有關缺失數(shù)據(jù)的考慮要點

發(fā)布日期20070524欄目化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價標題有關缺失數(shù)據(jù)的考慮要點作者高晨燕部門正文內(nèi)容譯稿審校

高晨燕歐洲藥品評審局人用藥品評價

倫敦，2001年11月15日CPMP/EWP/1776/99專利藥品委員會（CPMP）有關缺失數(shù)據(jù)的考慮要點

注：

編寫考慮要點是為了對特定治療領域藥品開發(fā)相關的部分領域提出建議。

本文件將根據(jù)這一領域內(nèi)取得的進展進行修訂。有關缺失數(shù)據(jù)的考慮要點1.前言

分析臨床試驗時缺失數(shù)據(jù)可能會產(chǎn)生偏倚。如果缺失值的數(shù)量很多，則試驗結果的解釋總是會出現(xiàn)問題。ICHE9（臨床試驗的統(tǒng)計學原理）只涉及這一問題的一部分，目前主管部門尚未制定有關這一問題的指南。

缺失數(shù)據(jù)有許多可能的來源，影響整個受試者或特定項目。缺失數(shù)據(jù)可能有許多原因（例如患者拒絕繼續(xù)參加研究、治療失敗或成功、不良事件、患者搬家），其中并不都與研究治療相關?？梢猿霈F(xiàn)不同程度的數(shù)據(jù)不完整，即可能只有基線測定值，或可能漏了一個或幾次隨訪評價。即使完成了研究方案，仍可能有些數(shù)據(jù)未收集到。

缺失數(shù)據(jù)違反嚴格的ITT原則，即：測定所有患者的結果而不論其是否遵守方案；按照分配的治療進行分析而不論患者實際接受的治療如何。全分析集一般需要填補未記錄的數(shù)據(jù)的值。實際上，即使是符合方案集可能也需要使用某些填補的值。這一程序可能對臨床試驗的最終結果有重要的影響，具體取決于缺失數(shù)據(jù)的多少和種類。

缺失值導致對是否有治療作用以及治療作用的大小得出有偏倚的結論，其程度受許多因素影響。其中包括缺失、治療分配和結果之間的關系；用于對治療作用進行量化的測定指標的類型（例如絕對與相對測量指標）。

影響數(shù)據(jù)解釋發(fā)生偏倚的種類取決于研究的目的是為了顯示差異還是為了證明等效性/非劣效性。

需要指出的是用于填補缺失值的策略本身也是偏倚的來源。

2.缺失值對數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)解釋的影響

如果簡單地從分析中排除有缺失結果的所有患者來處理缺失值，則以下問題會影響試驗結果的解釋。

2.1把握度和變異

樣本量和結果變異影響臨床試驗的把握度。樣本量越大則把握度越大，并且變異越小。

由于數(shù)據(jù)不完整而減少可用于分析的有效病例可能會導致統(tǒng)計學把握度降低，缺失值的數(shù)量越大則把握度降低越明顯。

此外，數(shù)據(jù)不完整者有極端值的可能性更大（治療失敗導致脫落、治療效果非常好導致失訪）。因此這些數(shù)據(jù)不完整者的缺失會導致變異被低估，因此人為地使治療結果的可信區(qū)間變窄。

2.2偏倚

偏倚是由缺失數(shù)據(jù)所導致的最重要的擔心，可影響：

-治療作用的估計。

-治療組間的可比性。

-研究樣本對于目標人群的代表性。

雖然統(tǒng)計學把握度的降低主要與缺失值的數(shù)量相關，但估計治療作用時偏倚的風險取決于缺失、治療和結果之間的關系：

-如果缺失值僅僅與治療相關（治療組與另一組相比觀察缺失的可能性更大）而與未觀察的指標的實際值不相關（較差的結果與較好結果相比缺失的可能性更大），則理論上預期缺失值不會導致偏倚。

-相反，如果未測定的觀察指標與結果的實際值相關（例如未觀察到的指標較差結果所占比例更大），這會導致偏倚，即使缺失值與治療不相關（即缺失值在各治療組中相等）。

-如果缺失值與治療和未觀察的結果變量二者都相關，則缺失觀察會導致偏倚（例如由于效果不同，缺失值見于一個治療組的可能性更大）。

在多數(shù)情況下，很難或不可能闡明缺失值和未觀察的結果變量之間是否完全無相關性。因此最好是采用保守的方法，把缺失值當作偏倚的一個潛在來源。

3.缺失數(shù)據(jù)的處理

在臨床試驗的設計和實施時，應盡可能減少可能出現(xiàn)的缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量。盡管做出了這些努力，一般仍可出現(xiàn)一定的缺失值。這些缺失觀察處理的方法會明顯影響研究的結論。

