ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述培訓(xùn)課件

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述1目錄Q12014/7/254ICH指導(dǎo)原則概述Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q2（R1）

分析方法的驗(yàn)證目錄Q12014/7/254ICH指導(dǎo)原則概述2ICH指導(dǎo)原則概述ICH名稱人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議,International

Conference

on

Harmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use。由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起。ICH成立背景許多國家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。隨著制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新的全球市場，各國藥品注冊的技術(shù)要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個(gè)藥品，需要長時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報(bào)技術(shù)要求的合理化和一致化的問題”提到議事日程上來了。ICH指導(dǎo)原則概述ICH名稱ICH成立背景3ICH指導(dǎo)原則概述ICH職責(zé)對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技術(shù)要求中存在的不同點(diǎn)，創(chuàng)造注冊部門與制藥部門對話的場所，以便更及時(shí)將新藥推向市場，使病人得到及時(shí)治療；監(jiān)測和更新已協(xié)調(diào)一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成員國的研究開發(fā)數(shù)據(jù)；隨著新技術(shù)進(jìn)展和新治療方法應(yīng)用，選擇一些課題及時(shí)協(xié)調(diào)，以避免今后技術(shù)文件產(chǎn)生分歧；推動新技術(shù)新方法替代現(xiàn)有文件的技術(shù)和方法，在不影響安全性的情況下，節(jié)省受試病人、動物和其他資源；鼓勵(lì)已協(xié)調(diào)技術(shù)文件的分發(fā)、交流和應(yīng)用，以達(dá)到共同標(biāo)準(zhǔn)的貫徹。ICH指導(dǎo)原則概述ICH職責(zé)對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技4ICH指導(dǎo)原則概述ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別:安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)）質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等）有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等）綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等）ICH指導(dǎo)原則概述ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別:5ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q1穩(wěn)定性

Q2分析方法的驗(yàn)證Q3雜質(zhì)

Q3A（R）新原料藥中的雜質(zhì)

Q3B（R）新制劑中的雜質(zhì)

Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容6ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允許接觸劑量（PDE）

Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）四氫呋喃的日允許接觸劑量（PDE）

Q4藥典

Q4A藥典的協(xié)調(diào)

Q4B藥典可互換性的法規(guī)認(rèn)同

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容7ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q5生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量

Q6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Q6A規(guī)范：新原料藥和新制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)Q6B規(guī)范：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容8ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q7藥物活性成分的GMP指南Q8藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q10制藥質(zhì)量體系Q11原料藥的研發(fā)與生產(chǎn)Q12藥品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮（2014年9月發(fā)布）

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容9Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1A于1993年10月27日發(fā)布，規(guī)定了在歐盟、日本和美國三個(gè)地區(qū)注冊申請新原料或制劑所需的一整套穩(wěn)定資料的要求。它不包括世界其他國家和地區(qū)注冊或出口所要求的試驗(yàn)內(nèi)容。旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要資料要求，它對實(shí)際情況中要求有特定的技術(shù)和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)時(shí)，也可使用其他方法。Q1A（R）修訂稿于1999年10月發(fā)布。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史10Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1A（R2）為現(xiàn)行版本，為2003年2月發(fā)布。1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中設(shè)定長期試驗(yàn)的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長期試驗(yàn)的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調(diào)整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史11Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1B,新原料及制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。提供原料及制劑光條件試驗(yàn)的操作細(xì)則。CFDA2005版穩(wěn)定性指導(dǎo)原則只要求照度“4500±500LX”條件下進(jìn)行。CFDA2015版要求更細(xì)化：如對發(fā)射光源的要求；如將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，對冷白熒光燈和近紫外燈的光譜范圍均提出要求；光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2等。與ICHQ1B的要求一致。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史12Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1（C）新劑型的穩(wěn)定性1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。對于與已批準(zhǔn)的具有相同活性成分而劑型不同的藥物，包括不同給藥途徑的藥品、新的特殊功能的給藥系統(tǒng)、給藥途徑相同劑型不同的藥品，穩(wěn)定性遵從Q1（A）的規(guī)定，但在被證明合理的情況下，可以適當(dāng)減少首次申報(bào)時(shí)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如6個(gè)月的加速和6個(gè)月的長期。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史13Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1（D）新原料及新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)中括號法和矩陣化設(shè)計(jì)的應(yīng)用2002年2月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。Q1（E）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)2003年2月發(fā)布。Q1（F）在國際氣候帶Ⅲ、Ⅳ的穩(wěn)定性考察條件2006年6月取消。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史14Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

指導(dǎo)原則的目的提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立所推薦的貯存條件、再試驗(yàn)期或貨架壽命。指導(dǎo)原則的范圍主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊申請時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡略申請、變更申請及臨床試驗(yàn)申請等所要求的資料。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性15Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

