故無法誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答；抗原調(diào)變是指由于宿主免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞，致使其表面抗原表位減少或者丟失，從而避免殺傷。腫瘤細(xì)胞的“漏逸”：“漏逸”是指腫瘤細(xì)胞生長迅速，超過了機(jī)體免疫細(xì)胞的清除能力。腫瘤細(xì)胞MHC-I類分子表達(dá)低下：腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原需要經(jīng)過胞內(nèi)加工處理并與MHC-I結(jié)合，表達(dá)于細(xì)胞表面，才能被CD8T細(xì)胞識別。而腫瘤細(xì)胞MHC-I的表達(dá)缺陷或者低下，不能加工處理并提呈抗原腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制：腫瘤細(xì)胞可分泌TGF-β、IL-10、VEGF等抑制機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激信號：盡管腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)腫瘤抗原，具有一定的免疫原性，但是由于腫瘤細(xì)胞很少表達(dá)B7分子，不能提供T細(xì)胞活化的第二信號，不能引起有效的免疫應(yīng)答。腫瘤微環(huán)境中可能存在哪些細(xì)胞和相關(guān)效應(yīng)分子抑制機(jī)體抗腫瘤作用的免疫功能髓樣抑制性細(xì)胞：在腫瘤微環(huán)境中，VEGF等因子誘導(dǎo)下，髓樣抑制性細(xì)胞通過分泌濟(jì)南算ROS和IL-10，下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性，抑制DC細(xì)胞成熟，IL-10抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-12，從而抑制NK細(xì)胞活性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是重要的負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子：IL-10,VEGF,TGF-β具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體抗腫瘤的作用，促進(jìn)腫瘤生長；某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)sTNF-BP與TNF結(jié)合，阻止其與腫瘤細(xì)胞的TNF受體結(jié)合；某些腫瘤細(xì)胞表面Fas表達(dá)下降，asL表達(dá)增加，能與進(jìn)入腫瘤組織周圍的免疫細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶和相關(guān)分子：吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、精氨酸酶（ARG）、一氧化氮合酶（NOS）和環(huán)氧合酶（COX）四種，他們通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氨基酸或脂類的代謝發(fā)揮免疫抑制功能。腫瘤疫苗的原理、抗體偶聯(lián)物防治腫瘤的作用機(jī)制腫瘤疫苗原理：通過給患者接種，激發(fā)患者自身對腫瘤的免疫應(yīng)答，清除腫瘤而不損傷正常細(xì)胞，還可以誘發(fā)免疫記憶細(xì)胞，產(chǎn)生長期免疫效應(yīng)，防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。是理想的特異性主動免疫治療手段。包括：①處理的腫瘤細(xì)胞作為疫苗；②腫瘤抗原（肽）和人工合成肽疫苗；③癌基因產(chǎn)物作為抗原肽疫苗；④基因工程疫苗；⑤DNA疫苗抗體偶聯(lián)物：通過化學(xué)修飾或者基因工程技術(shù)將腫瘤抗體與效應(yīng)分子偶聯(lián)，以抗體為載體，以效應(yīng)分子為彈頭，這些偶聯(lián)物既有特異性識別腫瘤抗原的能力，又有效應(yīng)分子殺傷腫瘤細(xì)胞的毒性，注射于腫瘤患者體內(nèi)，可定向的濃集于腫瘤部位，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。目前常用的抗體以鼠源性單抗為多，效應(yīng)分子主要選用毒蛋白單鏈、放射性同位素和抗癌藥物等。如何應(yīng)用免疫干預(yù)手段，改善腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)移植排斥反應(yīng)的概念和種類移植排斥反應(yīng)：移植術(shù)后，受者免疫系統(tǒng)可識別移植物的抗原，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，移植物中的免疫細(xì)胞也可識別受者的組織抗原，產(chǎn)生免疫應(yīng)答，稱為移植排斥反應(yīng)。宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）:①超急性排斥反應(yīng)：術(shù)后數(shù)分鐘至24小時內(nèi)；②急性排斥反應(yīng)：術(shù)后數(shù)天至2周左右；③慢性排斥反應(yīng)：術(shù)后數(shù)周、數(shù)月至數(shù)年。移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）：常見于骨髓移植后，依賴于①供受者HLA型別不符；②移植物內(nèi)存留有足夠數(shù)量的免疫細(xì)胞，尤其是成熟T細(xì)胞；③受者處于免疫低下或免疫無能狀態(tài)