左旋咪唑的免疫藥理作用

左旋咪唑的免疫藥理作用1971鼠抗綿羊紅細胞抗體的數(shù)量、增強移植物的抗宿主反應、增強對布氏稈菌和其它Fischer證明左旋咪唑能使新生大鼠對化膿菌或皰1973年，Tripodi等證明左旋咪唑可增強動物體內(nèi)的遲發(fā)性超敏反應，并對已受損的免疫功能有修復作用。而1978年，Sampson等觀察到左旋咪唑在體外可提高淋巴細胞的轉化率。但左旋咪唑的作用受許多因素的影響，如對抗原系刺激反應低下的個體，左旋咪唑常增強其反應，而對抗原負刺激應正常的個體，左旋咪唑的作用很小。由此可知。，左旋咪唑可能是一種免疫正?；乃幬?，而不是免疫增強劑或抑制劑。左旋咪唑具有雙重作用，一是恢復周圍效應細胞的功能，二是誘導T細胞和粒細胞的成熟無論在體內(nèi)或體外，左旋咪唑的最顯著和恒定的作用是使低活性的和PMNL恢復到正常水平。包括自發(fā)的和絲裂原或抗原誘導的T細胞活性、淋巴因子的生成；抑制性TPFC、單核細胞、和PMNL和C3反應了過氧化物酶活性和細胞內(nèi)殺傷作用等。生理濃度和治療劑量的左旋咪唑只能使上述各種活性恢復到正常水平，只有遠超過生理濃度（如1mmol／l）時才能使之超過正常水平。左旋咪唑的免疫藥理作用分述如下：1.體液免疫左旋咪唑?qū)w液免疫功能的作用受機體免疫狀態(tài)和劑量等因素的影響。左旋咪唑雖對由于遺傳或衰老而有免疫缺陷的小鼠可增加其抗體量，但對免疫反應性正常的人或動物則無作用。左旋咪唑在增加抗體產(chǎn)生的劑量下，能抑制特異性淋巴細胞對腫瘤細胞的細胞毒作用。但在較大劑量時，則增強特異性淋巴細胞對腫瘤細胞的細胞毒作用。早期研究表明，左旋咪唑可增加小鼠對綿羊紅細胞抗體的生成量，這種作用在衰老的小鼠身上比在成年體壯的小鼠身上要明顯和持久。對感染過流感病毒的人和田鼠，左旋咪唑可加快和提高其對流感病毒的杭體形成。此外，左旋咪唑還可增加雞對Newcastle病病毒的杭體生成量。左旋咪唑可刺激裸鼠脾臟中抗體形成細胞數(shù)的數(shù)量增加，此作用還可以發(fā)生轉移，即經(jīng)注射左旋咪唑后的小鼠的血清亦可以在體外增加試管內(nèi)抗體形成細胞的數(shù)量。但左旋咪唑不直接激活B細胞，不能促進抗體生成和B絲裂原的增殖反應。如果B左旋咪唑作為免疫調(diào)節(jié)劑的作用機制左旋咪唑的免疫藥理作用的作用機制有多種，但還不清楚何種是主要的。1．環(huán)化核苷機制左旋咪唑具有膽堿能性質(zhì)，可能與其咪唑基有關。左旋咪唑是噻唑的一種衍生物，已知它可作用于環(huán)化核苷酸磷酸二酯酶，使cAMP的破壞減少，使TPMNL等細胞內(nèi)cGMP水平升高，從而增強依賴cGMP如淋巴細胞增殖、淋巴因子產(chǎn)生、淋巴細胞細胞毒作用及細胞趨化作用加強等。同時對抗cAMP的誘導劑所引起的各種效應。2．中樞神經(jīng)機制左旋咪唑在體外對自主神經(jīng)系統(tǒng)有刺激作用。在實驗動物，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也能影響免疫系統(tǒng)的功能。大鼠腦垂體切除后可降低對Gross白血病的易感性及胸腺、脾、肝、和睪丸中cGMP濃度。對于人類，服有一定量的左旋咪唑后可出現(xiàn)精神狀態(tài)的變化。給動物服用大劑量左旋咪唑可使動物易激。此外，cGMP和cAMP均受精神性藥物的影響等。3．擬胸腺激素作用和PMNL腺生成素或其TP-5片斷的作用很相似。例如它們都能誘導了細胞成熟，增加T細胞再循環(huán)及增強周圍T、和PMNL活性，都能降低了細胞對Aza的敏感性等。4．清除游離基的作用左旋咪唑的主要代謝產(chǎn)物氧-3-（2-巰基乙基苯咪唑基（OMPI）基化合物，其對某些免疫功能的作用比左旋咪唑更強，因而認為左旋咪唑在體內(nèi)的作用是通過OMPIOMPI的作用，它通過清除氧化根或直接作用于微管蛋白分子上的必需巰基，促進微管蛋白聚合和微管的形成，增強微管的完整性和功能。