國內(nèi)關(guān)于穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則2005年，CFDA《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月，CFDA發(fā)布《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》修訂稿Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性16Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)（stesstesting）需對一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，例如50、60℃）、濕度（如RH75%或更大）、氧化、光解對原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬的pH范圍內(nèi)對水解的敏感程度。如有必要，制劑應(yīng)至少用一批申報(bào)批次進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性17Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2005：影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的：了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)；為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)；為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性18Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2015：原料藥的影響因素試驗(yàn)在較為劇烈的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性19Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2015：制劑中沒有了影響因素試驗(yàn)的概念，提出了進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求：“制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止?！迸cICH要求保持一致Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性20Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)問題：為什么制劑穩(wěn)定性中取消影響因素試驗(yàn)，而著重強(qiáng)調(diào)光穩(wěn)定性試驗(yàn)？意義何在？如何指導(dǎo)我們的申報(bào)研究？Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性21Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)似乎是中國特有名稱。2015版中名稱為“影響因素試驗(yàn)”，但其目的及要求基本與ICH的“強(qiáng)制降解試驗(yàn)”一致。中國目前的做法：影響因素試驗(yàn)作為穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分，在穩(wěn)定性資料中提供。強(qiáng)制降解試驗(yàn)（破壞性試驗(yàn)）作為方法驗(yàn)證中專屬性部分的內(nèi)容提供。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性22Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性ICH除了光穩(wěn)定性試驗(yàn)，未明確規(guī)定強(qiáng)制降解試驗(yàn)的做法。CFDA也無相關(guān)指導(dǎo)原則對強(qiáng)制降解試驗(yàn)有具體要求?？蓞⒖糃DE電子刊物黃曉龍“淺談強(qiáng)制降解試驗(yàn)”FDA2012.5.2發(fā)布相關(guān)刊物“FDA關(guān)于ANDA強(qiáng)制降解試驗(yàn)的觀點(diǎn)”。提供了ANDA申報(bào)中強(qiáng)制降解試驗(yàn)存在的問題，并提供了具體做法。可供參考。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性23Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性批的選擇原料藥：提供至少三批申報(bào)批次原料藥的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次應(yīng)是中試規(guī)模生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)的相同。用于正式穩(wěn)定性研究的各批次的總體質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量。制劑：應(yīng)提供至少三批申報(bào)批次的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，其質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模生產(chǎn)。

可能的話，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號的原料。制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性24Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性批的選擇CFDA2005年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模要求。口服固體制劑如片劑為10000個(gè)單位左右，大體積包裝制劑應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。

CFDA于2015年2月發(fā)布的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行。制劑：新制劑3個(gè)注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑3個(gè)注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。批量要求增大，與ICH要求一致。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性25Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥及制劑的穩(wěn)定性包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑應(yīng)放置在與所建議的貯存和銷售相同的或相似的包裝容器中?？疾熘笜?biāo)貯藏期間易變化的，可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。包括物理、化學(xué)、生物、微生物特性，制劑尚需考察保護(hù)劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。分析方法應(yīng)充分論證，能支持穩(wěn)定性。CFDA穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及ChP2015提供了不同劑型的常規(guī)考察指標(biāo)，更細(xì)化。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥及制劑的穩(wěn)定性26Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率對建議的再試驗(yàn)期/貨架期至少為12個(gè)月的原料藥和制劑，在長期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，直到建議的再試驗(yàn)期/貨架期。加速試驗(yàn)六個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,3,6）的試驗(yàn)。CFDA2005年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：加速試驗(yàn)在0、1、2、3、6個(gè)月末考察。2015年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：“考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）”。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性27Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率如果在加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的研究，其中至少進(jìn)行包括初次和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,6,9,12月）的試驗(yàn)。CFDA2005版：如在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著變化，應(yīng)在中間條件同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。CFDA2015版：當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性28Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性除另有規(guī)定外，應(yīng)采用下述“一般情況”的放置條件，經(jīng)說明，也可使用其他放置條件。如果把30°C

±

2°C/65%RH

±

5%RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性29Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性2005版：長期放置條件為25℃±2℃、60%RH±10%RH2015版：長期放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH修訂與ICH一致Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性30Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性對于原料：如果在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。對于制劑：在加速放置條件下6個(gè)月期間內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按“一般情況”下所述的中間試驗(yàn)，以評價(jià)30℃時(shí)溫度影響。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性31Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性原料藥的顯著變化即指不符合規(guī)定。通常制劑的“顯著性變化”為：1、含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；2、任何降解產(chǎn)物超過認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；3、外觀，物理常數(shù)，功能試驗(yàn)（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。4、

PH不符合規(guī)定5、12個(gè)計(jì)量單位的溶出度不符合規(guī)定。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性32Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性2005版：制劑質(zhì)量關(guān)于溶出度的要求：制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2015版：明確規(guī)定制劑質(zhì)量的顯著變化包括“12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。”Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性33Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷凍貯藏的原料藥及制劑

對于擬冷凍儲存的原料藥及制劑，應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定再試驗(yàn)期。雖然沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對藥物的影響。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性34Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷凍貯藏的原料藥及制劑2005版：需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。2015版：目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中)對其質(zhì)量的影響。2015版增加了對冷凍保存制劑的加速試驗(yàn)要求，與ICH一致。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性35Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷藏的原料藥及制劑

