缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)中受試者排除標(biāo)準(zhǔn)問題淺析

發(fā)布日期20061120欄目化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價標(biāo)題缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)中受試者排除標(biāo)準(zhǔn)問題淺析作者王水強(qiáng)部門正文內(nèi)容審評四部審評八室八室王水強(qiáng)摘要：本文結(jié)合國際大規(guī)模缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)實(shí)際，對臨床試驗(yàn)中如何確定受試者排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探討、分析。

關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中,臨床試驗(yàn)，受試者，排除標(biāo)準(zhǔn)。一、概述

眾所周知，藥物臨床試驗(yàn)中的疾病診斷、受試者入選標(biāo)準(zhǔn)非常重要，如果診斷有誤、入選人群不當(dāng)，將導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。但是，我們對于排除標(biāo)準(zhǔn)常常不夠重視，未能根據(jù)藥物特點(diǎn)、擬研究疾病特點(diǎn)予以全面考慮。

在本文中，試圖通過三個缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)方案的實(shí)例，就排除標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)及其重要性進(jìn)行初步探討。

二、臨床試驗(yàn)實(shí)例

（一）AlbumininAcuteIschemicStroke(ALIAS)Trial（NCT00235495）

這是一項(xiàng)將在美國弗羅里達(dá)州、加拿大和Alberta進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、療效觀察試驗(yàn)，目的：在出現(xiàn)癥狀后5小時內(nèi)給藥，于3個月時進(jìn)行療效評價，觀察高劑量人血清白蛋白對急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)保護(hù)作用。

擬入選1800例。人血清白蛋白的給藥方案：在急性缺血性腦卒中患者,2小時內(nèi)靜脈滴注人血清白蛋白（2g/kg），以安慰劑-等體積生理鹽水為對照，觀察白蛋白的治療作用。按照NIHSS量表評分，所有患者的卒中嚴(yán)重度>5分，患者應(yīng)按照最佳標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，必要時可進(jìn)行靜脈或動脈內(nèi)溶栓。在3個月時進(jìn)行結(jié)果判斷，主要假設(shè)：3個月時用調(diào)整的modifiedRankinscore0-1或NIHstrokescalescore0-1，活性治療組患者的改善率增加10%以上。

入選標(biāo)準(zhǔn)：略。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.

在過去的6個月內(nèi)，由于任何原因?qū)е鲁溲孕乃ィ–HF）發(fā)作或加重。需要改變給藥方案、飲食或需要住院的任何心衰即為CHF發(fā)作。

2.

已知瓣膜性心臟病伴有CHF。

3.

開胸心臟外科手術(shù)（如：冠狀動脈搭橋、瓣膜置換）

4.

在過去的3個月內(nèi)，急性心肌梗塞。

5.

入院時有急性心急梗塞的體征或癥狀，包括心電圖發(fā)現(xiàn)。

6.

入院時疑有主動脈夾層。

7.

伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性心律失常（包括任何心動過速或心動過緩）。

8.

體檢發(fā)現(xiàn)以下任何情況：（1）頸靜脈擴(kuò)張（頸靜脈壓>胸骨角上4cm）；（2）第三心音；（3）由于CHF，靜息狀態(tài)下心動過速（心率>100/min）；（4）肝頸靜脈反流異常：（5）由于CHF或無明顯原因的下肢凹陷性水腫；和/或（6）胸部X線有肺水腫的確切證據(jù)。

9.

現(xiàn)有急性或慢性肺臟疾病，需要持續(xù)或間斷吸氧。

10.計劃緊急應(yīng)用動脈內(nèi)tPA或緊急血管內(nèi)介入治療（如：支架、血管成型術(shù)、應(yīng)用取血栓設(shè)備）者，必須符合下述標(biāo)準(zhǔn)：（1）在出現(xiàn)癥狀后5小時內(nèi)開始，并且（2）在出現(xiàn)癥狀后7小時內(nèi)完成。

