苯甲醇注射液工藝規(guī)程

文件名稱苯甲醇注射液(3.2ml:28.8mg)工藝規(guī)程文件編號STP.SC-GY-起草人起草日期年月日審核人審核日期年月日批準人批準日期年月日執(zhí)行日期年月日頒發(fā)部門生產部版本號1分發(fā)號分發(fā)部門目的建立苯甲醇注射液(3.2ml:28.8mg)工藝規(guī)程，使產品生產規(guī)范化，保證生產出的產品質量穩(wěn)定，均一和有效。范圍適用于苯甲醇注射液(3.2ml:28.8mg)的生產。責任質量副總經理、質量管理部部長、生產部部長、車間主任、車間工藝員。編制依據藥品生產質量管理規(guī)范(98年版)苯甲醇注射液(3.2ml:28.8mg)質量標準工藝規(guī)程的編制規(guī)范SMP.QM-GF-010內容1產品名稱及劑型1.1產品名稱：苯甲醇注射液漢語拼音：BenjiachunZhusheye英文名：BenzylAlcoholInjection1.4劑型：注射劑2產品概述2.1性狀：本品為無色澄明液體，帶有淡淡的苯甲醇味。2.2主要成分：苯甲醇。2.3適應癥：注射用鹽酸大觀霉素的溶劑，供肌內注射。2.4用法用量：隨注射用鹽酸大觀霉素使用，肌內注射。成人一次1支，一日2次，最大劑量每次2支，分左右兩側臀部肌肉注射。兒童劑量隨注射用鹽酸大觀老素的用量的不同而改變。2.5貯藏：避光，密封保存。2.6包裝：塑料安瓿包裝，鋁袋封裝。3處方3.1配方依據：國藥準字H200341223.2配方：苯甲醇47.25Kg注射用水定容至500L4生產工藝流程圖及質量控制點

苯甲醇注射液(3.2ml:28.8mg)生產工藝流程及質量監(jiān)控圖原料分發(fā)］二)_QA過程控制注射用d——?QA過程控制混合罐在線清洗?1F一定量注射用水于混合罐中——?QA過程控制苯甲醇1，_混合全溶解1r混合一定時間批重量調整并混合使溶液均勻_——qaasa制儲罐及輸液管線的在線清洗與消毒,無菌過濾及儲存吹灌封一體機的Rommelag機器5ML在線清洗與消毒*模具無菌灌裝―?QA過程控制真空測漏一fQA過程控制y5ml安瓿的切割——iQA過程控制鋁袋包裝1+QA過程控制外包裝?QA過程控制1F成品放行注5生產"工藝要求及工藝技術參數5.1記錄的分發(fā)崗位班長按批記錄發(fā)放標準操作規(guī)程(SOP.)分發(fā)配液及過濾記錄、貯罐消毒記錄、灌裝和加塑料粒子記錄、灌裝重量檢查記錄、安瓿燈檢記錄匯總、生產物料平衡表、包裝記錄、包裝物料平衡表。5.2領料5.2.1操作過程：崗位班長及崗位操作工根據領料單到倉庫領取苯甲醇并核對物料標簽是否與領料單一致，是否有合格證或檢驗合格的報告單。進入外清間去掉外層包裝，進入緩沖間進行外表面消毒后進入潔凈區(qū)。5.3配制5.3.1稱量5.3.1.1按生產需要準備分發(fā)工具，如果需要清潔，執(zhí)行SOP.)5.3.1.2用高壓滅菌鍋消毒分發(fā)和配液中用到的所有物品，設備操作執(zhí)行高壓滅菌鍋標準操作規(guī)程(SOP.)。5.3.1.3崗位班長及質監(jiān)員按清場與清場檢查標準操作規(guī)f程(SOP.)對稱操作間清場檢查，清場檢查單附到本批記錄中。5.3.1.4在稱量前1小時打開層流罩，質監(jiān)員在稱量開始時放置培養(yǎng)皿。5.3.1.5對稱量過程中所用的秤或天平作檢查，按稱量標準操作規(guī)程(SOP.)用聚丙烯桶稱取4725g苯甲醇，稱量后粘上物料標識。把稱量好的原料放到配制間，把原包裝原料放到物料暫存間，在質保部收集完培養(yǎng)皿后，按清場標準操作規(guī)程(SOP.)對稱量間進行清場，填寫清場記錄。