如果加速試驗(yàn)3-6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架期壽命應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)中實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。如果加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)途中）對藥物的影響。必要時(shí)可對一批制劑進(jìn)行少于3個(gè)月但更頻繁的測試來驗(yàn)證。如果前3個(gè)月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性36Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)間Q1針對的是新分子原料及制劑，申報(bào)一般需要提供12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。CFDA2015版之前，新藥及仿制藥均進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性即上報(bào)。CFDA2015版：適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請。新原料藥及新制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。仿制原料藥及制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)37Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)間2015年11月，CFDA發(fā)布“化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案”征求意見稿。創(chuàng)新藥：原料及制劑需提交6個(gè)月的加速及6個(gè)月的長期數(shù)據(jù)。仿境外上市、境內(nèi)未上市的藥品：提交6個(gè)月的加速及6個(gè)月的長期數(shù)據(jù)。仿國內(nèi)已上市藥品：提供6個(gè)月加速及12個(gè)月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)38Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬在-20℃一下貯藏的原料藥及制劑，應(yīng)酌情處理。對配置或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提供依據(jù)。包裝在非滲透容器中的制劑對包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。包裝在半滲透容器中的制劑包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評價(jià)外，應(yīng)評價(jià)潛在的失水性。這種評價(jià)可在低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性39Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾。有下列情況之一的，需進(jìn)行承諾：1.

如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)日期/貨架壽命，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗(yàn)日期/貨架壽命。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性40Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾2.

如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長期穩(wěn)定性研究直到建議的再試驗(yàn)日期/貨架壽命，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的再試驗(yàn)期/貨架壽命的長期穩(wěn)定性研究。3.

如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前三批進(jìn)行長期穩(wěn)定性研究，直到所建議的再試驗(yàn)日期/貨架壽命。除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性41Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾2005版：藥品獲準(zhǔn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)。2015版：當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾。以下情況：如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性42Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。2015版承諾中提出了生產(chǎn)批次樣品的加速試驗(yàn)，其它與ICH一致。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性43Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性CFDA指導(dǎo)原則與Q1A的對比2005版與ICHQ1（A）、Q1（B）差異較大注冊穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批量要求穩(wěn)定性承諾要求光穩(wěn)定性試驗(yàn)（試驗(yàn)條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)）長期試驗(yàn)條件Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性44Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性CFDA2015指導(dǎo)原則與Q1A的對比參照ICH及FDA穩(wěn)定性要求，從技術(shù)要求上與其協(xié)調(diào)。配合CTD格式，從研究及注冊上與其相匹配。穩(wěn)定性研究更科學(xué)，研發(fā)結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)情況相符。注冊要求統(tǒng)一，方便國內(nèi)企業(yè)研發(fā)及國際注冊。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性45Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)案例化藥6類注冊，不批準(zhǔn)理由：未結(jié)合原料藥的合成路線、制劑的處方工藝對本品的工藝雜質(zhì)進(jìn)行分析，未對各種潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，未對樣品穩(wěn)定性考察中超過鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行定性研究；也未提供與原研相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對比研究資料?；?類注冊，不批準(zhǔn)理由：未對質(zhì)量研究與穩(wěn)定性研究樣品中出現(xiàn)遠(yuǎn)超過鑒定限度和界定限度的雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步研究，也未與國外相同給藥途徑的原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析；關(guān)鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)不充分；滅菌工藝驗(yàn)證不全面，缺失滅菌前藥液中污染水平的檢查以及污染菌耐熱性的測定，未說明熱分布和熱穿透試驗(yàn)報(bào)告探頭分布情況等；作為注射劑，未考察容器密封性及內(nèi)容物與膠塞相容性。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)46Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)案例化藥6類注冊，不批準(zhǔn)理由：本品作為難溶性藥物制成的口服混懸液，穩(wěn)定性試驗(yàn)中未考察溶出度，不能反映本品穩(wěn)定性。變更規(guī)格的補(bǔ)充申請（化藥），不批準(zhǔn)理由：本品含有易降解物質(zhì)，長期放置或者高溫滅菌會產(chǎn)生降解產(chǎn)物，申請人所開展的有關(guān)物質(zhì)研究不符合要求，沒有結(jié)合本品的制備工藝、降解途徑、各成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和相關(guān)文獻(xiàn)資料，對可能存在的降解產(chǎn)物進(jìn)行全面的分析研究，選擇適宜的方法，提供相關(guān)研究和驗(yàn)證資料，并制定合理的限度；穩(wěn)定性研究中也未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)47Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)案例化藥6類注冊，不批準(zhǔn)理由：本品為手性藥物，未采用合適的分析方法考察制劑生產(chǎn)與放置過程中的對應(yīng)異構(gòu)體情況，質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中缺少該重要質(zhì)量控制項(xiàng)目，不符合《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的技術(shù)要求?；?類注冊【原料藥】，不批準(zhǔn)理由：選擇與原研產(chǎn)品不同的晶型進(jìn)行仿制研發(fā)，未提供充分的晶型選擇試驗(yàn)依據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)，未對該晶型與原研產(chǎn)品采用的晶型進(jìn)行穩(wěn)定性以及制劑生產(chǎn)和BE可能影響等進(jìn)行相應(yīng)調(diào)研、分析和研究。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性近期穩(wěn)定性相關(guān)的藥品不批準(zhǔn)48Q2（R1）