3.1完整病例的分析

處理不完整的數(shù)據(jù)的一種可能的方法是忽略它們并僅對完整的數(shù)據(jù)進行分析（完整病例的分析）。第2節(jié)討論了與這種方法相關的一些問題?？紤]到這些困難，一般認為完整病例的分析不是數(shù)據(jù)分析的主要方法，盡管在某些情況下可能是恰當?shù)摹?/p>

-在探索性研究中，特別是在藥物開發(fā)的初期階段。

-在確證試驗中，作為次要的支持性分析，證明結論的穩(wěn)健性。

完整病例的分析違反意向治療原則。更為重要的是它容易產(chǎn)生偏倚，因此不建議作為確證試驗的主要分析。

3.2填補缺失數(shù)據(jù)

3.2.1填補的范圍

缺失值可影響不同類型的變量，填補程序不僅應當考慮主要變量，也應當考慮次要療效變量、次要安全性變量、基線變量和協(xié)變量。在某些情況下，后面這些變量很重要，因為從分析中排除未記錄的數(shù)據(jù)可能導致偏倚和降低把握度，特別是存在混淆變量時。

3.2.2填補缺失數(shù)據(jù)的方法

臨床試驗的統(tǒng)計學方法一般需要填補未記錄到的那些數(shù)據(jù)的值。用于填補數(shù)據(jù)的技術有很多，但沒有一個被認為是適合所有情況的金標準。

為處理在一個點后療效收集中斷的情況，一個被廣泛使用的方法是沿用末次觀測值（Lastobservationcarriedforward,LOCF）的方法。這一分析采用最后一次得到的療效反應作為其自身的終點，不一定要遵循具體的研究時點。

如果測定值隨時間的變化相對恒定，那么這一方法可能可以接受。但如果預期測定值隨時間變化不恒定時，例如預期Alzheimer病患者病情會逐漸惡化，則該方法不大會被接受。在某些情況下，LOCF提供可接受的保守方法，具體取決于每個治療組中缺失的比例和時限。例如對于抑郁，有時病情會自發(fā)性改善，如果實驗組患者傾向于提前退出和更常見的由于安全性原因而退出時，這種方法可能會被認為是保守的方法。

影響LOCF方法可接受性的因素包括治療組間在退出率和時限、各種自發(fā)性變化隨時間變化的方向以及退出原因方面的差異。

如果要保守些，可以考慮用最好或最差病例填補方法，即給因負面原因（治療失?。┒撀渲付ㄗ畈畹慕Y果值，而給正面脫落（治愈）指定最好的值。這些技術可用于評價療效的下限，以證明穩(wěn)健性。

填補缺失數(shù)據(jù)的另一種簡單的方法是以其他來源的推導值替代未觀察到的測定值。可能的來源包括同一受試者和基線特征相似的其他受試者的信息、根據(jù)經(jīng)驗建立的模型預測的值、歷史數(shù)據(jù)等。

大多數(shù)方法通過估計中心值而忽略其不確定性，因而有使標準誤減小的偏倚風險。某些根據(jù)最大似然法并有多次填補方法的技術可以避免這種風險。由于最大似然法有多次填補的方法，因此被建議用于填補缺失值。根據(jù)最大似然法的策略通過一種反復的程序（例如預期最大化算法）擬合模型。多次填補方法得出多個原始數(shù)據(jù)集的副本，通過隨機生成的值取代缺失值，并作為完整的數(shù)據(jù)集對它們進行分析。

有些統(tǒng)計學方法對存在缺失數(shù)據(jù)不敏感。固定效應模型被建議用于各種情況，例如不同時間反復測定結果以及測定時間被看作隨機變量時；這些模型可以估計總結每例患者效果的斜率。當結果測量是至事件的時間時，可以使用生存率模型，該模型考慮的是審定的觀察值。但這些方法假定治療與缺失結果之間沒有相關性，而一般不能做出這種假設。

