化學藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題程魯榕課件

(僅代表個人觀點)

程魯榕

2010.12

化學藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題

1

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重2

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重3化學藥物原料藥構(gòu)造確證研究是研發(fā)根底-確認原料藥的構(gòu)造保證藥學、藥理毒理和臨床研究順利進展的決定性因素化學藥物原料藥4關(guān)注創(chuàng)新藥：原料藥構(gòu)造確認仿制藥：原料藥背景調(diào)研共同關(guān)注：制備工藝質(zhì)量標準穩(wěn)定性研究關(guān)注5

創(chuàng)新藥

-新型分子結(jié)構(gòu)

以超分子化合物及其化學理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

其結(jié)構(gòu)特征的確認

-有效控制質(zhì)量指標？

-安全、有效研究與評價基礎(chǔ)？

例原料藥構(gòu)造確認??創(chuàng)新藥例原料藥構(gòu)造確認??6

仿國外

文獻報道:制劑上市后ADR較嚴重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料:國外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無法對安全、有效進行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。例

原料藥背景調(diào)研-立題仿國外例原料藥背景調(diào)研-立題7

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認原料藥來源的合法性

-購置的混粉原料無批準文號

原料藥背景調(diào)研-合法性例原料藥背景調(diào)研-合法性例8

XXX原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制?例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認與限定XXX例原料藥有關(guān)物質(zhì)9XXX要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況1〕原料來源:購自多家或自制，要求說明其用途和質(zhì)量〔重點是雜質(zhì)〕，分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)。2〕確定原料定點廠，提供制備工藝〔說明使用的有毒溶劑〕和完整的質(zhì)量標準〔包括比旋度、熔點等〕，重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進展研究和驗證，對可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)進展有效控制。

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認與限定例XXX原料藥有關(guān)物質(zhì)-10

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重11

法規(guī)要求指導原則

原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究法規(guī)要求原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究12藥理毒理研究申報資料工程〔化藥〕16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23、致突變試驗資料及文獻資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。藥理毒理研究申報資料工程〔化藥〕13?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?2005立體異構(gòu)混合物需進展各立體異構(gòu)體比例確實證研究。對于已有實驗證據(jù)或文獻報道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動力學或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構(gòu)型和比例。

?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?14?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?20053.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動力學性質(zhì)，因此，須進展異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學活性的藥物應(yīng)檢查其光學異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查。?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?200515?化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原那么?2005原料藥

手性藥物對映體有嚴重副作用時，應(yīng)嚴格控制對映體純度……

提供質(zhì)量研究及標準制訂的依據(jù)一類新藥光學異構(gòu)體藥物：

1．提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗資料，以便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性的異構(gòu)體。

2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗。

?化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原那么?200516?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?2005在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有局部藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對于新化學實體的藥物，應(yīng)對其在不同結(jié)晶條件下〔溶劑、溫度、結(jié)晶速率等〕的晶型進展研究；通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻報道存在多晶型的藥物應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。對于混晶藥物，應(yīng)測試其晶型組成〔種類、比例〕，并與文獻數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無相應(yīng)藥理毒理等研究證明該晶型的平安和有效性時，應(yīng)確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性。?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?20017

原料藥的“顯著變化〞包括：生物學或免疫學的效價指標改變-有效/平安任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定-平安性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗〔如顏色、相別離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等〕超出標準規(guī)定-有效/平安pH值超出標準規(guī)定-有效/平安制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定-有效/平安

18?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?20051、創(chuàng)新藥物認定質(zhì)控限度合理的依據(jù)：-該藥所含雜質(zhì)的種類與量〔/未知〕-藥學研究對于平安和有效性的可控性由于動物與人在毒性反響上的差異-重視上市后ADR監(jiān)測?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?200519?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?2005對用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)歷、利弊權(quán)衡等，對雜質(zhì)的限度做適當?shù)恼{(diào)整。如兒童敏感性，疾病嚴重程度?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?200520?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?20053.2有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反響產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的工程之一，其含量是反映藥物純度的直接指標。對藥物的純度要求，應(yīng)基于平安性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)那么應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)確實認主要依據(jù)平安性試驗資料或文獻資料。與毒性雜質(zhì)構(gòu)造相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?200521

1、創(chuàng)新藥物原料和/或制劑可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察保證平安的前提-雜質(zhì)的限度制定充分的文獻數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的平安性必要的平安試驗證明雜質(zhì)與ADR的關(guān)系

22證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮理想：別離純化的雜質(zhì)合成的雜質(zhì)成分可選擇的：含有雜質(zhì)的原料藥安

全

評

價證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮安

全

評

價23某雜質(zhì)根本可認為得到合理控制

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準沒有超過已批同類藥品的雜質(zhì)水平。

-當雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準得到科學文獻的充分論證。

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。

某雜質(zhì)根本可認為得到合理控制24原料藥及其有關(guān)物質(zhì)有效性、平安性研究原料藥及其有關(guān)物質(zhì)25

原料藥本身(或結(jié)合制劑)