微管形態(tài)和功能的完整是細胞的活動性和分泌功能所必需的。OMPI在這方面的作用比左旋咪唑強100倍。-2的產(chǎn)生和干擾素的產(chǎn)生，增強免疫應在1974年Oliveiva能力。而腫瘤患者應用左旋咪唑后，其巨噬細胞的功能、活性均增加。這是因為左旋咪唑可作用于神經(jīng)系統(tǒng)和遲發(fā)性超敏反應，而補體是由巨噬細胞和成的，同時巨噬細胞在遲發(fā)性超敏反應中起重要作用。6．對遲發(fā)性超敏反應的影響1973Tripodi20例二硝基氯苯試驗陰性的腫瘤患者進行了研究，100DNCB209例轉陽性，患者對DNCB和OTVerhaegen662110個國際單位的純化蛋白衍生物恢復了反應性。1978Verhaegen40例服用左旋咪唑的PPD12例201例轉陽。同時部分以左旋咪唑治療的患者對DNCB試驗變得更加敏感。此外左旋咪唑還可增強機體對移植物的排異反應。7?？鼓[瘤作用大劑量左旋咪唑可以增強特異性淋巴細胞介導的對腫瘤細胞的細胞毒作用。在接種腫瘤前后不同的時間應用左旋咪唑來觀察其對腫瘤生長的影響。結果發(fā)現(xiàn)在腫瘤接種后10對實驗動物，左旋咪唑單獨治療腫瘤是無效的，但如聯(lián)合應用化療藥物可增LMS60Co成的免疫缺陷動物的骨髓功能，能增強抗體依賴的細胞毒作用。病理性增強，左旋咪唑可使之降到正常。2．補體水平左旋咪唑在癌癥和肝炎病例，可使血清總溶血性補體及補體C3的水平上升。從而增強機體的血液防御能力。3．對中性粒細細胞的作用左旋咪唑可提高正常人和免疫缺陷者的中性粒細胞趨化反應，使中性粒細胞趨向感染部位，而中性杜細胞的趨化反應在新生動物卻缺乏。但最近有人發(fā)現(xiàn)，CSF的釋放，從而促進中性粒細胞的生成。4．對淋巴細胞的作用在植物血凝素（PHA）存在的情況下，將不同濃度的左旋咪唑加入到培養(yǎng)的人淋10-8M和10-3M的刺激高峰時觀察到一種雙向的劑量反10-3M時則呈現(xiàn)抑制作用。這種曲線常見于小鼠脾細胞和胸T細胞的部分對植物血凝素的反應。左旋咪唑?qū)α馨图毎磻?975年，Schuermans玫瑰花結形成細胞（E-RFC）的數(shù)量和T抑制細胞的活性以及單核細胞的反應，但在大劑量時加抑制上述反應。1978年，Verhaegen發(fā)現(xiàn)E-RFC小于50%的癌癥患者，經(jīng)左旋咪唑治療后E-RFC的水平明顯提高。己有的證據(jù)表明，左旋咪唑優(yōu)先地作用于T細胞，它能誘導早期前T細胞分化成熟，成為功能性T細胞。左旋咪唑與胸腺素相比較，二者均可使無標記細胞群的數(shù)量減少。有人還平行觀察了左旋咪唑?qū)α馨图毎麅?nèi)cGMP和cAMP的影響，結果發(fā)現(xiàn)左旋咪唑可使cGMP升高，cAMP降低，這與其激活磷酸二脂酶的活性有關?，F(xiàn)認為，左旋咪唑?qū)α馨图毎淖饔每赡芘c其咪唑環(huán)有關。此外，左旋咪唑T細胞的分化，此作用與另一含硫化合物二乙基二硫基氨基甲酸納DTCT細胞分比的作用可能與其結構中的含硫部分有關。５．對吞噬細胞的影響1973年，Hoebeke和Franchi發(fā)現(xiàn)左旋咪唑的應用可加速小鼠血清中膠化炭的清除。1978年，Verhaegen進一步證實左旋咪唑可加速人體內(nèi)Lipofudin的清除。由此可見，左旋咪唑可提高小鼠和人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能。參考文獻1、姚楨、左旋咪唑的免疫學藥理作用，日本醫(yī)學介紹，1983，4：92、李成珠。淺談左旋咪唑的作用理及臨床應用