5.3.2配液5.3.2.1按清場與檢查標準操作規(guī)程SOP.)對稱操作間清場檢查，將清場檢查單附到本批記錄中。5.3.2.2質監(jiān)員在所用的注射用水點取樣。5.3.2.3準備并按裝所需的裝置:從輸液線至混合罐確認600升混合罐及其連接已經準備就緒，設定些時空混合罐重量在零點。5.3.2.4在混合罐中注入500KG注射用水，打開混合罐的攪拌器到100轉/分并在整個配制過程中維持這一攪拌速度，冷卻注射用水至室溫20?28°C)。5.3.2.5加入4725g苯甲醇并攪拌約10分鐘，加入適量的注射用水至批重499.0kg（500L），再混合30分鐘使溶液均勻。5.3.3過濾5.3.3.1準備并記錄所使用的儲罐和溶液輸送線，按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）檢查過濾器應通過完整性測試，附完整性測試報告。記錄所用過濾器的型號和編號，其型號和編號必須和完整性測試報告一致。按固定儲備罐和輸液管路的在線消毒標準操作規(guī)程（SOP.）安裝氣體和溶液過濾器。5.3.3.2按固定儲備罐和輸液管路的在線消毒標準操作規(guī)程（SOP.）消毒固定儲罐并附消毒記錄圖表到本面背面。5.3.3.3檢查所有混合罐和儲罐間的連接都已就緒，過濾前檢查混合罐和儲罐的重量。5.3.3.3.1使混合罐壓力升至1.0-1.5BAR；在過濾5-10KG溶液后開始壓力保持測試，測試壓力1.5BAR，壓降應為零，只有通過測試過濾才可繼續(xù)。5.3.3.3.2在過濾的時候對兩個罐中的重量變化進行跟蹤，核算最終的溶液重量?？山邮艿牟町惒怀^2.0%，如果超出范圍，應作偏差說明。5.3.3.3.3將儲罐壓力升至1.2-1.5BAR。5.3.3.3.4過濾結束，按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）立即對最終溶液過濾器進行完整性測試，附測試報告。5.3.3.4按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間進行清場，填寫清場記錄。5.4灌裝、分割和燈檢：5.4.1按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間清場檢查，清場檢查單附到本批記錄中。5.4.2用純水潤濕的無纖維布擦洗每個包裝袋，將LUPOLEN粒子運至灌裝間，在灌裝前及灌裝過程中每4個小時將塑料粒子裝入傳輸罐。5.4.3設置批號和失效期于模具上。5.4.4按ROMMELAG機器標準操作規(guī)程（SOP.）對ROMMELAG機器進行在線清洗。5.4.4.1在線清洗應記錄水溫及室溫。5.4.4.2參數設置為：在線清洗時間900S，沖洗時間600S，排空緩沖罐300S，注射用水準備量450KG，輸送壓力1.4BAR。5.4.5過濾器的安裝：安裝氣體和溶液過濾器并記錄，附上灌裝前的過濾器完整性測試報告。5.4.6按ROMMELAG機器標準操作規(guī)程（SOP.）對ROMMELAG機器和溶液傳輸線進行在線消毒，核對并附上在線消毒記錄圖。5.4.7啟動機器，調整機器至安瓿條成形良好并且重量適當，安瓿條標準重量為22.5-26.0G。檢查批號和失效期，剪下安瓿上有批號及失效期的那部分貼到批記錄上。5.4.8按TESAPRINT打印機油墨的配制標準操作規(guī)程（SOP.）準備打印機的油墨。按TESAPRINT打印機的操作標準規(guī)程（SOP.）安裝適合的BWFI打印板，核對并附上打印樣品。5.4.9灌裝前核查儲液罐壓力不得低于0.5BAR，否則立即通知主管，在整個灌裝過程中維持儲罐壓力在1.2-1.5BAR。