與原料藥相關(guān)的特殊研究

-異構(gòu)體

-晶型

-有關(guān)物質(zhì)

原料藥研究重點原料藥研究重點26總體原那么

研究用受試物原料藥和/或制劑盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間總體原那么27根本原那么：-可使用原料藥進展研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響-口服制劑〔無特殊輔料〕-無特殊輔料/溶酶的注射制劑〔通常水或生理鹽水可溶解〕-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑根本原那么：28根本原那么：須使用制劑進展研究的〔同時考察原料藥〕制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解-含特殊溶酶的注射劑-含特殊賦形劑的外用制劑-含特殊輔料的特殊劑型

根本原那么：29

關(guān)注危害和風險大的物質(zhì)如微量時可能出現(xiàn)：

重要器官和組織的毒性

遺傳毒性-與劑量的關(guān)系？

有關(guān)物質(zhì)研究重點有關(guān)物質(zhì)研究重點30國外相關(guān)指導原那么：對超過鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化學構(gòu)造,并對未知成分進展平安性評價。我國相關(guān)指導原那么：-對超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的構(gòu)造，進而判斷該雜質(zhì)對藥物平安性的影響；-對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進展構(gòu)造研究。對于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，那么應(yīng)進展構(gòu)造確證和平安性驗證。-對于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過一系列的藥學研究確定其化學構(gòu)造，那么可利用已有的構(gòu)造－毒性數(shù)據(jù)庫，初步預測該雜質(zhì)的毒性，從而為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù)。國外相關(guān)指導原那么：311、第一類溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。2、第二類溶劑指有非遺傳毒性致癌〔動物實驗〕、或可能導致其他不可逆毒性〔如神經(jīng)毒性或致畸性〕、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。

關(guān)注危害大的溶劑

1、第一類溶劑關(guān)注危害大的溶劑323、第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可承受的粗略濃度限度為0.5%。4、第四類溶劑指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用到，但目前尚無足夠的毒理學資料的溶劑。3、第三類溶劑33

有關(guān)物質(zhì)研究補充：殘留溶劑的檢測資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物的歸屬不清楚，毒性應(yīng)做深入研究，現(xiàn)采用的方法，最低檢出量“20μg〞不符合要求例有關(guān)物質(zhì)研究例34

有關(guān)物質(zhì)研究化藥：1253〔5/6〕不通過：184個〔15%〕補充；496個〔40%〕原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究5-羥甲基糠醛〔5-HMF〕是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反響毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例有關(guān)物質(zhì)研究例35

有關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)構(gòu)造特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過敏反響因素之一，且引起臨床過敏反響居各類抗生素之首。原料藥：未進展聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…例有關(guān)物質(zhì)研究例36

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求

三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重37

涉及原料藥研究的類別1、3、4、6類結(jié)合技術(shù)要求、案例重點分析涉及原料藥研究的類別38

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：〔1〕通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；〔2〕天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；〔3〕用拆分或者合成等方法制得的藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；〔4〕由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；〔5〕新的復方制劑；〔6〕已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。注冊分類1注冊分類139

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+

25、致癌試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+21、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。注冊分類1注冊分類140

-長期毒性結(jié)合毒代動力學-光學異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學〔一般為急性毒性〕,在其消旋體平安范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預期毒性〔與藥理作用無關(guān)〕明顯增加時，還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性〔一般為3個月以內(nèi)〕或者其他毒理研究資料〔如生殖毒性〕。#有關(guān)物質(zhì)的研究思路注冊分類1-長期毒性結(jié)合毒代動力學注冊分類141

由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)〔新藥或其代謝產(chǎn)物的構(gòu)造與致癌物質(zhì)的構(gòu)造相似的〕，可免報資料23～25。-對可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路-新的復方制劑：報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學結(jié)果顯示無重大改變，可免報資料23～25。-對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路注冊分類1注冊分類142

關(guān)注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接

XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？

提供:毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結(jié)果

-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

例1.1關(guān)注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接例1.143關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性-起始原料〔發(fā)酵產(chǎn)物〕組分和構(gòu)造特點導致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題-天然來源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題-毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題例1.2關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性例1.244光學異構(gòu)體關(guān)注點左旋XXXX拆分目的-提高療效、降低毒性申報資料藥效與毒性拆分試驗消旋體與左旋體比較試驗-右旋活性/毒性？要求：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學〔一般為急性毒性〕根據(jù)情況：提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性〔一般為3個月以內(nèi)〕或者其他毒理研究資料〔如生殖毒性〕。例1.3光學異構(gòu)體關(guān)注點例1.345例如沙丁胺醇：β2受體沖動劑-支氣管哮喘左旋體：起支氣管擴張作用右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強氣管的過敏反響，使氣管收縮，反而會引起哮喘例如46FDA對抗偏頭痛藥Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明。

