her2講座解讀課件

HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor1HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族成員；原癌基因，位于17q21，編碼相對(duì)分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受體，表皮生長(zhǎng)因子樣分子），在細(xì)胞表面表達(dá)；通過(guò)參與信號(hào)傳道通路的一系列活動(dòng)影響細(xì)胞的增殖與分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生2信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子（配體）癌基因活化細(xì)胞分裂

HER-2受體跨膜二聚體的信號(hào)傳導(dǎo)途徑信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子（配體）癌31=-

基因拷貝數(shù)2=-

mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-

細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4=-

細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜1234CBAHER-2過(guò)度表達(dá)：正常狀態(tài)的10-100倍1=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常擴(kuò)增/過(guò)度4HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)Cellmembrane基因轉(zhuǎn)錄提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)抑制凋亡細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖轉(zhuǎn)移化療耐藥腫瘤生長(zhǎng)EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信號(hào)級(jí)聯(lián)放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)Cellmembran5HER2過(guò)表達(dá)的結(jié)果正常HER2表達(dá)HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致HER2過(guò)表達(dá)HER2過(guò)表達(dá)導(dǎo)致腫瘤增殖促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖------腫瘤發(fā)生抑制細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,增強(qiáng)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2過(guò)表達(dá)的結(jié)果正常HER2表達(dá)HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致6Textinhere增加侵襲力促進(jìn)血管、淋巴管生成抑制凋亡、促進(jìn)增殖HER-2癌基因的致瘤機(jī)制：

腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)Text增加侵襲促進(jìn)血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤7研究表明：

30％以上的人類腫瘤中存在HER-2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)。her2講座解讀課件8顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測(cè)成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高3000RMB/例國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少HER-2檢測(cè)方法比較

成熟的技術(shù)快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果讀片較為簡(jiǎn)單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）操作和判讀方法與IHC相似準(zhǔn)確、9圖片來(lái)自TARGOSIHC陰性(0)不染色或<10%的細(xì)胞膜染色I(xiàn)HC陰性(1+)>10%的細(xì)胞膜淡染/勉強(qiáng)可見(jiàn)染色；或僅有部分膜染色I(xiàn)HC可疑(2+)>10%的細(xì)胞輕到中度完整細(xì)胞膜或基側(cè)細(xì)胞膜染色

IHC陽(yáng)性(3+)完整細(xì)胞膜或基側(cè)細(xì)胞膜強(qiáng)染色，且具有如下兩種情況之一切除標(biāo)本中，染色細(xì)胞比例>10%活檢標(biāo)本中，不管染色細(xì)胞比例多少(如<10%)，具有聚集的強(qiáng)染色細(xì)胞克隆IHC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)圖片來(lái)自TARGOSIHC陰性(0)IHC陰性(1+10HER-2陽(yáng)性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋白過(guò)度表達(dá)基因擴(kuò)增==HER-2陽(yáng)性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋11Her-2的臨床意義Her-2的臨床意義12HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2132007NCCN治療指南

－HER-2檢測(cè)的原則

2007NCCN治療指南

－HER-2檢測(cè)的原則

14HER-2陽(yáng)性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存期HER2陽(yáng)性 8-10個(gè)月HER2陰性 17-22個(gè)月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2陽(yáng)性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患15HER-2表達(dá)在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于這一特性，初診乳腺癌時(shí)明確HER2情況尤為重要！HER-2表達(dá)在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

P162004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2陽(yáng)性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線HER2陰性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)曲線2004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=172005年St.Gallen國(guó)際治療指南

乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)2005年St.Gallen國(guó)際治療指南

乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)182005StGallen

指南乳腺癌初診時(shí)需明確HER-2

；HER-2陽(yáng)性即做為高風(fēng)險(xiǎn)因子加以考慮；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil預(yù)后評(píng)估預(yù)后差療效預(yù)測(cè)從赫賽汀?的治療中最大獲益芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于三苯氧胺蒽環(huán)類和紫杉類的療效優(yōu)于CMF2005StGallen指南乳腺癌初診時(shí)需明確HER-19ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危險(xiǎn)因素的新定義低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI侵潤(rùn)淋巴結(jié)1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無(wú)RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年齡<35歲淋巴20Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽(yáng)性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISHHer-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

