藥物動力學(xué)概述課件講義

第七章

藥物動力學(xué)概述第七章

藥物動力學(xué)概述1學(xué)習(xí)要求掌握藥物動力學(xué)的概念；掌握消除速率常數(shù)、半衰期、表觀分布容積、清除率的定義和意義；掌握房室模型的基本概念。了解藥物濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系。學(xué)習(xí)要求掌握藥物動力學(xué)的概念；2一、概念

藥物動力學(xué)（pharmacokinetics）亦稱藥動學(xué)，系應(yīng)用動力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況一、概念§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況3Pharmacokinetics譯法除稱為“藥物動力學(xué)”、“藥動學(xué)”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學(xué)”、“藥代動力學(xué)”等名稱。§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況Pharmacokinetics譯法除稱為“4藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)，臨床藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，生物化學(xué)，分析化學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域；§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位基本分析方法已經(jīng)滲透到生物5WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學(xué)的研究，不僅在臨床前研究階段，而且在新藥的所有階段都很重要?！薄?藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況實(shí)用意義：對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于指導(dǎo)臨床合理用藥等具有重大的實(shí)用價值。藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學(xué)的研究，不僅在6二、藥物動力學(xué)發(fā)展簡況1913年，Michaelis和Menten動力學(xué)方程；1972年，美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學(xué)研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ），由國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心正式確認(rèn)為一門獨(dú)立學(xué)科；房室模型→統(tǒng)計(jì)矩分析生理藥物動力學(xué)模型群體藥物動力學(xué)時辰藥物動力學(xué)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況二、藥物動力學(xué)發(fā)展簡況1913年，Michaelis和M7

§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系建立藥物動力學(xué)模型探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以藥物動力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識與評價應(yīng)用藥物動力學(xué)方法與藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等一、研究內(nèi)容

§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系建立藥物動力學(xué)模型一、研究8二、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥理學(xué)：藥效學(xué)與藥動學(xué)，臨床藥理學(xué)分析化學(xué)與數(shù)學(xué)臨床藥學(xué)：臨床藥物動力學(xué)§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系二、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)與藥劑學(xué)§2研究內(nèi)容9一、藥物動力學(xué)模型一、隔室模型1.一室模型（singlecompartmengmodel）§3藥物動力學(xué)基本概念XX0K藥物進(jìn)入體內(nèi)后，瞬間向各組織分布，達(dá)到動態(tài)平衡狀態(tài)一、藥物動力學(xué)模型一、隔室模型§3藥物動力學(xué)基本概念XX10一、藥物動力學(xué)模型（一）隔室模型2.二室模型：§3藥物動力學(xué)基本概念XCX0XPK21K10K12中央室周邊室一、藥物動力學(xué)模型（一）隔室模型§3藥物動力學(xué)基本概念X11中央室：藥物能瞬時達(dá)到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、腎等)周邊室：又稱外室，平衡時間較長部分（如骨骼、脂肪、肌肉等）§3藥物動力學(xué)基本概念2.二室模型中央室：藥物能瞬時達(dá)到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、123.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學(xué)基本概念XCX0K12XPK21K10K13K31XT3.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學(xué)基本概念X13（二）生理藥物動力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法?！?藥物動力學(xué)基本概念（二）生理藥物動力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接14（三）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停≒D-PK）通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法?！?藥物動力學(xué)基本概念（三）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停≒D-PK）通過不同時間測定血藥15二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程（一）一級速度過程(firstorderprocesses)特點(diǎn)：半衰期與劑量無關(guān)一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比§3藥物動力學(xué)基本概念二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程（一）一級速度過程(firstord16（二）零級速度過程