原因：在一項相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗中發(fā)現(xiàn)，Trexima與另一種復方止痛藥Imitrex〔含舒馬普坦與萘普生〕聯(lián)用時出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

關(guān)注復方制劑的藥物相互作用例1.5FDA對抗偏頭痛藥Trexima曾要求企業(yè)提交在遺47

3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品〔1〕已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔2〕已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔3〕改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；〔4〕國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。

注冊分類3注冊分類348

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料?！?/p>

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。±

19、急性毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。±

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料?！?1、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。注冊分類3注冊分類349

-一般不要求進展動物研究提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻〔抗生素類藥物的特殊性〕如果合成的原料藥存在異構(gòu)體〔包括順反及光學異構(gòu)〕應(yīng)針對:-異構(gòu)體的有效性、平安性

50

涉及3.1類的藥品

原料常與制劑同時申報

-進口藥原料藥質(zhì)量不得低于國內(nèi)產(chǎn)品

-仿國外藥原料藥質(zhì)量應(yīng)與國外一致

51

關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求

52

涉及3.1類的進口原料藥關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照?藥品注冊管理方法?附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應(yīng)當使用其制劑進展臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進展臨床研究。例涉及3.1類的進口原料藥例53

涉及3.1類的進口原料藥制劑審批連帶原料藥XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥，按照?藥品注冊管理方法?的相關(guān)規(guī)定，申請進口注冊時應(yīng)當使用其制劑進展臨床試驗。-本品同時申報的制劑已不予批準，本品一并不予批準。例例54

涉及3.1類的仿國外藥品光學構(gòu)型體研究要求原料藥：含多個手性中心-原料藥光學構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學構(gòu)型體？光學構(gòu)型體確實證和檢查？結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學構(gòu)體和光學純度的評價。原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導原那么的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例例55

涉及3.1類的仿國外藥品必要的藥理毒理研究資料申報資料:同時申報原料與制劑原料藥:研究簡單粗糙工藝資料不全面穩(wěn)定性研究未對潛在雜質(zhì)進展研究藥理毒理：詳細的毒性試驗資料？臨床研究：缺乏關(guān)鍵報告，臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，表達條理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及平安有效的評價，無法判斷相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢。例例56有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定有關(guān)物質(zhì)的限度稱藥理毒理試驗：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為0.5%問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求要求：在臨床期間研究，嚴格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于0.1％的雜質(zhì)進展定性，提高限度要求

有關(guān)物質(zhì)研究例有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)57

4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基〔或者金屬元素〕，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。與已上市銷售藥物比較藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗資料必要時：重復給藥毒性、其他藥理毒理注冊分類4注冊分類458

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。+

〔必要時〕

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。±

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+21、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。注冊分類4注冊分類459

關(guān)注立題依據(jù)檢驗XXX→鈉鹽物理化學性質(zhì):較強的引濕性影響因素試驗:4500lux光照10天，含量下降約5％，有關(guān)物質(zhì)約增加5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差

問題:改鈉鹽的必要性和科學性？

例例60

關(guān)注立題依據(jù)檢驗鹽酸鹽→磷酸鹽立題:改善水溶性，提高制劑質(zhì)量試驗:改鹽后的磷酸XXX與鹽酸XXX比較結(jié)論-沒有明顯提高其立題依據(jù)？構(gòu)造確證:水分測定與質(zhì)量研究中的測定結(jié)果存在較大差異，這種差異不能證明本品構(gòu)造中含有一個結(jié)晶水。例例61

關(guān)注雜質(zhì)的危害程度XXX→鹽酸鹽改為鹽酸鹽的工藝研究中發(fā)現(xiàn)

-原料和制劑均發(fā)現(xiàn)了低濃度的酸性降解產(chǎn)物4-氟氯芐

-兩項體外遺傳毒性試驗陽性

-致癌試驗不能排除潛在致癌性例例62

6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。一般不要求進展動物研究要求:藥理毒理研究資料綜述。+關(guān)注：合成的原料藥如存在異構(gòu)體〔包括順反異構(gòu)及光學異構(gòu)〕、多晶型等情況。必要時：試驗數(shù)據(jù)支持

注冊分類6注冊分類663穩(wěn)定性研究：考察工程不全，缺乏澄明度、光學異構(gòu)體、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢查工程?，F(xiàn)有資料不能全面評價本品的穩(wěn)定性情況。聚合物：本品為注射用原料，聚合物是與平安性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控工程，未對聚合物進展研究。原料藥：因質(zhì)量控制未對光學異構(gòu)體雜質(zhì)進展定量控制，穩(wěn)定性研究也未進展光學異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究。例穩(wěn)定性研究：考察工程不全，缺乏澄明度、光學異構(gòu)體、無菌、細菌64