分析方法的驗(yàn)證

發(fā)布?xì)v史1994.10.27發(fā)布Q2（A）---術(shù)語及定義主要匯集了術(shù)語及其定義，希望通過這些術(shù)語和定義使歐盟、日本、美國各管理機(jī)構(gòu)之間的差異得以溝通，成為連接各種藥典和規(guī)定之間的差異的橋梁，但并不就如何完成論證進(jìn)行指導(dǎo)。1996.11發(fā)布Q2（B）---方法學(xué)該文件是Q2（A）的補(bǔ)充，目的是對每種分析方法的各種論證項(xiàng)目提供指導(dǎo)和建議。2005年11月，Q2（A）與Q2（B）合并，更名為Q2（R1）---分析方法驗(yàn)證：正文和方法學(xué)，成為現(xiàn)行指導(dǎo)原則。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證發(fā)布?xì)v史49Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證的相關(guān)法規(guī)分析方法驗(yàn)證一直是藥品研發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵問題，也是重點(diǎn)問題。目的是為了闡述分析方法是適用于它要分析的目的的，應(yīng)用于鑒別、雜質(zhì)控制和含量測定方法的特征項(xiàng)的綜合。2015年7月，

FDA頒布了指南《AnalyticalProceduresandMethodsValidationforDrugsandBiologics》的終稿文件。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證的相關(guān)法規(guī)50Q2（R1）

分析方法的驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證的相關(guān)法規(guī)在2015年7月份之前，世界各國法規(guī)方頒布了一系列的相關(guān)指南或者指導(dǎo)原則：

---中國CDE頒布的《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》；

---2015版藥典附錄XIXA《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》；

---ICHQ2《VALIDATIONOFANALYTICALPROCEDURES:TEXTANDMETHODOLOGY》；

---FDA指南《AnalyticalProceduresandMethods17Validation》

---FDA指南《GuidelinesforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation》。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證的相關(guān)法規(guī)51Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

需論證的分析方法的類型鑒別試驗(yàn)---鑒別試驗(yàn)是為了鑒定樣品中某個(gè)分析物存在。通常將適當(dāng)?shù)臉悠放c參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較（例如，光譜，色譜行為，化學(xué)反應(yīng)等）雜質(zhì)含量的定量測試雜質(zhì)控制的限度測試---與限度試驗(yàn)相比，定量試驗(yàn)要求不同的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)。原料藥或制劑或其他藥品中選擇性的組分的樣品的活性部分的定量測試（如含量、溶出度、釋放度等）Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證需論證的分析方法的類型52Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

分析方法分析方法是指分析測試進(jìn)行的方式。它應(yīng)該詳細(xì)地描述執(zhí)行每個(gè)分析試驗(yàn)的必要的步驟?？赡馨ǖ幌抻冢簶悠?，參考標(biāo)準(zhǔn)品和試劑制備，使用的儀器，標(biāo)準(zhǔn)曲線的產(chǎn)生，采用的計(jì)算公式，等等。驗(yàn)證內(nèi)容

準(zhǔn)確度分析方法的準(zhǔn)確度表達(dá)了可接受值，包括常規(guī)真值或可接受的參考值，與測得值之間的一致性的接近程度。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。準(zhǔn)確度為定量測定的必要條件，因此涉及到定量測定的檢測項(xiàng)目均需要驗(yàn)證準(zhǔn)確度，如含量測定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證分析方法53Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

準(zhǔn)確度含量測定原料藥用該方法去測已知純度的物質(zhì)將該法與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出制劑用該方法去測按處方量制成的混合物（加入已知量被測物）在制劑中加入已知量主藥或與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證準(zhǔn)確度原料藥制劑54Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