5.4.10調節(jié)無菌苯甲醇注射液的灌裝重量到要求的范圍內調整打印的質量，廢棄灌裝的前400支安瓿，隨后的1000支安瓿按真空檢漏測試機的標準操作規(guī)程（SOP.）立即進行真空檢漏。燈檢這1000支安瓿，如果發(fā)現(xiàn)有泄漏的安瓿，機器應該過行調整，調整后再灌裝第二個1000支安瓿，如果沒有安瓿滲漏才能開始正常生產。5.4.11按水針灌裝量的稱重及調控標準操作規(guī)程（SOP.）每15種檢查裝量，如果無法達到正常灌裝范圍立即報告主管，質保部進行抽檢。5.4.12批灌裝操作裝量檢查記錄應附在批記錄上。5.4.13打印質量由操作人員按安瓿瓶打印質量的檢驗標準操作規(guī)程（SOP.）全檢，質保部抽檢。將打印好的產品放到特制的周轉箱中。5.4.14按生產順序測試所有已灌裝打印產品。5.4.15按無菌產品燈檢程序（SOP.）對安瓿滲漏、澄明度、打印質量等立即進行燈檢，如果有亞批的泄漏率大于0.5%，則該亞批應重新燈檢。燈檢后記錄附在批記錄中。5.4.16灌裝結束，從電腦監(jiān)控器中打印并檢查灌裝控器中打印并檢查灌裝數據，并附在批記錄中。5.4.17按ROMMELAG機器灌裝后溶液管道系統(tǒng)的清洗對ROMMELAG機器進行在線清洗。5.4.17.1第一次在線清洗參數設置：水溫70-80°C，時間1800S,沖洗時間600S,排空緩沖罐300S,注射用水準備量450KG,輸送壓力1.4BAR。5.4.17.2第一次在線清洗結束，立即按過濾器使用控制和非在線完整性測試標準操作規(guī)程（SOP.）進行過濾器完整性測試，檢查并將過濾器測試報告附在批記錄上。如果任何一個過濾器測試失敗，立即向相關的主管經理報告。5.4.17.3第二次在線清洗參數設置：水溫70-80C，時間1800S，沖洗時間600S，排空緩沖罐300S，注射用水準備量450KG，輸送壓力1.4BAR。5.4.18質保部取樣檢查以放行切割。5.4.19切割安瓿條成單支并剔除損壞的安瓿，按無菌產品燈檢標準操作規(guī)程（SOP.）檢查切割后的單支安瓿并將燈檢報告附到批記錄中。5.4.20質保部取樣檢查以作包裝放行。5.4.21返還初級包裝材料到倉庫。5.4.22按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對操作間進行清場，填寫清場記錄。5.5包裝5.5.1按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對指定的包裝間清場檢查，清場檢查單附到本批記錄中。5.5.2按LINX6200噴墨打印機的使用和清潔標準操作規(guī)程（SOP.）調節(jié)LINX-6200系列打印機，設置批號，生產日期和有效。將一份打印好的小袋及詳細的打印統(tǒng)計附到本批記錄中。5.5.3按封口機的操作和清潔標準操作規(guī)程（SOP.）調節(jié)封口機。啟動封口機。5.5.3.1按0.945%W/V苯甲醇注射液3.2ml單支安瓿每袋進行包裝。5.5.3.2封口機操作參數設定:封口溫度200°C，傳送帶速度12cm/sec.5.5.4按封口機的操作和清潔標準操作規(guī)秋SOP.）進行真空檢漏測試，每臺封口機只有通過測試才可繼續(xù)包裝。5.5.5封口寬度不得少于6mm,檢查每只小袋的封口質量，質保部進行抽檢。將袋裝好的產品放到塑料周轉箱中，按要求標識每只周轉箱。5.5.6質保部門聶樣作穩(wěn)定性測試和留樣。5.5.7質保部及時給每個倉板貼上待檢標答，最后生產操作人員將放置本批產品的倉板運彳主倉庫。5.5.8每批結束按（SOP.）