如果患者病情發(fā)展不符合H21臨床意義32514

制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用Heceptin的絕對(duì)必要條件，也是成功進(jìn)行靶向治療的前題和關(guān)鍵提示其惡性程度高，進(jìn)展迅速，化療緩解期短篩選出以蒽環(huán)類化療藥為基礎(chǔ)的化療方案候選患者與淋巴結(jié)陽(yáng)性、癌的高級(jí)別、陰性受體狀態(tài)及高增殖活性一同預(yù)后判斷的參考指標(biāo)HER2狀態(tài)對(duì)乳腺癌的臨床意義臨床意義32514制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用H22HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進(jìn)展期胃癌患者HER2檢測(cè)呈陽(yáng)性1HER2對(duì)胃癌有預(yù)測(cè)價(jià)值2準(zhǔn)確的HER-2檢測(cè)對(duì)判斷胃癌患者接受赫賽汀治療是否有效至關(guān)重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進(jìn)展期胃癌患者HER223由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對(duì)胃癌HER2檢測(cè)的評(píng)分系統(tǒng)需要進(jìn)行修正胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)用IHC法處理腺癌細(xì)胞，可見(jiàn)不完全（基側(cè)）細(xì)胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2檢測(cè):胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對(duì)胃癌HER2檢測(cè)的評(píng)分系24腸型印戒細(xì)胞型高度擴(kuò)增無(wú)擴(kuò)增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)腸型印戒細(xì)胞型高度擴(kuò)增無(wú)擴(kuò)增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)25HER2狀態(tài)對(duì)胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時(shí)檢測(cè)腫瘤的HER2狀態(tài)。HER2在胃癌中過(guò)表達(dá)預(yù)示更差的疾病結(jié)局以及進(jìn)展性更強(qiáng)的疾病類型準(zhǔn)確的胃癌HER2表達(dá)和基因擴(kuò)增檢測(cè)結(jié)果是進(jìn)展期胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預(yù)測(cè)的前提2010年，歐洲和美國(guó)先后批準(zhǔn)化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃及胃食管交界癌患者HER2狀態(tài)對(duì)胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)26Her-2的分子靶向治療---赫賽汀

Her-2的分子靶向治療27赫賽汀?研發(fā)過(guò)程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國(guó)注冊(cè)臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國(guó)上市2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2005年赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表歐洲上市

美國(guó)上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國(guó)上市2004新適應(yīng)癥

2005輔助治療數(shù)據(jù)發(fā)表

赫賽汀?研發(fā)過(guò)程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER28赫賽汀

使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療193719501997赫賽汀

使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代分子29

適應(yīng)癥治療HER-2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向）與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺合用作為治療HER-2過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療－轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗主要作用對(duì)象歐盟已批準(zhǔn)赫賽汀為胃癌晚期HER2陽(yáng)性患者治療藥物(Medicalnewstoday,2010-1-30)適應(yīng)癥治療HER-2過(guò)度表達(dá)與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物單藥治30目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面：抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體；抑制PI3K—AKT信號(hào)通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上調(diào)細(xì)胞膜上PTEN蛋白表達(dá)；抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達(dá)，下調(diào)微血管密度；誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答：激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC)等；目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面：31抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細(xì)胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；下調(diào)ErbB2表達(dá)：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解；抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細(xì)胞非程序性DNA合成；阻滯細(xì)胞于G0期：誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白諸如p27、pRb2／pl30的積累和活化，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性；增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用：通過(guò)抑制p21kipl形成與上調(diào)p34活性等途徑。抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細(xì)胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域32前景展望

曲妥珠單抗(trastuzumab)在治療ErbB2高表達(dá)的乳腺癌病人中存在耐藥現(xiàn)象，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，主要有：曲妥珠單抗同ErbB2受體的有效結(jié)合受阻；EGFR家族受體和IGF—IR等共表達(dá)PI3K—AKT信號(hào)通路的異?；罨确矫妗?/p>

針對(duì)這些機(jī)制研制了一些可能提高曲妥珠單抗療效的新型藥物。前景展望曲妥珠單抗(trastuzumab)在治療E33

已有研究表明，ErbB2表達(dá)水平、PTEN表達(dá)水平、IGF—IR的表達(dá)水平、EGFR家族成員是否共表達(dá)以及是否存在EGFR家族配基等均可能成為預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的指標(biāo)。由此研發(fā)的新一代靶向藥物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有許多作用機(jī)制明確的候選藥物在與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出了協(xié)同抗瘤作用以及增強(qiáng)腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的效果。（２０１０）已有研究表明，ErbB2表達(dá)水平、PTEN表達(dá)水平、IG34Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

35Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī)推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開(kāi)始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用H(HERA)Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)36

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案37Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用藥療程Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用藥療38NSABPB-31/NCCTGN9831臨床總結(jié)赫賽汀聯(lián)合化療顯著提高無(wú)病生存期及總的生存時(shí)間；赫賽汀聯(lián)合化療組病人腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%赫賽汀聯(lián)合化療組病人死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%赫賽汀作為輔助治療耐受性良好充血性心衰在聯(lián)合治療組的發(fā)生率為4.1%考慮到心臟不良反應(yīng)事件，不建議赫賽汀輔助治療時(shí)與AC方案聯(lián)用。NSABPB-31/NCCTGN9831臨床總結(jié)赫賽汀39

與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可使HER-2陽(yáng)性胃癌患者的總生存期中位數(shù)由11．1個(gè)月延長(zhǎng)到13．8個(gè)月。赫賽汀在胃癌患者中的應(yīng)用證據(jù)一：

對(duì)于癌細(xì)胞中HER-2蛋白高表達(dá)的患者，聯(lián)合用藥的效果更加顯著，總生存期中位數(shù)從l1．8個(gè)月延長(zhǎng)到16個(gè)月。證據(jù)二：研究發(fā)現(xiàn)：識(shí)別并特異性靶向癌癥的分子靶點(diǎn)可有

效改善臨床療效。與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可40任何治療決定都應(yīng)基于對(duì)HER2狀態(tài)的了解總結(jié)HER2過(guò)表達(dá)是某些癌癥發(fā)展過(guò)程中之重要因素之一乳腺癌及胃癌中均有HER2擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)HER2是乳腺癌及胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子抗HER2治療延長(zhǎng)所有分期之HER2陽(yáng)性乳腺癌患者存活率改善轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)胃癌患者病程準(zhǔn)確的HER2檢測(cè)結(jié)果對(duì)確保乳腺癌及胃癌患者得到正確診斷和治療有很重要的意義任何治療決定都應(yīng)基于對(duì)HER2狀態(tài)的了解總結(jié)HER2過(guò)表達(dá)是41ThankYou!謝謝!ThankYou!謝謝!42HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2（HER-2）

2013年10月HumanEpidermalGrowthFactor43HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族成員；原癌基因，位于17q21，編碼相對(duì)分子量185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受體，表皮生長(zhǎng)因子樣分子），在細(xì)胞表面表達(dá)；通過(guò)參與信號(hào)傳道通路的一系列活動(dòng)影響細(xì)胞的增殖與分化。HER-2基因HER-2，又名HER-2/neu，c-erbB-2，表皮生44信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶活性部分細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子（配體）癌基因活化細(xì)胞分裂

HER-2受體跨膜二聚體的信號(hào)傳導(dǎo)途徑信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞核接合部酪氨酸激酶細(xì)胞漿細(xì)胞膜生長(zhǎng)因子（配體）癌451=-

基因拷貝數(shù)2=-

mRNA

轉(zhuǎn)錄3=-

細(xì)胞表面受體蛋白表達(dá)4=-

細(xì)胞外受體功能域釋放A=HER2DNAB=HER2mRNAC=HER2receptorprotein正常擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞膜1234CBAHER-2過(guò)度表達(dá)：正常狀態(tài)的10-100倍1=-基因拷貝數(shù)A=HER2DNA正常擴(kuò)增/過(guò)度46HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)Cellmembrane基因轉(zhuǎn)錄提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)抑制凋亡細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖轉(zhuǎn)移化療耐藥腫瘤生長(zhǎng)EGFEGFREGFRTGFTGFEGFRHER2HER2HER3NRGNRGHER2HER4HER2HER2信號(hào)級(jí)聯(lián)放大核膜IntracellularYardenYandSliwkowskMX.NatRevMolCellBiol2001;2:127–137.HER家族-HER二聚體觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)Cellmembran47HER2過(guò)表達(dá)的結(jié)果正常HER2表達(dá)HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致HER2過(guò)表達(dá)HER2過(guò)表達(dá)導(dǎo)致腫瘤增殖促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖------腫瘤發(fā)生抑制細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)血管新生提高細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,增強(qiáng)腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作用MoasserMM.Oncogene,2007.26(46):6577FreudenberyJA,WangQ,Katsumata,etal.ExpMolPathol.2009.87(1):1HER2過(guò)表達(dá)的結(jié)果正常HER2表達(dá)HER2基因擴(kuò)增導(dǎo)致48Textinhere增加侵襲力促進(jìn)血管、淋巴管生成抑制凋亡、促進(jìn)增殖HER-2癌基因的致瘤機(jī)制：

腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)Text增加侵襲促進(jìn)血管、抑制凋亡、HER-2癌基因的致瘤49研究表明：

30％以上的人類腫瘤中存在HER-2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）;20％－30％的原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)。her2講座解讀課件50顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測(cè)成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高3000RMB/例國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少HER-2檢測(cè)方法比較

成熟的技術(shù)快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果讀片較為簡(jiǎn)單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISH）操作和判讀方法與IHC相似準(zhǔn)確、51圖片來(lái)自TARGOSIHC陰性(0)不染色或<10%的細(xì)胞膜染色I(xiàn)HC陰性(1+)>10%的細(xì)胞膜淡染/勉強(qiáng)可見(jiàn)染色；或僅有部分膜染色I(xiàn)HC可疑(2+)>10%的細(xì)胞輕到中度完整細(xì)胞膜或基側(cè)細(xì)胞膜染色

IHC陽(yáng)性(3+)完整細(xì)胞膜或基側(cè)細(xì)胞膜強(qiáng)染色，且具有如下兩種情況之一切除標(biāo)本中，染色細(xì)胞比例>10%活檢標(biāo)本中，不管染色細(xì)胞比例多少(如<10%)，具有聚集的強(qiáng)染色細(xì)胞克隆IHC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)圖片來(lái)自TARGOSIHC陰性(0)IHC陰性(1+52HER-2陽(yáng)性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋白過(guò)度表達(dá)基因擴(kuò)增==HER-2陽(yáng)性定義IHC3+CISH+FISH+或或蛋53Her-2的臨床意義Her-2的臨床意義54HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER-2在乳腺癌中表現(xiàn)HER-2552007NCCN治療指南

－HER-2檢測(cè)的原則

2007NCCN治療指南

－HER-2檢測(cè)的原則

56HER-2陽(yáng)性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存期HER2陽(yáng)性 8-10個(gè)月HER2陰性 17-22個(gè)月SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER-2陽(yáng)性患者的生存期比陰性者縮短一半以上轉(zhuǎn)移性乳腺癌患57HER-2表達(dá)在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

Masood&Bui(2000)Shimizuetal(2000)Simonetal(2001)

Tanneretal(2001)Gancbergetal(2002)Vincent-Salomonetal(2002)Tsutsuietal(2002)

Carlssonetal(2004)Primarytumours32%38%25%

28%29%25%25%

55%Metastases32%38%22%

28%27%*20%**25%

55%PercentageIHCoverexpression由于這一特性，初診乳腺癌時(shí)明確HER2情況尤為重要！HER-2表達(dá)在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶呈高度一致Study

P582004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=0.0001CumulativediseaserecurrencecurvesSunJM.Cancer2004;101:2516–0

0 20 40 60 80 100月HER2陽(yáng)性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線HER2陰性患者平均風(fēng)險(xiǎn)曲線基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)曲線2004年發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后與HER-2狀態(tài)密切相關(guān)p=592005年St.Gallen國(guó)際治療指南

乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)2005年St.Gallen國(guó)際治療指南

乳腺癌危險(xiǎn)度分級(jí)602005StGallen

指南乳腺癌初診時(shí)需明確HER-2

；HER-2陽(yáng)性即做為高風(fēng)險(xiǎn)因子加以考慮；Goldhirschetal2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil預(yù)后評(píng)估預(yù)后差療效預(yù)測(cè)從赫賽汀?的治療中最大獲益芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于三苯氧胺蒽環(huán)類和紫杉類的療效優(yōu)于CMF2005StGallen指南乳腺癌初診時(shí)需明確HER-61ST.GALLEN2007HER2：乳腺癌危險(xiǎn)因素的新定義低中高G1T≤2ER/PR+年齡<35歲G2-3T>2淋巴結(jié)1-3和HER2+,ER/PR-或淋巴結(jié)≥4淋巴結(jié)-,HER2+,ER/PR-或LVI侵潤(rùn)淋巴結(jié)1-3且HER2-,

