《腫瘤免疫學(xué)》教學(xué)課件

腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制2主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被去除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能去除突變細(xì)胞時(shí)，那么可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學(xué)說〔Burnetin1967〕概述3機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷概述4概述4免疫監(jiān)視的證據(jù)5免疫監(jiān)視的證據(jù)5淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)6淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)6概述機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過程機(jī)體免疫反響低下的兩個(gè)年齡段：嬰幼兒時(shí)期，老年時(shí)期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個(gè)年齡頂峰：第一個(gè)頂峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個(gè)頂峰——>60歲老年人〔功能衰退〕普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；7概述機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制腫瘤抗原的分類和特征8腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制8腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白構(gòu)造發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)9腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細(xì)胞癌變過程中〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高10〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相11111212(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原13(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原11.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵?；瘜W(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性同一致癌劑不同個(gè)體甚至不同部位不同特異性141.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：化學(xué)致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個(gè)體小鼠15化學(xué)致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個(gè)體小鼠152.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1〔HTLV-1〕T細(xì)胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒162.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動(dòng)物種類如何不同，均表達(dá)一樣抗原，且抗原性強(qiáng)。17由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA182.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA183.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白〔p21〕突變的抑癌基因編碼蛋白〔p53〕染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白〔p210〕193.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎組織的正?？乖?，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細(xì)胞的特定分化階段表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，故又稱為分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：結(jié)腸癌204.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)2121機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、多形核細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫22機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、

體液免疫

激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體

抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附性改變或消失23

23體液免疫機(jī)制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞24體液免疫機(jī)制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、封閉抗體：抑制與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強(qiáng)抗體：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用體液免疫機(jī)制25封閉抗體：抑制與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強(qiáng)抗Targetcell激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解靶細(xì)胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細(xì)胞及抗體依賴的殺傷作用26Targetcell激活補(bǔ)體系統(tǒng)粘附特性改變或喪失體液腫瘤特異性抗體腫瘤免疫〔ADCC〕腫瘤細(xì)胞死亡NK細(xì)胞

B/漿細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞Fc受體Fc受體巨噬細(xì)胞調(diào)理作用27腫瘤特異性抗體腫細(xì)胞免疫T細(xì)胞活化的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過程〔一〕TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)〔二〕輔助分子介導(dǎo)的信號(hào)重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

28細(xì)胞免疫T細(xì)胞活化的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過程2829293030細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞

B.

分泌細(xì)胞因子

2CD4+Th

A.

輔助激活CTL,B細(xì)胞,NK，巨噬細(xì)胞;

B.

分泌細(xì)胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有殺瘤作用31細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制granzymeCD8+TCells32TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細(xì)胞毒作用33FasLFasTNFTcellTumorcellDeatNK細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、無MHC限制即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特異性免疫34NK細(xì)胞不依賴抗體或補(bǔ)體、不需預(yù)先活化、ADCC分泌IFN-處理和呈遞抗原活化的巨噬細(xì)胞通過溶酶體酶直接殺傷可通過分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞合成和釋放NOADCC、調(diào)理作用非特異性免疫巨噬細(xì)胞35處理和呈遞抗原非特異性免疫巨噬細(xì)胞35腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞補(bǔ)體受體Fc受體腫瘤細(xì)胞被破壞巨噬細(xì)胞36腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞補(bǔ)體受體Fc受體腫瘤細(xì)胞被破壞巨噬細(xì)胞36腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)因素37腫瘤的免疫逃逸機(jī)制一、與腫瘤細(xì)胞有關(guān)因素二、與宿主免疫系統(tǒng)有腫瘤的免疫逃逸機(jī)制與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變(antigenicmodulation)腫瘤細(xì)胞的“漏逸〞(sneakingthrough)腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞抗凋亡38腫瘤的免疫逃逸機(jī)制與腫瘤細(xì)胞有關(guān)的因素：38缺乏有效抗原

39缺乏有效抗原

39缺乏MHCI類分子

40缺乏MHCI類分子

40

缺乏協(xié)同刺激分子

41缺乏協(xié)同刺激分子

41封閉因子的作用

42封閉因子的作用

42腫瘤分泌免疫抑制分子43腫瘤分泌43機(jī)體免疫系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的"漏逸"44機(jī)體免疫系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的"漏逸"44與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素(1)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷(2)機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)腫瘤的免疫逃逸機(jī)制45與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素(1)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下或缺陷腫瘤腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕46腫瘤免疫