藥理毒理試驗關(guān)注要點

藥理試驗

-主要藥效學

-藥代動力學藥理毒理試驗關(guān)注要點65毒理試驗一般〔平安〕藥理學急性〔單次給藥〕毒性長期〔重復給藥〕毒性致突變〔遺傳毒性〕生殖毒性致癌性其它毒性〔刺激性、過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗〕化學藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題程魯榕課件66

主要藥效學試驗關(guān)注要點

67

作用機制、藥效與臨床適應(yīng)證定位

適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？國外進展：同類該作用機制藥物研究？糖尿病：體外與體內(nèi)模型無相關(guān)性體外藥效：均為預防定位：降血脂為主還是降糖為主？

例：創(chuàng)新藥作用機制、藥效與例：創(chuàng)新藥68作用機制、藥效臨床適應(yīng)證定位1.改善急性腦梗死的神經(jīng)病癥和功能障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？適應(yīng)證特征：急癥及其治那么作用機制：自由基去除劑治療顱腦損傷地位？例：創(chuàng)新藥作用機制、藥效例：創(chuàng)69藥效與試驗方案XXX不同給藥方案對其藥效和毒性有明顯影響，建議補充不同給藥方案的藥效比較試驗。藥效學資料未提供相關(guān)抗腫瘤耐藥性的試驗，但臨床擬定適應(yīng)證為用于其他藥物治療無效的腫瘤患者，建議補充耐藥株模型的藥效學研究。例：創(chuàng)新藥藥效與試驗方案例：創(chuàng)新藥70藥效試驗模型與指標的設(shè)計適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無單一動物能重復所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點通常要求≥2種動物模型-去卵巢大鼠模型-非嚙齒動物模型〔即較大具骨骼重建的種屬〕指標：骨吸收及形成的生化指標骨構(gòu)造的組織形態(tài)分析骨密度測量和骨強度的生物力學測試對2種長骨〔股骨和脛骨〕及腰椎體進展組織形態(tài)學、密度和生物力學分析例：創(chuàng)新藥藥效試驗模型與指標的設(shè)計例：創(chuàng)新71藥效與針對性的模型適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征〔腹瀉型〕藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性-補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系的相關(guān)試驗。例：創(chuàng)新藥藥效與針對性的模型例：創(chuàng)新藥72藥效試驗關(guān)注特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床別離菌的體外、體內(nèi)藥效學試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進展比較未提供該品種耐藥性、穿插耐藥性和誘導耐藥的研究例：進口產(chǎn)品藥效試驗關(guān)注例：進口產(chǎn)品73藥效試驗關(guān)注提供必要的比較試驗數(shù)據(jù)晶型-JP和BP:為類白色粉末-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？-文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學性？例：仿國外產(chǎn)品藥效試驗關(guān)注例：仿國外74改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)-藥效與原產(chǎn)品等劑量比較根本一致-藥代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等參數(shù)無顯著性差異-急毒：等劑量比較的毒性病癥、發(fā)生率和時間、死亡率等無明顯差異優(yōu)勢比較評價結(jié)論？例改鹽品種改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù)例改鹽品種75異構(gòu)體拆分試驗左旋XXX申報資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強拆分藥效：未與右旋體比較-不能說明消旋體的活性只源于左旋體立題依據(jù)缺乏-藥效:比較左旋、右旋、消旋體的差異

例拆分品種異構(gòu)體拆分試驗例拆分品76異構(gòu)體拆分試驗某些指標左旋體>消旋體、右旋體，但左旋體的抗腦卒中作用并無明顯的、有生物學意義的改善問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的結(jié)論？急毒：-比較結(jié)果顯示毒性差異不大長毒：-未進展試驗評價:左旋體的主要優(yōu)勢?

例拆分品種異構(gòu)體拆分試驗例77BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型一樣?-必要的藥效比較試驗

醫(yī)學研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型BP2000年版例多晶型78

藥代動力學試驗關(guān)注要點

79藥代方法與設(shè)計未提供藥代試驗方法學資料試驗設(shè)計較粗糙如結(jié)果提示，左旋體、消旋體和右旋體的藥代參數(shù)根本無明顯差異，但未進展左旋和右旋之間的轉(zhuǎn)化、分布、結(jié)合率、排泄等比較研究例藥代方法與設(shè)計例80藥代設(shè)計的完整性、針對性試驗僅一種動物，應(yīng)補充另一種動物〔創(chuàng)新藥〕申報資料稱：右旋體藥理作用強-右旋體作用強的物質(zhì)根底或代謝特點？

結(jié)論:應(yīng)提供右旋體、左旋體相互轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)，為臨床研究劑量提供依據(jù)。例藥代設(shè)計的完整性、針對性例81