準(zhǔn)確度雜質(zhì)（定量）在樣品（原料/制劑）中加入已知量的雜質(zhì)無法得到雜質(zhì)/降解物的，與采用其他方法測得的結(jié)果比較，可以使用原料的響應(yīng)值申報(bào)數(shù)據(jù)在規(guī)定的線性范圍，對3個(gè)濃度測9個(gè)數(shù)據(jù)來評價(jià)回收率或平均值與真值的差異及它們的置信區(qū)間來評價(jià)Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證準(zhǔn)確度55Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容精密度在給定條件下，獲得的一系列的同一均勻樣品的多次取樣的測量值之間的一致性的接近程度（分散度）。常用一系列測量值的變異，標(biāo)準(zhǔn)偏差，或變異系數(shù)來表達(dá)。重復(fù)性重復(fù)性表示在短期時(shí)間間隔內(nèi)，同樣操作條件下的精密度。重復(fù)性也叫批內(nèi)分析精密度。在規(guī)定范圍內(nèi)測9次（3種濃度/每種重復(fù)3次）或在試驗(yàn)濃度100%時(shí)測6次Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容56Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容中間精密度中間精密度表示在同一試驗(yàn)室下的變異：不同日期、不同試驗(yàn)者、不同儀器等。重現(xiàn)性重現(xiàn)性表示試驗(yàn)室之間的精密度（合作性研究，通常用于分析方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化）。申報(bào)數(shù)據(jù)均應(yīng)報(bào)標(biāo)準(zhǔn)差、相對標(biāo)準(zhǔn)差和置信區(qū)間。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容57Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容專屬性在其它成分（如雜質(zhì)，降解產(chǎn)物，輔料等）可能存在的情況下，清晰地評價(jià)組分中被測物的能力。意義---鑒別：確保某個(gè)分析物的身分。---雜質(zhì)檢查：確保所執(zhí)行的所有分析方法對被測物的雜質(zhì)的含量有一個(gè)準(zhǔn)確的陳述，如，有關(guān)物質(zhì)測試，重金屬，殘留溶劑等。---含量測試：提供準(zhǔn)確的結(jié)果，對樣品中被測物的含量或效力有準(zhǔn)確的陳述。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容58Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

專屬性鑒別應(yīng)該能區(qū)別可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。確證含被分析物的供試品呈正反應(yīng)，不含被測成分的陰性對照呈負(fù)反應(yīng)。雜質(zhì)檢查---雜質(zhì)可獲得的情況：可向供試品中加入一定量的雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度與精密度。---雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況：專屬性可通過與另一種已證明是合適的、分離或檢測原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進(jìn)行色譜峰純度檢查。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證專屬性59Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

專屬性含量測定---雜質(zhì)可獲得的情況：對于主成分含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結(jié)果。---雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，比對兩種方法測定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測定比較測定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證專屬性60Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

檢測限一個(gè)分析方法的檢測限是樣品中分析物能被檢測到但是沒必要作為精確值定量的最小量。根據(jù)直觀評價(jià)（用于儀器或非儀器）通過對一系列已知濃度被分析物的樣品進(jìn)行分析，并以能準(zhǔn)確（或被可靠）地檢測被測物的最小量或最低濃度來建立。根據(jù)信噪比（用于有基線噪音的方法）已知低濃度被測物的信號32

空白樣品的信號11Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證檢測限61Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

檢測限根據(jù)響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率檢測限度（DL）=3.3σ/sσ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差（通過空白樣品測背景響應(yīng)值或Y軸截距）

s：校正曲線的斜率（通過被測物的校正曲線求得）申報(bào)數(shù)據(jù)檢測限度檢測限度的測定方法DL是由直觀評價(jià)或信噪比得來（報(bào)相關(guān)的色譜圖）DL是由計(jì)算或外推法得來的估計(jì)值，則應(yīng)專門對一些已知接近或就在限度上的樣品進(jìn)行分析Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證檢測限62Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

定量限一個(gè)分析方法的定量限是樣品中分析物能夠定量測定，具有合適的精密度和準(zhǔn)確度的最低量。定量限是樣品基質(zhì)中最低含量的化合物的定量分析的一個(gè)參數(shù)，特別用于測定雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。直觀評價(jià)在準(zhǔn)確度和精密度符合要求的前提下，能測得的最小量根據(jù)信噪比（用于有基線噪音的方法）已知低濃度被測物的信號10

空白樣品的信號1Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

定量限63Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

定量限根據(jù)響應(yīng)值和斜率的標(biāo)準(zhǔn)偏差定量限度（QL）=10σ/sσ：響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差（通過一組空白樣品的分析或根據(jù)校正曲線）

s：校正曲線的斜率申報(bào)數(shù)據(jù)定量的限度定量限度的測定方法分析一些已知接近限度或限度上的樣品來證實(shí)Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

定量限64Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容線性在設(shè)計(jì)的測定范圍內(nèi)，獲得的測試結(jié)果與樣品中被測物的濃度成直接比例的能力，是定量測定的基礎(chǔ)。應(yīng)在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。建議的分析方法：直接以原料藥（用標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液稀釋）或分別稱取制劑組分的混合物進(jìn)行測定，建議至少用5個(gè)濃度證明線性。以信號對被測物的濃度或含量作圖，觀察是否呈線性，進(jìn)行線性回歸。上報(bào)資料中應(yīng)含相關(guān)系數(shù)、y軸上的截距、回歸線的斜率、剩余方差，以及數(shù)據(jù)圖表。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容65Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容

范圍樣品中被測物的最高濃度和最低濃度之間的區(qū)間（包括最高和最低濃度），在此區(qū)間內(nèi)，已經(jīng)證明分析方法有合適的精密度、準(zhǔn)確度和線性。在盡可能大的濃度范圍內(nèi)均能獲得良好的線性、精密度和準(zhǔn)確性。涉及到定量測定的檢測項(xiàng)目均需要對范圍進(jìn)行驗(yàn)證，如含量測定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容66Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