4.一般建議

遺憾的是，目前沒有被普遍接受用于處理缺失數(shù)據(jù)的方法。盡管如此，在處理缺失數(shù)據(jù)時有一些原則應當予以考慮。

4.1避免缺失數(shù)據(jù)

由于存在缺失值會帶來許多大的困難，隨著缺失值的數(shù)量增多，這些困難進一步加大。因此可以通過以下方法盡最大可能避免出現(xiàn)未觀察到的結果，這極為重要：優(yōu)先考慮減少這一問題的設計，強化數(shù)據(jù)收集而不論患者是否遵守方案，并鼓勵在患者脫落后獲取數(shù)據(jù)。

預測試驗中可能出現(xiàn)的缺失值的數(shù)量可能會有用。有關可以接受的缺失值的最大數(shù)量沒有具體的規(guī)定。它受許多因素的影響：a）結果變量的性質(zhì)：當結果變量為死亡（例如心血管試驗）時缺失值的發(fā)生率應當?shù)陀诮Y果難以評價和需要患者主動參與和/或復雜的診斷方法的試驗。b）臨床試驗持續(xù)時間：隨訪時間越長則出現(xiàn)缺失值的概率越大。c）患者遵守研究方案通常較差的疾病（例如精神疾?。┲腥笔е递^常見。d）治療情況（例如手術與藥物治療）。

4.2研究設計、事先規(guī)定的意義

處理缺失值沒有普遍適用的方法，不同的方法可能會得出不同的結果。因此在研究方案的統(tǒng)計部分事先指定選定的方法非常重要。這一部分還應當詳細描述選用的方法，說明所用方法是最佳方法的依據(jù)。而且，強烈建議估計預見的和數(shù)量可以接受的缺失數(shù)據(jù)：首先因為這對樣本量的計算有影響，其次因為隨著缺失值的數(shù)量增加，填補方法的可靠性更加不確定?？偨Y報告必須記錄與預期的缺失值數(shù)量的各種偏差，并討論事先指定的分析是否仍有說服力。

確保選用的方法是一種保守的方法，并且并非有利于研究的工作假設（有意的或無意的），這非常重要。例如非劣效性試驗中缺失數(shù)據(jù)的處理應當避免治療間的差異被低估。同樣，優(yōu)效性試驗中缺失數(shù)據(jù)的處理方法應當避免高估治療間的差異。

由于某些困難是不可預測的，因此在統(tǒng)計學分析計劃中或在試驗結束后設盲分析數(shù)據(jù)時，可能需要對處理缺失值的策略進行修改。應當記錄與事先指定的計劃相關的偏差及修訂部分，并提供依據(jù)。此外，必須清楚地說明這些偏差和修訂決定和執(zhí)行的時間點與數(shù)據(jù)揭盲時間的關系。這些變化的記錄方法見ICHE9。

4.3缺失數(shù)據(jù)的分析

注意是否有提示不同治療組之間缺失值的出現(xiàn)比例和時間有差異，這可能有用。還應當進行分析，以明確缺失數(shù)據(jù)是否在各種相關因素中不平衡以及有缺失數(shù)據(jù)和無缺失數(shù)據(jù)的患者基線特征是否不同。

4.4靈敏度分析

靈敏度分析——顯示缺失數(shù)據(jù)不同處理方法對研究結果影響的一套分析——將有助于為選擇所用的具體方法提供依據(jù)。這些靈敏度分析可作為主要分析的補充。

進行靈敏度分析的一些簡單方法為：

-比較兩種分析的結果，其中一種分析將兩組中所有缺失值指定為最好的結果，另一種分析將兩組中所有缺失值指定為最差的結果。

-比較兩種分析的結果，其中一種分析將對照組中所有缺失值指定為最好的結果，將實驗組中所有缺失值指定為最差的結果；另一種分析正好相反。

-比較全集分析與完整病例分析的結果。

設計的每一種靈敏度分析應當評價對所做出的填補數(shù)據(jù)的具體假設的結果有何影響。靈敏度分析應當在方案和/或統(tǒng)計學分析計劃中事先計劃和描述，如果有什么更改，都應當在研究報告中記錄并說明理由。

如果靈敏度分析的結果一致，并且對治療作用的估計相似，這可以在一定程度上確保缺失信息對總的研究結論影響不大或沒有影響。在這種情況下，結果的穩(wěn)健性