對所在區(qū)內的所有的報廢產品和報廢的包裝材料進行處理。5.5.9按清場與清場檢查標準操作規(guī)程（SOP.）對包裝區(qū)域進行清場，填寫清場記錄。5.6物料平衡5.6.1原料核算（領用量-實用量-銷毀量-退庫量）5.6.1.1實際偏差X100%領用量5.6.1.2允許偏差率：苯甲醇注射液0.1%；小袋1%。5.6.2生產差異率允許范圍：＜5%A二可供包裝數量+灌裝后質保凈取樣總量+切割不合格總量+燈檢不合格總量+打印報廢總量+灌裝重量檢查總量+配制取樣量A生產差異率二100%X100%藥液配制數量5.6.3包裝產率允許范圍：99%-100%入庫數包裝產率二X100%放行包裝數6生產過程質量控制點工序質量控制點質量控制項目

原料分布原輔料，環(huán)境，稱量工具品名，批號，EDP號，數量，重測日期，工具消毒狀態(tài)，秤（天平）校正，房間清潔狀態(tài)配制注射用水微生物項目，化學項目配液房間設備清潔、消毒狀態(tài)，水溫，稱重，加料次序，pH，攪拌時間、速度，混合液的澄清度，密度，性狀過濾器完整性測試過濾保壓，壓力，稱重灌裝過濾器的安裝完整性測試環(huán)境，設備清潔，消毒，灌裝過程的環(huán)境測試安瓿灌裝及打印安瓿外觀、打印批號、效期，裝量打印質量真空測漏真空度，測漏時間燈檢光照度，澄明度，缺陷品，合格品，物料標簽切割及切割后燈檢切割后安瓿質量包裝待包裝品每個倉板的狀態(tài)標識，每個周轉箱上的標簽內容鋁袋打印與包裝房間、設備清潔狀態(tài)，鋁袋質量，鋁袋打印內容，打印質量，打印質量，封口位置，密封性，物料平衡7原料、中間產品、成品及包裝材料質量標準和檢查方法。7.1質量標準7.1.1原料質量標準苯甲醇質量標準STP.QM-注射用水質量標準STP.QM-7.1.2中間產品質量標準苯甲醇中間產品質量標準STP.QM-7.1.3成品質量標準苯甲醇注射液成品質量標準STP.QM-7.1.4包裝材料質量標準塑料粒子3020D-藥用級低密度聚乙烯質量標準STP.QM-三面封鋁袋質量標準STP.QM-7.2檢驗操作規(guī)程7.2.1原料檢驗操作規(guī)程苯甲醇檢驗操作規(guī)程SOP.QC-注射用水檢驗操作規(guī)程SOP.QC-7.2.2中間產品檢驗操作規(guī)程苯甲醇中間產品檢驗操作規(guī)程SOP.QC-7.2.3成品檢驗操作規(guī)程苯甲醇注射液成品檢驗操作規(guī)程SOP.QC-7.2.4包裝材料檢驗操作規(guī)程塑料粒子3020D-藥用級低密度聚乙烯檢驗操作規(guī)程SOP.QC-三面封鋁袋檢驗操作規(guī)程SOP.QC-8技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護8.1技術安全防護車間生產過程中使用的物料有乙醇、臭氧、紫外線等理化消毒劑，現(xiàn)將幾種有毒物質的中毒方式，急救措施分述如下：8.1.1紫外線毒性效應：紫外線對眼睛有刺激，能使結膜發(fā)炎。防護：進入操作室前應關閉紫外燈，修理燈具時應戴防護眼鏡。8.1.2工作場所8.1.2.1禁止在車間通道、走廊、倉庫出入口及滅火器旁堆積物品。8.1.2.2各工作崗位走廊、庫房應有足夠的照明設備。8.1.2.3設備、工作臺的布置應便于工人安全操作，留有安全通道，不小于1米。8.1.2.4擦玻璃窗及登高作業(yè)，要系安全帶。8.1.3機械電器設備8.1.3.1濕手不準摸電源開關，不可用濕布擦電源部分。8.1.3.2機器發(fā)生故障時，必須立即停車，由維修人員進行修理，對于正在運轉的機器，不得進行修理。檢修設備時，必須切斷電源，掛上標牌，并有人監(jiān)護。