第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢抗菌活性：R及S的異構(gòu)體均有

R異構(gòu)體抗菌活性較強R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間的遞增而改變，R型異構(gòu)型排出較快，故復合異構(gòu)體的抗菌活性下降。據(jù)報道，不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異。第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢82藥代關(guān)注試驗結(jié)果的評價提供的藥代資料-單次用藥的半衰期為1.2h，而屢次用藥的半衰期長達20天，說明有蓄積性，且去除慢-組織分布非靶組織的平均濃度為150ug/g，而靶組織的最高濃度為80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動學提示不利于靶組織的治療。潛在的平安性問題？-試驗證實？例藥代關(guān)注例83藥代試驗關(guān)注試驗評價的綜合性藥代:在雌性大鼠體內(nèi)的暴露量明顯高于雄性動物藥效:佐劑大鼠關(guān)節(jié)炎模型，雌性動物的起效時間晚于雄性，且療效也弱于雄性動物問題：對矛盾結(jié)果進展解釋例

藥代試驗關(guān)注例84

毒理試驗關(guān)注要點毒理試驗85

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號推進實施?藥物非臨床研究質(zhì)量管理標準?

自2007年1月1日起，新藥臨床前平安性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進展。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號86

長期毒性試驗關(guān)注要點長期毒性試驗關(guān)注要點87長毒試驗關(guān)注為立題提供依據(jù)某氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素平安擔憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗數(shù)據(jù)：平安優(yōu)勢、臨床價值、利弊權(quán)衡、開發(fā)前景？例長毒試驗關(guān)注例88長毒試驗關(guān)注為立題提供依據(jù)資料稱毒性：消旋與左旋體未見差異拆分：左旋體與消旋進展了比較但未與右旋體比較-不能推測消旋體的活性只源于左旋體，毒性只源于右旋體。長毒:犬一個月毒性試驗比較左旋、右旋、消旋體的差異例長毒試驗關(guān)注例89長毒試驗關(guān)注試驗結(jié)果的評價原發(fā)者:結(jié)晶型申報者:無定形比較:無定形組:高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型-毒代：在0、84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~4.8倍結(jié)論：本品無定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān)臨床用法用量的調(diào)整？人體藥代動力學與結(jié)晶型的比較？例長毒試驗關(guān)注例90

致突變（遺傳毒性）試驗關(guān)注要點致突變（遺傳毒性）試驗關(guān)注要點91

遺傳毒性雜質(zhì)毒理學背景

具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在任何暴露量下都有可能對DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。目前用試驗方法證明某誘變劑引起遺傳毒性的閾值仍非常困難。

遺傳毒性雜質(zhì)92某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗潛在的雜質(zhì)含可引起遺傳毒性的構(gòu)造單元充分的與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物

如與細胞分化過程中紡錘體相互作用；拓撲異構(gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過度的防御機制；代謝過度和生理性干擾〔如誘導紅血球生成、高體溫和低體溫〕。無充分閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物。某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗93遺傳毒性試驗關(guān)注有遺傳毒性的雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標準：增加了2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)B的控制制定的限度為10ppm，大于歐盟限度-進一步補充提供毒理學研究。例遺傳毒性試驗關(guān)注例94

遺傳毒性試驗關(guān)注

結(jié)果確認的資料XXX降壓藥（1988年僅一國上市）補充：遺傳毒性和致癌性文獻遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加具體劑量？提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。

例遺傳毒性試驗關(guān)注例95

致癌試驗關(guān)注要點致癌試驗關(guān)注要點96?藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原那么?2021年考慮進展致癌試驗預期臨床用藥期至少連續(xù)6個月間歇重復使用：慢性和復發(fā)性疾病〔包括過敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥〕某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)某些藥物存在潛在致癌的擔憂〔潛在致癌類藥物、其構(gòu)效關(guān)系提示致癌風險、重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據(jù)、導致局部組織反響或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留〕抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長生命，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔憂。當這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長期使用時?藥物致癌試驗必要性的技術(shù)指導原那么?2021年97關(guān)注潛在致癌性的擔憂依據(jù)以往過氧化物酶體增生物激活受體(

PPAR)類藥相關(guān)信息-確有肝臟、心臟毒性及致癌性可能

-為評價可能風險，補充動物致癌性試驗

目前PPAR類藥物

-臨床治療并非唯一不能替代

-與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢

-長毒：鼠、猴等有較明顯的心、肝毒性例例98關(guān)注潛在致癌性的擔憂資料：芐胺衍生物有遺傳毒性，而其雜質(zhì)限度參照了一般標準，其合理性有待進一步確定，請申報單位提供詳細的雜質(zhì)毒理研究資料。由于局部方案的臨床用藥時間較長，請申報人同時說明圍產(chǎn)期和致癌性試驗進展情況。例關(guān)注潛在致癌性的擔憂例99