范圍最小的規(guī)定范圍：對原料藥或制劑的含量測定80～120%（CFDA80~100%）對含量均勻度70～130%對溶出度規(guī)定值的±20%對于釋放度，如規(guī)定限度范圍，從1小時(shí)后為20％至24小時(shí)后為90％，則驗(yàn)證范圍應(yīng)為0～110％。對雜質(zhì)檢查為報(bào)告的雜質(zhì)水平至所訂限度的120%同法測含量和雜質(zhì)(且用100%標(biāo)準(zhǔn)品)從雜質(zhì)量到120%Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

范圍67Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

耐用性在分析方法的參數(shù)進(jìn)行微小變化后，方法仍然能保持不受影響的能力的一種測試，并且提供在正常范圍內(nèi)使用的可靠性說明。典型例子：供試液的穩(wěn)定性提取時(shí)間在HPLC中流動相的pH值的變化

流動相組分的變化柱子不同（不同批號和供應(yīng)商）

溫度不同

流速不同Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證耐用性68Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

耐用性在GC中不同柱子（不同批號和供應(yīng)商）

溫度不同流速不同如分析方法對分析參數(shù)變化是敏感的，則該分析參數(shù)就應(yīng)適當(dāng)控制或在方法中注明。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜方法對分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證耐用性69Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

不同類型分析方法的驗(yàn)證項(xiàng)目表：分析方法的類型定性鑒別雜質(zhì)檢查含量分析；溶出度(含量測定)；項(xiàng)目定量限度檢測含量／效價(jià)準(zhǔn)確度-+-+

精密度重復(fù)性-+-+

中間精密度-+①-+①

專屬性②++++

檢測限度--③+-

定量限度-+--

線性-+-+

范圍-+-+

注意：-表示通常不需確證的項(xiàng)目；

+表示通常需確證的項(xiàng)目；①假如測定了重現(xiàn)性（見術(shù)語表），中間精密度可不測定；②缺乏專屬性的分析方法，應(yīng)由其他分析方法來作補(bǔ)充；③有些情況下需要。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證不同類型分析方法的驗(yàn)證項(xiàng)目70Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證

需方法再驗(yàn)證的情況原料藥合成路線變更；制劑處方變更分析方法變更---需要重新驗(yàn)證的程度視變更情況而定。Q2（R1）分析方法的驗(yàn)證需方法再驗(yàn)證的情況71ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述72目錄Q12014/7/254ICH指導(dǎo)原則概述Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q2（R1）

分析方法的驗(yàn)證目錄Q12014/7/254ICH指導(dǎo)原則概述73ICH指導(dǎo)原則概述ICH名稱人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議,International

Conference

on

Harmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use。由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起。ICH成立背景許多國家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。隨著制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新的全球市場，各國藥品注冊的技術(shù)要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個(gè)藥品，需要長時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報(bào)技術(shù)要求的合理化和一致化的問題”提到議事日程上來了。ICH指導(dǎo)原則概述ICH名稱ICH成立背景74ICH指導(dǎo)原則概述ICH職責(zé)對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技術(shù)要求中存在的不同點(diǎn)，創(chuàng)造注冊部門與制藥部門對話的場所，以便更及時(shí)將新藥推向市場，使病人得到及時(shí)治療；監(jiān)測和更新已協(xié)調(diào)一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成員國的研究開發(fā)數(shù)據(jù)；隨著新技術(shù)進(jìn)展和新治療方法應(yīng)用，選擇一些課題及時(shí)協(xié)調(diào)，以避免今后技術(shù)文件產(chǎn)生分歧；推動新技術(shù)新方法替代現(xiàn)有文件的技術(shù)和方法，在不影響安全性的情況下，節(jié)省受試病人、動物和其他資源；鼓勵(lì)已協(xié)調(diào)技術(shù)文件的分發(fā)、交流和應(yīng)用，以達(dá)到共同標(biāo)準(zhǔn)的貫徹。ICH指導(dǎo)原則概述ICH職責(zé)對在歐盟、美國和日本注冊產(chǎn)品的技75ICH指導(dǎo)原則概述ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別:安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)）質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等）有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等）綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理通訊等）ICH指導(dǎo)原則概述ICH協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別:76ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q1穩(wěn)定性

Q2分析方法的驗(yàn)證Q3雜質(zhì)

Q3A（R）新原料藥中的雜質(zhì)

Q3B（R）新制劑中的雜質(zhì)

Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容77ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允許接觸劑量（PDE）

Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）四氫呋喃的日允許接觸劑量（PDE）

Q4藥典

Q4A藥典的協(xié)調(diào)

Q4B藥典可互換性的法規(guī)認(rèn)同

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容78ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q5生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量

Q6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Q6A規(guī)范：新原料藥和新制劑的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)Q6B規(guī)范：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容79ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q7藥物活性成分的GMP指南Q8藥物開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q10制藥質(zhì)量體系Q11原料藥的研發(fā)與生產(chǎn)Q12藥品生命周期管理的技術(shù)和法規(guī)考慮（2014年9月發(fā)布）