8.1.3.3擦機器時必須停機進行，不可把抹布纏在手指上，也不可接觸轉動部分。8.1.3.4設備檢修結束，在開動前必須仔細檢查：有無零件、雜物混入齒輪或運轉部分，工具不要放在機器上，加油要用注油器，難于加油的部位，應停車加油。8.1.3.5任何設備使用時不能超過規(guī)定的負荷，清潔設備時嚴防電機進水。8.1.3.6電器設備開關應有專人負責，其它人未經允許不得開動，一切電路和電器設備發(fā)生故障時，應立即通知值班電工，儀表工進行修理。8.1.3.7嚴格遵守紫外燈的使用規(guī)則，紫外線不可直射眼睛。8.1.4防火防毒8.1.4.1車間內禁止吸煙，各工作崗位及倉庫須有足夠的消防設施，以備急用。8.1.4.2凡有毒及腐蝕性原材料，必須建立嚴格的領發(fā)和存放制度，由專人管理，貯存量有一定限制。8.1.4.3凡接觸酸、堿等腐蝕性物質前應穿戴好防護用品（如防毒口罩、防護眼鏡、像皮手套、橡皮圍裙）工作場地應有水沖洗設備。8.1.4.4散發(fā)有害氣體的崗位（如臭氧等）要設排風裝置，嚴加密閉，設備管道和閥門要經常檢修和維修。8.1.4.5壓力容器均應安裝壓力表、安全閥，并定期校驗，以確保安全。8.2工藝衛(wèi)生8.2.1物流程序原輔料一-中間產品一-成品（單向順流，無彳主復運動）

8.2.2物凈程序物品一-凈化一-消毒一->潔凈區(qū)8.2.3空氣凈化潔凈區(qū)采取層流式整體空調凈化，恒溫恒濕，粗、中效過濾器為無紡布濾材，高效過濾器為超細玻璃纖維紙濾材。按規(guī)定方法檢查應符合:潔凈級別塵埃粒子數沉降菌平均菌落數溫濕度換氣次數百級30.5pm應不超過3500粒/m3^5pm應為01CFU/皿18~26°C45~60%V30.4m/s萬級^0.5pm應不超過350000粒/m335pm應不超過2000粒/m33CFU/皿18~26C45~65%327次/小時十萬級^0.5pm應不超過35300)0粒/n3^5pm應不超過2000)粒10CFU/皿18~26C45~65%習8次/小時8.2.4人凈程序8.2.4.1萬級潔凈區(qū)（百級）人一-門廳一-更鞋一-（脫外衣）更（白）大衣一-更鞋一一脫白大衣（一）一-洗手一->烘手一-戴萬級區(qū)無菌口罩一-穿無菌服（二）一-戴乳膠手套一->白檢一->手消毒一-進萬級潔凈區(qū)一->穿無菌服（三）一->手消毒一-百級。8.2.4.2十萬級潔凈區(qū)人>門廳>更鞋>更（白）大衣更鞋脫白大衣（一）一>洗手一烘手一戴上十萬級潔凈區(qū)口罩一穿潔凈衣（二）一白檢一手消毒一潔凈區(qū)（十萬級）8.2.5人凈標準區(qū)域清潔標準清潔部位潔凈區(qū)無塵粒更無菌衣戴手套、口罩（局部百級、萬級）無污垢必須必須

潔凈區(qū)（十萬級）無塵粒無污垢更潔凈衣必須戴口罩必須一般區(qū)常規(guī)常規(guī)8.2.6工衣標準區(qū)域衣、褲、帽鞋處理方法潔凈區(qū)（百級、萬級）白色白色清洗、烘干、滅菌潔凈區(qū)（十萬級）白色白色清洗、烘十、消毒一般區(qū)白色白色清洗、烘干8.2.7無菌服、濾器、膠管、注射器、設備零部件采用濕熱滅菌，并在滅菌后48小時內使用；玻璃容器采用于熱滅菌，并在滅菌后72小時內使用。潔凈區(qū)利用臭氧離子發(fā)生器熏蒸法對空間消毒；0.1%新潔爾滅、5%甲酚皂、75%乙醇對地面、物品和接觸藥品的機械表面進行消毒；廁所利用清潔劑清洗除垢；一般區(qū)采用常規(guī)方法處理。清場合格證的有效期限為72小時。8.3勞動保護8.3.1接觸酸堿等腐蝕性物質的操作人員應配防護眼鏡、防毒口罩、膠皮手套、膠皮圍裙。8.3.2接觸洗滌劑、清潔劑、消毒劑人員配備膠皮手套。