11.有modifiedRankinScale(mRS)>2的病史

12.發(fā)熱，定義為中心體溫>37.5℃

13.血清肌酐>2.0mg/dLor180μmol/L。

14.基線CT或MRI掃描發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血的跡象（顱內(nèi)血腫（ICH）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）、硬膜外出血、急性或慢性硬膜下血腫（SDH）。

15.對白蛋白過敏的病史。

16.有l(wèi)atexrubberallergy的病史。

17.Hgb<70g/L的嚴(yán)重慢性貧血。

18.妊娠、哺乳或妊娠試驗(yàn)陽性。育齡期婦女在給予白蛋白前必須獲得妊娠試驗(yàn)陰性結(jié)果。

19.正在參加其他任何治療的臨床試驗(yàn)。

20.有任何其他威脅生命或嚴(yán)重的疾病，以至于不能完成3個月的隨訪、影響結(jié)果評價，禁用白蛋白，或可能對患者造成傷害。

（二）FRALYSETrial:ComparisonoftheClassicalRt-PAProcedureWithaLongerProcedureinAcuteIschemicStroke（NCT00132509）

有文獻(xiàn)資料認(rèn)為：對于缺血性卒中，較長時間給予溶栓治療更為有效。

本試驗(yàn)的研究者設(shè)計了一個隨機(jī)方案，以驗(yàn)證上述假設(shè)。這是一項(xiàng)在法國進(jìn)行的急性腦卒中Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、單盲、活性藥物對照、平行組治療設(shè)計，比較治療的時間窗是7小時。Rt-PA(alteplase)靜脈滴注給藥，經(jīng)典劑量組給藥時間為60分鐘（alteplase0.9mg/kgover60minutes），低劑量較長時間滴注給藥組給藥時間為90分鐘（alteplase0.8mg/kgover90minutes）。在治療后90天進(jìn)行療效評價。擬入選500例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：略

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.

在治療前3周內(nèi)有腦梗塞或顱部外傷。

2.

入選時CT掃描發(fā)現(xiàn)任何出血性損害。

3.

在治療前14天內(nèi)未進(jìn)行外科手術(shù)。

4.

腦出血病史。

5.

血壓：收縮壓>185mmHg和/或舒張壓>110mmHg。

6.

癥狀輕微或癥狀迅速改善。

7.

在21天內(nèi)有胃腸道或尿路出血。

8.

在治療前7天內(nèi)進(jìn)行過動脈穿刺

9.

在卒中開始時有癲癇發(fā)作。

10.患者正在口服抗凝藥物或在48小時內(nèi)接受了肝素治療，激活的部分凝血酶原時間（aPTT）延長。

11.患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）抬高或血小板計數(shù)<100x10^9。

12.血糖值<2.7mmol/l或>22.2mmol/l。

13.心、肺、肝或腎臟功能衰竭，不允許進(jìn)行長達(dá)3個月的研究。

14.在15天內(nèi)有胃潰瘍病史；妊娠期和月經(jīng)期。（三）InducedHypertensionforAcuteIschemicStroke（NCT00227448）

這是一項(xiàng)在美國Maryland、Massachusetts進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開放、活性對照的Ⅱ期缺血性腦卒中臨床試驗(yàn)，由NIH發(fā)起,其主要目標(biāo)是升高血壓直至出現(xiàn)神經(jīng)反應(yīng)（neurologicresponse）或平均動脈壓較基線值升高30%。通過靜脈補(bǔ)液（鹽水）、靜脈注射鹽酸去甲腎上腺素和／或靜脈注射去甲腎上腺素，以可控的方式使平均動脈壓快速升高，對神經(jīng)功能進(jìn)行系列評估，觀察升壓治療期間NIHSS有無改善及不良事件的例次，次要觀察指標(biāo)為finalinfarctsizeonMRIat1monthandBarthelIndexandModifiedRankinScaleat3months.。

擬入選60例患者，在30天、90天進(jìn)行療效評價。

入選標(biāo)準(zhǔn)：略。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.

不穩(wěn)定性心絞痛病史，在過去3個月內(nèi)任何新發(fā)作的心絞痛（定義為胸痛），新近發(fā)作的心急梗塞（短于3個月），任何室性心律失常的病史，心電圖有左束支傳導(dǎo)阻滯的表現(xiàn)。

2.