生殖毒性試驗關(guān)注要點生殖毒性試驗關(guān)注要點100

臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生育力

對孕期和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在致畸性

對子代動物的影響

一般生殖毒性-I段致畸敏感期毒性-II段圍產(chǎn)期毒性-III段一般生殖毒性-I段致畸敏感期毒性-II段圍產(chǎn)期毒性-II101關(guān)注手性藥物兩個對映體的毒性差異“反響停事件〞-酞胺哌啶酮〔Thalidomide〕混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性表達導致萬名畸形兒“S-對映體〞致使胎兒畸形的罪魁關(guān)注手性藥物兩個對映體的毒性差異102

其母親孕期曾服“反應(yīng)停”（thalidomide）其母親孕期曾服“反應(yīng)?！保╰halidom103

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重104原料藥質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的根底原料藥質(zhì)量是保證藥品質(zhì)量的根底105原料藥影響制劑申報鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審羅庫溴銨注射液：同期申報的原料藥經(jīng)技術(shù)審評未批準馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請已被退審原料藥影響制劑申報鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申106

研究應(yīng)針對原料藥質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)

-藥物本身

關(guān)注工藝制備、質(zhì)控等各個環(huán)節(jié)

-藥物有關(guān)物質(zhì)確定無關(guān)物質(zhì)限定有害物質(zhì)

研究應(yīng)針對原料藥質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)107謝謝!

laura407@sina謝謝!108

(僅代表個人觀點)

程魯榕

2010.12

化學藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題

109

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重110

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重111化學藥物原料藥構(gòu)造確證研究是研發(fā)根底-確認原料藥的構(gòu)造保證藥學、藥理毒理和臨床研究順利進展的決定性因素化學藥物原料藥112關(guān)注創(chuàng)新藥：原料藥構(gòu)造確認仿制藥：原料藥背景調(diào)研共同關(guān)注：制備工藝質(zhì)量標準穩(wěn)定性研究關(guān)注113

創(chuàng)新藥

-新型分子結(jié)構(gòu)

以超分子化合物及其化學理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同

其結(jié)構(gòu)特征的確認

-有效控制質(zhì)量指標？

-安全、有效研究與評價基礎(chǔ)？

例原料藥構(gòu)造確認??創(chuàng)新藥例原料藥構(gòu)造確認??114

仿國外

文獻報道:制劑上市后ADR較嚴重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料:國外的臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無法對安全、有效進行充分全面的評價和利弊權(quán)衡。例

原料藥背景調(diào)研-立題仿國外例原料藥背景調(diào)研-立題115

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認原料藥來源的合法性

-購置的混粉原料無批準文號

原料藥背景調(diào)研-合法性例原料藥背景調(diào)研-合法性例116

XXX原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制?例

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認與限定XXX例原料藥有關(guān)物質(zhì)117XXX要求確認毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況1〕原料來源:購自多家或自制，要求說明其用途和質(zhì)量〔重點是雜質(zhì)〕，分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)。2〕確定原料定點廠，提供制備工藝〔說明使用的有毒溶劑〕和完整的質(zhì)量標準〔包括比旋度、熔點等〕，重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進展研究和驗證，對可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)進展有效控制。

原料藥有關(guān)物質(zhì)-確認與限定例XXX原料藥有關(guān)物質(zhì)-118

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重119

法規(guī)要求指導原則

原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究法規(guī)要求原料藥及其有關(guān)物質(zhì)研究120藥理毒理研究申報資料工程〔化藥〕16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23、致突變試驗資料及文獻資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。藥理毒理研究申報資料工程〔化藥〕121?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?2005立體異構(gòu)混合物需進展各立體異構(gòu)體比例確實證研究。對于已有實驗證據(jù)或文獻報道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動力學或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的藥物，更有必要測定混合物中各組分的構(gòu)型和比例。

?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?122?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?20053.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動力學性質(zhì)，因此，須進展異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學活性的藥物應(yīng)檢查其光學異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查。?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?2005123?化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原那么?2005原料藥

手性藥物對映體有嚴重副作用時，應(yīng)嚴格控制對映體純度……

提供質(zhì)量研究及標準制訂的依據(jù)一類新藥光學異構(gòu)體藥物：

1．提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗資料，以便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性的異構(gòu)體。

2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在的、但合成中可能生成的光學異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學異構(gòu)體的藥效及毒性試驗。

?化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原那么?2005124?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?2005在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有局部藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體藥物。對于新化學實體的藥物，應(yīng)對其在不同結(jié)晶條件下〔溶劑、溫度、結(jié)晶速率等〕的晶型進展研究；通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響的研究可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。已有文獻報道存在多晶型的藥物應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。對于混晶藥物，應(yīng)測試其晶型組成〔種類、比例〕，并與文獻數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的藥物，在無相應(yīng)藥理毒理等研究證明該晶型的平安和有效性時，應(yīng)確證自制品與國外上市藥品晶型的一致性。?化學藥物原料藥制備和構(gòu)造確證研究的技術(shù)指導原那么?200125