〔tumorimmunology〕1主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)制47主要內(nèi)容概述腫瘤抗原機(jī)體對(duì)腫瘤Ag的免疫應(yīng)答腫瘤的免疫逃逸機(jī)機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被去除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能去除突變細(xì)胞時(shí)，那么可形成腫瘤?！[瘤免疫監(jiān)視學(xué)說〔Burnetin1967〕概述48機(jī)體免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷概述49概述4免疫監(jiān)視的證據(jù)50免疫監(jiān)視的證據(jù)5淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)51淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)6概述機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過程機(jī)體免疫反響低下的兩個(gè)年齡段：嬰幼兒時(shí)期，老年時(shí)期臨床上腫瘤發(fā)病的兩個(gè)年齡頂峰：第一個(gè)頂峰——<5歲嬰幼兒期(發(fā)育不全)第二個(gè)頂峰——>60歲老年人〔功能衰退〕普通人群腫瘤發(fā)病率，20歲為15/10萬，60歲上升至1000/10萬；原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷患者，惡性腫瘤發(fā)病率比同齡正常人群高100-300倍；機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，腫瘤可自行消退或緩解，患者預(yù)后較好；52概述機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)逐漸發(fā)育健全，再逐漸衰退弱的過腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制腫瘤抗原的分類和特征53腫瘤抗原腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制8腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細(xì)胞癌變過程中新出現(xiàn)的抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。產(chǎn)生機(jī)制新的蛋白質(zhì)蛋白的特殊降解產(chǎn)物基因突變或重排使蛋白構(gòu)造發(fā)生改變隱蔽的抗原表位暴露多種膜蛋白分子的異常聚集胚胎抗原或分化抗原的異常高表達(dá)54腫瘤抗原〔tumorantigen)定義：細(xì)胞癌變過程中〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相關(guān)抗原〔Tumorspecificantigen,TSA)〔Tumorassociatedantigen,TAA)腫瘤細(xì)胞特有，正常細(xì)胞不存在正常細(xì)胞組織也存在，但腫瘤細(xì)胞中含量明顯增高55〔一〕根據(jù)腫瘤抗原的特異性，可分為二大類腫瘤特異性抗原腫瘤相56115712(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原病毒誘發(fā)的腫瘤抗原自發(fā)性腫瘤抗原胚胎抗原或分化抗原58(二)根據(jù)腫瘤誘發(fā)和發(fā)生的分類化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原11.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)：甲基膽蒽、亞硝酸胺等。物理：紫外線、X-射線、放射性粉塵。化學(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：特異性高抗原性弱，明顯的個(gè)體特異性同一致癌劑不同個(gè)體甚至不同部位不同特異性591.化學(xué)或物理因素誘發(fā)腫瘤抗原化學(xué)致癌劑或輻射基因突變特點(diǎn)：化學(xué)致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個(gè)體小鼠60化學(xué)致癌物同系小鼠小鼠小鼠小鼠小鼠同一個(gè)體小鼠152.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋巴瘤人乳頭狀瘤病毒(HPV)宮頸癌乙肝和丙肝病毒〔HBV、HCV〕肝癌人嗜T淋巴細(xì)胞病毒1〔HTLV-1〕T細(xì)胞白血病多瘤病毒〔PV〕、猿猴40病毒〔SV40〕、腺病毒612.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B細(xì)胞淋由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特點(diǎn)：同一病毒誘發(fā)的不同種類的腫瘤，無論其組織來源或動(dòng)物種類如何不同，均表達(dá)一樣抗原，且抗原性強(qiáng)。62由病毒基因編碼但又不同于病毒本身的抗原〔病毒腫瘤相關(guān)抗原〕特2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA632.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒不同種屬小鼠大鼠豚鼠TAA183.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似2舉例：癌基因或突變型抑癌基因突變的Ras基因編碼蛋白〔p21〕突變的抑癌基因編碼蛋白〔p53〕染色體易位產(chǎn)生的融合蛋白〔p210〕643.自發(fā)性腫瘤環(huán)境因素或自發(fā)突變形成，故有些類似1，有些類似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)：胚胎組織的正?？乖?，出生后逐漸消失或極微量，但在癌變細(xì)胞中又大量出現(xiàn).由于此類抗原是在某些細(xì)胞的特定分化階段表達(dá)，而正常細(xì)胞不表達(dá)，故又稱為分化抗原〔differetiationantigen)。甲胎蛋白〔AFP〕：肝癌癌胚抗原〔CEA〕：結(jié)腸癌654.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原〔fetalantigen)6621機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、多形核細(xì)胞體液免疫細(xì)胞免疫67機(jī)體對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答非特異性免疫：特異性免疫：巨噬細(xì)胞、

體液免疫

激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞

ADCC效應(yīng)

抗體的調(diào)理作用

抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體

抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附性改變或消失68

23體液免疫機(jī)制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞69體液免疫機(jī)制CDC、ADCC、調(diào)理作用：通過補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、封閉抗體：抑制與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強(qiáng)抗體：封閉抗原位點(diǎn)，阻礙殺傷性免疫細(xì)胞的作用體液免疫機(jī)制70封閉抗體：抑制與腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移有關(guān)的抗原增強(qiáng)抗Targetcell激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解靶細(xì)胞粘附特性改變或喪失

封閉作用體液免疫的抗腫瘤作用

指由B淋巴細(xì)胞及抗體依賴的殺傷作用71Targetcell激活補(bǔ)體系統(tǒng)粘附特性改變或喪失體液腫瘤特異性抗體腫瘤免疫〔ADCC〕腫瘤細(xì)胞死亡NK細(xì)胞

B/漿細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞Fc受體Fc受體巨噬細(xì)胞調(diào)理作用72腫瘤特異性抗體腫細(xì)胞免疫T細(xì)胞活化的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過程〔一〕TCR/CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)〔二〕輔助分子介導(dǎo)的信號(hào)重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3

73細(xì)胞免疫T細(xì)胞活化的有關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)過程2874297530細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

A.

結(jié)合腫瘤抗原，殺傷腫瘤細(xì)胞

B.

分泌細(xì)胞因子

2CD4+Th

A.

輔助激活CTL,B細(xì)胞,NK，巨噬細(xì)胞;

B.

分泌細(xì)胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-β

C.少數(shù)屬于細(xì)胞毒性T細(xì)胞具有殺瘤作用76細(xì)胞免疫T細(xì)胞的抗腫瘤作用

1

CD8+CTL

TcellTumorcellperforinInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制granzymeCD8+TCells77TcellTumorcellperforinInactiFasLFasTNFTcellTumorcellDeathdomainTNFRInactiveprocaspaseActivedcaspaseDeadtumorcellCTL的FasL細(xì)胞毒作用78FasLFasTNFT