ER/PR+淋巴結(jié)-HER2-

LVI無(wú)RISKRISKST.GALLEN2007低中高G1年齡<35歲淋巴62Her-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽(yáng)性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療機(jī)會(huì)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISHHer-2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

如果患者病情發(fā)展不符合H63臨床意義32514

制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用Heceptin的絕對(duì)必要條件，也是成功進(jìn)行靶向治療的前題和關(guān)鍵提示其惡性程度高，進(jìn)展迅速，化療緩解期短篩選出以蒽環(huán)類化療藥為基礎(chǔ)的化療方案候選患者與淋巴結(jié)陽(yáng)性、癌的高級(jí)別、陰性受體狀態(tài)及高增殖活性一同預(yù)后判斷的參考指標(biāo)HER2狀態(tài)對(duì)乳腺癌的臨床意義臨床意義32514制定內(nèi)分泌治療方案的有力依據(jù)是臨床應(yīng)用H64HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進(jìn)展期胃癌患者HER2檢測(cè)呈陽(yáng)性1HER2對(duì)胃癌有預(yù)測(cè)價(jià)值2準(zhǔn)確的HER-2檢測(cè)對(duì)判斷胃癌患者接受赫賽汀治療是否有效至關(guān)重要1.BangYJ,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4556.

2.vanCutsemE,etal.JClinOncol

2009;27:AbstractLBA4509.HER-2在胃癌中表現(xiàn)大約16%的進(jìn)展期胃癌患者HER265由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對(duì)胃癌HER2檢測(cè)的評(píng)分系統(tǒng)需要進(jìn)行修正胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)用IHC法處理腺癌細(xì)胞，可見(jiàn)不完全（基側(cè)）細(xì)胞膜染色HofmannM,etal.Histopathology2008;52:797–805.HER-2檢測(cè):胃癌VS乳腺癌由于胃癌及乳腺癌組織學(xué)特性的不同，對(duì)胃癌HER2檢測(cè)的評(píng)分系66腸型印戒細(xì)胞型高度擴(kuò)增無(wú)擴(kuò)增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)腸型印戒細(xì)胞型高度擴(kuò)增無(wú)擴(kuò)增胃癌中腫瘤異質(zhì)性更常見(jiàn)67HER2狀態(tài)對(duì)胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時(shí)檢測(cè)腫瘤的HER2狀態(tài)。HER2在胃癌中過(guò)表達(dá)預(yù)示更差的疾病結(jié)局以及進(jìn)展性更強(qiáng)的疾病類型準(zhǔn)確的胃癌HER2表達(dá)和基因擴(kuò)增檢測(cè)結(jié)果是進(jìn)展期胃癌HER2靶向治療患者篩選和療效預(yù)測(cè)的前提2010年，歐洲和美國(guó)先后批準(zhǔn)化療聯(lián)合使用曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃及胃食管交界癌患者HER2狀態(tài)對(duì)胃癌的臨床意義所有的胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)68Her-2的分子靶向治療---赫賽汀

Her-2的分子靶向治療69赫賽汀?研發(fā)過(guò)程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀?與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國(guó)注冊(cè)臨床：赫賽汀?二/三線單藥治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國(guó)上市2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀?一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2005年赫賽汀?用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表歐洲上市

美國(guó)上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中國(guó)上市2004新適應(yīng)癥

2005輔助治療數(shù)據(jù)發(fā)表

赫賽汀?研發(fā)過(guò)程1992-1995赫賽汀?單藥應(yīng)用治療HER70赫賽汀

使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療193719501997赫賽汀

使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代分子71

適應(yīng)癥治療HER-2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向）與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺合用作為治療HER-2過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療－轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗主要作用對(duì)象歐盟已批準(zhǔn)赫賽汀為胃癌晚期HER2陽(yáng)性患者治療藥物(Medicalnewstoday,2010-1-30)適應(yīng)癥治療HER-2過(guò)度表達(dá)與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物單藥治72目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面：抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體；抑制PI3K—AKT信號(hào)通路：阻止AKT（蛋白激酶B）活化，并上調(diào)細(xì)胞膜上PTEN蛋白表達(dá)；抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達(dá)，下調(diào)微血管密度；誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答：激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC)等；目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面：73抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細(xì)胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；下調(diào)ErbB2表達(dá)：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解；抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細(xì)胞非程序性DNA合成；阻滯細(xì)胞于G0期：誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白諸如p27、pRb2／pl30的積累和活化，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性；增加化療藥