ICH指導(dǎo)原則概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容80Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1A于1993年10月27日發(fā)布，規(guī)定了在歐盟、日本和美國三個(gè)地區(qū)注冊申請新原料或制劑所需的一整套穩(wěn)定資料的要求。它不包括世界其他國家和地區(qū)注冊或出口所要求的試驗(yàn)內(nèi)容。旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要資料要求，它對實(shí)際情況中要求有特定的技術(shù)和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)時(shí)，也可使用其他方法。Q1A（R）修訂稿于1999年10月發(fā)布。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史81Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1A（R2）為現(xiàn)行版本，為2003年2月發(fā)布。1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中設(shè)定長期試驗(yàn)的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長期試驗(yàn)的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調(diào)整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史82Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1B,新原料及制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。提供原料及制劑光條件試驗(yàn)的操作細(xì)則。CFDA2005版穩(wěn)定性指導(dǎo)原則只要求照度“4500±500LX”條件下進(jìn)行。CFDA2015版要求更細(xì)化：如對發(fā)射光源的要求；如將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，對冷白熒光燈和近紫外燈的光譜范圍均提出要求；光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2等。與ICHQ1B的要求一致。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史83Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1（C）新劑型的穩(wěn)定性1996年11月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。對于與已批準(zhǔn)的具有相同活性成分而劑型不同的藥物，包括不同給藥途徑的藥品、新的特殊功能的給藥系統(tǒng)、給藥途徑相同劑型不同的藥品，穩(wěn)定性遵從Q1（A）的規(guī)定，但在被證明合理的情況下，可以適當(dāng)減少首次申報(bào)時(shí)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如6個(gè)月的加速和6個(gè)月的長期。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史84Q1A發(fā)布?xì)v史

Q1發(fā)布?xì)v史Q1（D）新原料及新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)中括號法和矩陣化設(shè)計(jì)的應(yīng)用2002年2月發(fā)布，是Q1（A）的補(bǔ)充。Q1（E）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)2003年2月發(fā)布。Q1（F）在國際氣候帶Ⅲ、Ⅳ的穩(wěn)定性考察條件2006年6月取消。Q1A發(fā)布?xì)v史Q1發(fā)布?xì)v史85Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

指導(dǎo)原則的目的提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，由此建立所推薦的貯存條件、再試驗(yàn)期或貨架壽命。指導(dǎo)原則的范圍主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊申請時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡略申請、變更申請及臨床試驗(yàn)申請等所要求的資料。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性86Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

國內(nèi)關(guān)于穩(wěn)定性的指導(dǎo)原則2005年，CFDA《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月，CFDA發(fā)布《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》修訂稿Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性87Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)（stesstesting）需對一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，例如50、60℃）、濕度（如RH75%或更大）、氧化、光解對原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬的pH范圍內(nèi)對水解的敏感程度。如有必要，制劑應(yīng)至少用一批申報(bào)批次進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性88Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2005：影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的：了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)；為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)；為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性89Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2015：原料藥的影響因素試驗(yàn)在較為劇烈的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性90Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA2015：制劑中沒有了影響因素試驗(yàn)的概念，提出了進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求：“制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止?！迸cICH要求保持一致Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性91Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)問題：為什么制劑穩(wěn)定性中取消影響因素試驗(yàn)，而著重強(qiáng)調(diào)光穩(wěn)定性試驗(yàn)？意義何在？如何指導(dǎo)我們的申報(bào)研究？Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性92Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)似乎是中國特有名稱。2015版中名稱為“影響因素試驗(yàn)”，但其目的及要求基本與ICH的“強(qiáng)制降解試驗(yàn)”一致。中國目前的做法：影響因素試驗(yàn)作為穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分，在穩(wěn)定性資料中提供。強(qiáng)制降解試驗(yàn)（破壞性試驗(yàn)）作為方法驗(yàn)證中專屬性部分的內(nèi)容提供。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性93Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性ICH除了光穩(wěn)定性試驗(yàn)，未明確規(guī)定強(qiáng)制降解試驗(yàn)的做法。CFDA也無相關(guān)指導(dǎo)原則對強(qiáng)制降解試驗(yàn)有具體要求。可參考CDE電子刊物黃曉龍“淺談強(qiáng)制降解試驗(yàn)”FDA2012.5.2發(fā)布相關(guān)刊物“FDA關(guān)于ANDA強(qiáng)制降解試驗(yàn)的觀點(diǎn)”。提供了ANDA申報(bào)中強(qiáng)制降解試驗(yàn)存在的問題，并提供了具體做法?？晒﹨⒖?。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性94Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性批的選擇原料藥：提供至少三批申報(bào)批次原料藥的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次應(yīng)是中試規(guī)模生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)的相同。用于正式穩(wěn)定性研究的各批次的總體質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量。制劑：應(yīng)提供至少三批申報(bào)批次的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，其質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同。如證明合理，其中兩批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模生產(chǎn)。