嚴(yán)重和有癥狀的瓣膜性心臟病。

3.

充血性心衰、擴(kuò)張性心肌病、肥厚梗阻性心肌病病史，或已知射血分?jǐn)?shù)<25%。

4.

在開始監(jiān)測時，患者的收縮壓>200mmHg或平均動脈壓>120mmHg。

5.

血清肌酐大于2mg/dl。

6.

有癥狀的周圍血管疾病或雷諾氏綜合癥病史。

7.

在卒中發(fā)作時疑有癲癇。

8.

用靜脈tPA或其他溶栓藥物治療。

9.

大面積卒中（>2/3MCAterritory）或頭部CT發(fā)現(xiàn)由于腦水腫引起任何程度的中線移位。

10.妊娠。

11.正在應(yīng)用MAO抑制劑，三環(huán)類抗抑郁藥，或環(huán)丙烷或氟烷麻醉藥。

12.昏迷。

13.過敏或已知禁用靜脈鹽酸去甲腎上腺素、靜脈去甲腎上腺素、sodiummetabisulfite或口服midodrine。

14.MRI或CT發(fā)現(xiàn)出血，或其他有可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血危險性升高的結(jié)構(gòu)性損害。

15.在開始治療時，有血小板減少（血小板少于10萬）、PTT>100sec、INR>3.0。

16.在30天內(nèi)參加過其他試驗(yàn)研究。

17.基線時存在中-重度殘疾（pre-strokeRankinscoreof>3），嚴(yán)重或終末期疾病預(yù)計生存時間短于3個月。根據(jù)研究者的意見，可能限制神經(jīng)方面評價或病人隨訪的其他并存疾病或精神病。

18.在入選的48小時內(nèi)需要靜脈肝素或華法林抗凝。

19.患者或其監(jiān)護(hù)人不能或不愿意簽署知情同意書。

20.可卡因篩查陽性。

21.在入選時施行氣管插管。

22.腸系膜或外周血管血栓形成。

23.嚴(yán)重缺氧或高碳酸血癥，PaO2<50或PaCO2>60。

24.去甲腎上腺素排除標(biāo)準(zhǔn)：具有下述任何情況的患者不能接受去甲腎上腺素：缺乏足夠的血管通路（中心線或周圍線大于18gauge是足夠的）；對去甲腎上腺素過敏；嚴(yán)重高血壓；心動過速定義為HR>100/分鐘持續(xù)10分鐘；心急梗塞；肺水腫；周圍缺血；或室性心動過速。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)淺析

上述三個試驗(yàn)均為缺血性腦卒中的臨床試驗(yàn)，顱內(nèi)出血為共有的排除標(biāo)準(zhǔn)。但是，由于試驗(yàn)藥物不同，三個試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)有很大差異。

人血白蛋白可明顯擴(kuò)充血容量。血容量增加可加重心臟負(fù)擔(dān)，故需排除各種原因?qū)е碌男乃?、心肌梗塞、心臟外科手術(shù)、夾層動脈瘤、嚴(yán)重心律失常等心臟疾病，嚴(yán)重肺病，嚴(yán)重腎臟疾病。對于嚴(yán)重貧血患者，血液稀釋使貧血加重，故也需排除。

Rt-PA通過溶栓使血管再通而恢復(fù)腦血流，但有可能導(dǎo)致出血，故需特別注意排除易于發(fā)生出血的各種情況，如近期外傷史、腦出血病史、CT發(fā)現(xiàn)腦出血跡象、近期外科手術(shù)、嚴(yán)重高血壓、胃腸道或尿路出血、動脈穿刺、卒中開始時有癲癇發(fā)作、口服抗凝藥物或注射肝素、胃潰瘍病史、妊娠期和月經(jīng)期等。

去甲腎上腺素等為縮血管藥物，通過升高血壓而增加腦組織血液供應(yīng)。由于升高血壓可加重心臟負(fù)擔(dān)，故需排除心絞痛、瓣膜性心臟病、各種原因心衰、嚴(yán)