原料藥的“顯著變化〞包括：生物學或免疫學的效價指標改變-有效/平安任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定-平安性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗〔如顏色、相別離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等〕超出標準規(guī)定-有效/平安pH值超出標準規(guī)定-有效/平安制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定-有效/平安

126?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?20051、創(chuàng)新藥物認定質(zhì)控限度合理的依據(jù)：-該藥所含雜質(zhì)的種類與量〔/未知〕-藥學研究對于平安和有效性的可控性由于動物與人在毒性反響上的差異-重視上市后ADR監(jiān)測?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?2005127?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?2005對用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)歷、利弊權(quán)衡等，對雜質(zhì)的限度做適當?shù)恼{(diào)整。如兒童敏感性，疾病嚴重程度?化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原那么?2005128?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?20053.2有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反響產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的工程之一，其含量是反映藥物純度的直接指標。對藥物的純度要求，應(yīng)基于平安性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)那么應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)確實認主要依據(jù)平安性試驗資料或文獻資料。與毒性雜質(zhì)構(gòu)造相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。?化學藥物質(zhì)量標準建立的標準化過程技術(shù)指導原那么?2005129

1、創(chuàng)新藥物原料和/或制劑可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察保證平安的前提-雜質(zhì)的限度制定充分的文獻數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的平安性必要的平安試驗證明雜質(zhì)與ADR的關(guān)系

130證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮理想：別離純化的雜質(zhì)合成的雜質(zhì)成分可選擇的：含有雜質(zhì)的原料藥安

全

評

價證明雜質(zhì)與ADR相關(guān)性的考慮安

全

評

價131某雜質(zhì)根本可認為得到合理控制

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準沒有超過已批同類藥品的雜質(zhì)水平。

-當雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準得到科學文獻的充分論證。

-當實測水平和擬承受的雜質(zhì)標準未超過體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。

某雜質(zhì)根本可認為得到合理控制132原料藥及其有關(guān)物質(zhì)有效性、平安性研究原料藥及其有關(guān)物質(zhì)133

原料藥本身(或結(jié)合制劑)

與原料藥相關(guān)的特殊研究

-異構(gòu)體

-晶型

-有關(guān)物質(zhì)

原料藥研究重點原料藥研究重點134總體原那么

研究用受試物原料藥和/或制劑盡量使用接近臨床使用的藥物盡量為后續(xù)制劑研究提供空間總體原那么135根本原那么：-可使用原料藥進展研究的制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響-口服制劑〔無特殊輔料〕-無特殊輔料/溶酶的注射制劑〔通常水或生理鹽水可溶解〕-無特殊輔料/賦形劑的外用制劑根本原那么：136根本原那么：須使用制劑進展研究的〔同時考察原料藥〕制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解-含特殊溶酶的注射劑-含特殊賦形劑的外用制劑-含特殊輔料的特殊劑型

根本原那么：137

關(guān)注危害和風險大的物質(zhì)如微量時可能出現(xiàn)：

重要器官和組織的毒性

遺傳毒性-與劑量的關(guān)系？

有關(guān)物質(zhì)研究重點有關(guān)物質(zhì)研究重點138國外相關(guān)指導原那么：對超過鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化學構(gòu)造,并對未知成分進展平安性評價。我國相關(guān)指導原那么：-對超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的構(gòu)造，進而判斷該雜質(zhì)對藥物平安性的影響；-對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進展構(gòu)造研究。對于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，那么應(yīng)進展構(gòu)造確證和平安性驗證。-對于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過一系列的藥學研究確定其化學構(gòu)造，那么可利用已有的構(gòu)造－毒性數(shù)據(jù)庫，初步預測該雜質(zhì)的毒性，從而為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù)。國外相關(guān)指導原那么：1391、第一類溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。2、第二類溶劑指有非遺傳毒性致癌〔動物實驗〕、或可能導致其他不可逆毒性〔如神經(jīng)毒性或致畸性〕、或可能具有其他嚴重的但可逆毒性的有機溶劑。

關(guān)注危害大的溶劑

1、第一類溶劑關(guān)注危害大的溶劑1403、第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可承受的粗略濃度限度為0.5%。4、第四類溶劑指在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用到，但目前尚無足夠的毒理學資料的溶劑。3、第三類溶劑141

有關(guān)物質(zhì)研究補充：殘留溶劑的檢測資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物的歸屬不清楚，毒性應(yīng)做深入研究，現(xiàn)采用的方法，最低檢出量“20μg〞不符合要求例有關(guān)物質(zhì)研究例142

有關(guān)物質(zhì)研究化藥：1253〔5/6〕不通過：184個〔15%〕補充；496個〔40%〕原因之一：缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究5-羥甲基糠醛〔5-HMF〕是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反響毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷

例有關(guān)物質(zhì)研究例143

有關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)構(gòu)造特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物-引發(fā)過敏反響因素之一，且引起臨床過敏反響居各類抗生素之首。原料藥：未進展聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…例有關(guān)物質(zhì)研究例144

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響

二、涉及藥理毒理技術(shù)要求

三、不同類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點一、原料藥質(zhì)量對新藥評價的影響主要內(nèi)容重145

涉及原料藥研究的類別1、3、4、6類結(jié)合技術(shù)要求、案例重點分析涉及原料藥研究的類別146

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：〔1〕通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；〔2〕天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；〔3〕用拆分或者合成等方法制得的藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；〔4〕由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；〔5〕新的復方制劑；〔6〕已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。注冊分類1注冊分類1147

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

+

23、致突變試驗資料及文獻資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+

25、致癌試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+21、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。注冊分類1注冊分類1148

-長期毒性結(jié)合毒代動力學-光學異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學〔一般為急性毒性〕,在其消旋體平安范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預期毒性〔與藥理作用無關(guān)〕明顯增加時，還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性〔一般為3個月以內(nèi)〕或者其他毒理研究資料〔如生殖毒性〕。#有關(guān)物質(zhì)的研究思路注冊分類1-長期毒性結(jié)合毒代動力學注冊分類1149

由多組份制備為較少組份的藥物：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)〔新藥或其代謝產(chǎn)物的構(gòu)造與致癌物質(zhì)的構(gòu)造相似的〕，可免報資料23～25。-對可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路-新的復方制劑：報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學結(jié)果顯示無重大改變，可免報資料23～25。-對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路注冊分類1注冊分類1150

關(guān)注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接

XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？

提供:毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結(jié)果

-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

例1.1關(guān)注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接例1.1151關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性-起始原料〔發(fā)酵產(chǎn)物〕組分和構(gòu)造特點導致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題-天然來源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題-毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題例1.2關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性例1.2152光學異構(gòu)體關(guān)注點左旋XXXX拆分目的-提高療效、降低毒性申報資料藥效與毒性拆分試驗消旋體與左旋體比較試驗-右旋活性/毒性？要求：消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學〔一般為急性毒性〕根據(jù)情況：提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性〔一般為3個月以內(nèi)〕或者其他毒理研究資料〔如生殖毒性〕。例1.3光學異構(gòu)體關(guān)注點例1.3153例如沙丁胺醇：β2受體沖動劑-支氣管哮喘左旋體：起支氣管擴張作用右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強氣管的過敏反響，使氣管收縮，反而會引起哮喘例如154FDA對抗偏頭痛藥Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明。

原因：在一項相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗中發(fā)現(xiàn)，Trexima與另一種復方止痛藥Imitrex〔含舒馬普坦與萘普生〕聯(lián)用時出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

關(guān)注復方制劑的藥物相互作用例1.5FDA對抗偏頭痛藥Trexima曾要求企業(yè)提交在遺155

3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品〔1〕已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔2〕已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；〔3〕改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；〔4〕國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。

注冊分類3注冊分類3156

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。±

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。±

19、急性毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

20、長期毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

23、致突變試驗資料及文獻資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料?！?/p>

27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料?！?1、過敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部〔血管、皮膚、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊平安性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。注冊分類3注冊分類3157

-一般不要求進展動物研究提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻〔抗生素類藥物的特殊性〕如果合成的原料藥存在異構(gòu)體〔包括順反及光學異構(gòu)〕應(yīng)針對:-異構(gòu)體的有效性、平安性

158

涉及3.1類的藥品

原料常與制劑同時申報

-進口藥原料藥質(zhì)量不得低于國內(nèi)產(chǎn)品

-仿國外藥原料藥質(zhì)量應(yīng)與國外一致

159

關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求

160

涉及3.1類的進口原料藥關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照?藥品注冊管理方法?附件2的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應(yīng)當使用其制劑進展臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進展臨床研究。例涉及3.1類的進口原料藥例161

涉及3.1類的進口原料藥制劑審批連帶原料藥XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥，按照?藥品注冊管理方法?的相關(guān)規(guī)定，申請進口注冊時應(yīng)當使用其制劑進展臨床試驗。-本品同時申報的制劑已不予批準，本品一并不予批準。例例162

涉及3.1類的仿國外藥品光學構(gòu)型體研究要求原料藥：含多個手性中心-原料藥光學構(gòu)型體研究？合成過程中如何控制光學構(gòu)型體？光學構(gòu)型體確實證和檢查？結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學構(gòu)體和光學純度的評價。原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導原那么的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量例例163

涉及3.1類的仿國外藥品必要的藥理毒理研究資料申報資料:同時申報原料與制劑原料藥:研究簡單粗糙工藝資料不全面穩(wěn)定性研究未對潛在雜質(zhì)進展研究藥理毒理：詳細的毒性試驗資料？臨床研究：缺乏關(guān)鍵報告，臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專