可能的話，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批號的原料。制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性95Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性批的選擇CFDA2005年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模要求?？诜腆w制劑如片劑為10000個(gè)單位左右，大體積包裝制劑應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的10倍。

CFDA于2015年2月發(fā)布的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行。制劑：新制劑3個(gè)注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑3個(gè)注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。批量要求增大，與ICH要求一致。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性96Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥及制劑的穩(wěn)定性包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑應(yīng)放置在與所建議的貯存和銷售相同的或相似的包裝容器中?？疾熘笜?biāo)貯藏期間易變化的，可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。包括物理、化學(xué)、生物、微生物特性，制劑尚需考察保護(hù)劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功能性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。分析方法應(yīng)充分論證，能支持穩(wěn)定性。CFDA穩(wěn)定性指導(dǎo)原則及ChP2015提供了不同劑型的常規(guī)考察指標(biāo)，更細(xì)化。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥及制劑的穩(wěn)定性97Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率對建議的再試驗(yàn)期/貨架期至少為12個(gè)月的原料藥和制劑，在長期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，直到建議的再試驗(yàn)期/貨架期。加速試驗(yàn)六個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,3,6）的試驗(yàn)。CFDA2005年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：加速試驗(yàn)在0、1、2、3、6個(gè)月末考察。2015年穩(wěn)定性指導(dǎo)原則：“考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）”。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性98Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率如果在加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著變化，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的研究，其中至少進(jìn)行包括初次和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,6,9,12月）的試驗(yàn)。CFDA2005版：如在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著變化，應(yīng)在中間條件同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。CFDA2015版：當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性99Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性除另有規(guī)定外，應(yīng)采用下述“一般情況”的放置條件，經(jīng)說明，也可使用其他放置條件。如果把30°C

±

2°C/65%RH

±

5%RH作為長期試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性100Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性2005版：長期放置條件為25℃±2℃、60%RH±10%RH2015版：長期放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH修訂與ICH一致Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性101Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性對于原料：如果在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著變化”，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。對于制劑：在加速放置條件下6個(gè)月期間內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外的顯著變化，應(yīng)增加按“一般情況”下所述的中間試驗(yàn)，以評價(jià)30℃時(shí)溫度影響。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性102Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性原料藥的顯著變化即指不符合規(guī)定。通常制劑的“顯著性變化”為：1、含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；2、任何降解產(chǎn)物超過認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；3、外觀，物理常數(shù)，功能試驗(yàn)（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。4、

PH不符合規(guī)定5、12個(gè)計(jì)量單位的溶出度不符合規(guī)定。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性103Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性2005版：制劑質(zhì)量關(guān)于溶出度的要求：制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2015版：明確規(guī)定制劑質(zhì)量的顯著變化包括“12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定?！盦1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性104Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷凍貯藏的原料藥及制劑

對于擬冷凍儲存的原料藥及制劑，應(yīng)根據(jù)在長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來確定再試驗(yàn)期。雖然沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對藥物的影響。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性105Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷凍貯藏的原料藥及制劑2005版：需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。2015版：目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中)對其質(zhì)量的影響。2015版增加了對冷凍保存制劑的加速試驗(yàn)要求，與ICH一致。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性106Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬冷藏的原料藥及制劑

如果加速試驗(yàn)3-6個(gè)月期間發(fā)生顯著變化，建議的貨架期壽命應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)中實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。如果加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著變化，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)途中）對藥物的影響。必要時(shí)可對一批制劑進(jìn)行少于3個(gè)月但更頻繁的測試來驗(yàn)證。如果前3個(gè)月已發(fā)生了顯著變化，就不必繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性107Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)間Q1針對的是新分子原料及制劑，申報(bào)一般需要提供12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。CFDA2015版之前，新藥及仿制藥均進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性即上報(bào)。CFDA2015版：適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請。新原料藥及新制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。仿制原料藥及制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)108Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)間2015年11月，CFDA發(fā)布“化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案”征求意見稿。創(chuàng)新藥：原料及制劑需提交6個(gè)月的加速及6個(gè)月的長期數(shù)據(jù)。仿境外上市、境內(nèi)未上市的藥品：提交6個(gè)月的加速及6個(gè)月的長期數(shù)據(jù)。仿國內(nèi)已上市藥品：提供6個(gè)月加速及12個(gè)月的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的考察時(shí)109Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性擬在-20℃一下貯藏的原料藥及制劑，應(yīng)酌情處理。對配置或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上的配置、貯藏條件和配置或稀釋后的使用期提供依據(jù)。包裝在非滲透容器中的制劑對包裝在非滲透容器中的藥物制劑可不考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具具有防止潮濕和溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透容器中的制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。包裝在半滲透容器中的制劑包裝在半滲透容器中的水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評價(jià)外，應(yīng)評價(jià)潛在的失水性。這種評價(jià)可在低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性110Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾。有下列情況之一的，需進(jìn)行承諾：1.

如果遞交資料包含了至少三批生產(chǎn)規(guī)模批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)日期/貨架壽命，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗(yàn)日期/貨架壽命。Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性111Q1A（R2）新原料及制劑的穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾2.

如果遞