特點(diǎn)：轉(zhuǎn)動速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內(nèi)消除的時間取決于劑量的大小§3藥物動力學(xué)基本概念（二）零級速度過程特點(diǎn)：§3藥物動力學(xué)基本概念17（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關(guān)、AUC與劑量不成正比——米氏方程§3藥物動力學(xué)基本概念特點(diǎn)：血藥濃度和AUC與劑量不成正比藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，即消除動力學(xué)是非線性的當(dāng)劑量增加時，消除半衰期延長其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化（三）非線性速度過程（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關(guān)、AUC§318三、藥物動力學(xué)參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。單位：min-1或h-1常見速率常數(shù)：Ka：吸收速率常數(shù)；K：總消除速率常數(shù)；Ke：尿藥排泄速率常數(shù)；K12：二室模型，中央室→周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速率常數(shù)K21：二室模型，周邊室→中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速率常數(shù)K10：二室模型，藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)；§3藥物動力學(xué)基本概念三、藥物動力學(xué)參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:§3藥物動力學(xué)19速率常數(shù)具有加和性：K=Ke+Kb+Kbi+Klu+……=Ke+Knr非腎排泄速率常數(shù)Kb：生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)；Kbi：膽汁排泄速率常數(shù)；Klu：肺消除速率常數(shù)。Km:代謝速度常數(shù)K0:零級滴注速度常數(shù)§3藥物動力學(xué)基本概念速率常數(shù)具有加和性：非腎排泄速率常數(shù)Kb：生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)；20（二）生物半衰期（t1/2）藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時間，單位：ht1/2是衡量藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)；線性動力學(xué)中，t1/2不因藥物劑型或給藥方法（劑量、途徑）而改變§3藥物動力學(xué)基本概念（二）生物半衰期（t1/2）藥物在體內(nèi)21（三）表觀分布容積（V）體內(nèi)藥物量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)。單位：L或L/kgV可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時所需要的理論容積。極性大的藥物，血藥濃度高，V較?。挥H脂性藥物，血藥濃度低，V較大。§3藥物動力學(xué)基本概念（三）表觀分布容積（V）體內(nèi)藥物量與血22（四）清除率（Cl）清除率（Cl）：是單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。單位：L/minCl具有加和性：Cl=TBCL=Clh+Clr+……§3藥物動力學(xué)基本概念（四）清除率（Cl）清除率（Cl）：是單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除23第七章

藥物動力學(xué)概述第七章

藥物動力學(xué)概述24學(xué)習(xí)要求掌握藥物動力學(xué)的概念；掌握消除速率常數(shù)、半衰期、表觀分布容積、清除率的定義和意義；掌握房室模型的基本概念。了解藥物濃度與藥理效應(yīng)之間的關(guān)系。學(xué)習(xí)要求掌握藥物動力學(xué)的概念；25一、概念

藥物動力學(xué)（pharmacokinetics）亦稱藥動學(xué)，系應(yīng)用動力學(xué)（kinetics）原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的Absorption，Distribution，Metabolism，Elimination，即A．Ｄ．Ｍ．Ｅ．過程的“血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)?！?藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況一、概念§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況26Pharmacokinetics譯法除稱為“藥物動力學(xué)”、“藥動學(xué)”之外，尚有稱作“藥物代謝動力學(xué)”、“藥代動力學(xué)”等名稱?！?藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況Pharmacokinetics譯法除稱為“27藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)，臨床藥劑學(xué)，藥物治療學(xué)，臨床藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，生物化學(xué)，分析化學(xué)，藥劑學(xué)，藥理學(xué)及毒理學(xué)等多種科學(xué)領(lǐng)域；§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位基本分析方法已經(jīng)滲透到生物28WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學(xué)的研究，不僅在臨床前研究階段，而且在新藥的所有階段都很重要?！薄?藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況實(shí)用意義：對現(xiàn)有的藥物的客觀評價、新藥的能動設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對于指導(dǎo)臨床合理用藥等具有重大的實(shí)用價值。藥動學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的地位WHO:“對藥物評價療效與毒性來說，藥物動力學(xué)的研究，不僅在29二、藥物動力學(xué)發(fā)展簡況1913年，Michaelis和Menten動力學(xué)方程；1972年，美國馬里蘭洲波茲大國立衛(wèi)生科學(xué)研究所（Ｎ.Ｉ.Ｈ），由國際衛(wèi)生科學(xué)研究中心正式確認(rèn)為一門獨(dú)立學(xué)科；房室模型→統(tǒng)計(jì)矩分析生理藥物動力學(xué)模型群體藥物動力學(xué)時辰藥物動力學(xué)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)§1藥物動力學(xué)的概念及其發(fā)展概況二、藥物動力學(xué)發(fā)展簡況1913年，Michaelis和M30

§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系建立藥物動力學(xué)模型探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)以藥物動力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識與評價應(yīng)用藥物動力學(xué)方法與藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等一、研究內(nèi)容

§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系建立藥物動力學(xué)模型一、研究31二、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)與藥劑學(xué)藥理學(xué)：藥效學(xué)與藥動學(xué)，臨床藥理學(xué)分析化學(xué)與數(shù)學(xué)臨床藥學(xué)：臨床藥物動力學(xué)§2研究內(nèi)容及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系二、藥物動力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系藥物化學(xué)與藥劑學(xué)§2研究內(nèi)容32一、藥物動力學(xué)模型一、隔室模型1.一室模型（singlecompartmengmodel）§3藥物動力學(xué)基本概念XX0K藥物進(jìn)入體內(nèi)后，瞬間向各組織分布，達(dá)到動態(tài)平衡狀態(tài)一、藥物動力學(xué)模型一、隔室模型§3藥物動力學(xué)基本概念XX33一、藥物動力學(xué)模型（一）隔室模型2.二室模型：§3藥物動力學(xué)基本概念XCX0XPK21K10K12中央室周邊室一、藥物動力學(xué)模型（一）隔室模型§3藥物動力學(xué)基本概念X34中央室：藥物能瞬時達(dá)到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、腎等)周邊室：又稱外室，平衡時間較長部分（如骨骼、脂肪、肌肉等）§3藥物動力學(xué)基本概念2.二室模型中央室：藥物能瞬時達(dá)到血液平衡部分(如血液、心、肝、脾、肺、353.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學(xué)基本概念XCX0K12XPK21K10K13K31XT3.多室模型（以三室模型為例）

§3藥物動力學(xué)基本概念X36（二）生理藥物動力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法?！?藥物動力學(xué)基本概念（二）生理藥物動力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識，以血液連接37（三）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停≒D-PK）通過不同時間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。§3藥物動力學(xué)基本概念（三）藥動學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ停≒D-PK）通過不同時間測定血藥38二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程（一）一級速度過程(firstorderprocesses)特點(diǎn)：半衰期與劑量無關(guān)一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比§3藥物動力學(xué)基本概念二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程（一）一級速度過程(firstord39（二）零級速度過程

特點(diǎn)：轉(zhuǎn)動速度在任何時間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)生物半衰期隨劑量的增加而延長藥物從體內(nèi)消除的時間取決于劑量的大小§3藥物動力學(xué)基本概念（二）零級速度過程特點(diǎn)：§3藥物動力學(xué)基本概念40（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關(guān)、AUC與劑量不成正比——米氏方程§3藥物動力學(xué)基本概念特點(diǎn)：血藥濃度和AUC與劑量不成正比藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，即消除動力學(xué)是非線性的當(dāng)劑量增加時，消除半衰期延長其它藥物可能競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化（三）非線性速度過程（三）非線性速度過程藥物的半衰期與劑量有關(guān)、AUC§341三、藥物動力學(xué)參數(shù)（一）速率常數(shù)（Ki）:速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。單位：min-1或h-1常見速率常數(shù)：Ka：吸收速率常數(shù)；K：總消除速率常數(shù)；Ke：尿藥排泄速率常數(shù)；K12：二室模型，中央室→周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速率常數(shù)K21：二室模型，周邊室→中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級速率常數(shù)K10：二室模型，藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)；§3藥物動力學(xué)基本概念三、藥