仿制藥生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)課件

仿制藥生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)xx1感謝你的欣賞2019-9-5仿制藥生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)xx1感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性（BE）的概念

生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn)在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對(duì)藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。2感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性（BE）的概念生物等效BE研究適用范圍改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑（化學(xué)藥）。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑（化學(xué)藥）。改變口服藥物制劑處方或工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)其他3感謝你的欣賞2019-9-5BE研究適用范圍改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途BE研究方法通常意義的BE研究是指通過測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)挠?jì)算得到曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等參數(shù)后，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。

4感謝你的欣賞2019-9-5BE研究方法通常意義的BE研究是指通過測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣生物樣本中藥物濃度測定建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進(jìn)行生物等效性研究的關(guān)鍵之一。開始入選受試者前，應(yīng)建立可靠的和可重現(xiàn)的藥物濃度定量分析方法。5感謝你的欣賞2019-9-5生物樣本中藥物濃度測定建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進(jìn)

方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容特異性；標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍；定量下限；精密度與準(zhǔn)確度；樣品穩(wěn)定性；提取回收率。6感謝你的欣賞2019-9-5方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容特異性；6感謝你的欣賞2019-9普通制劑隨機(jī)、交叉、單劑量、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)控、緩釋制劑隨機(jī)、交叉、單劑量和多劑量、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)7感謝你的欣賞2019-9-5普通制劑生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)7感謝你的欣賞2019-9-生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是目前應(yīng)用最多最廣的方法。把受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應(yīng)有足夠長的間隔時(shí)間，為清洗期。8感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是目前應(yīng)用最多最廣的方法。8生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為什么采用一般采用交叉設(shè)計(jì)？對(duì)每位受試者都連續(xù)接受兩次或多次的處理，相當(dāng)于自身對(duì)照，可以將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，減少了不同試驗(yàn)周期和個(gè)體間差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

9感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為什么采用一般采用交叉設(shè)計(jì)？9感謝你可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時(shí)，可進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)10感謝你的欣賞2019-9-5可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)10感謝你的欣單劑量給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

給藥20天-7天1天3天

研究日

篩查

-1天入院

出院入院

14天給藥出院15天17天隨訪第一周期第二周期A組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物A組服對(duì)照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期11感謝你的欣賞2019-9-5單劑量給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥20天-7天1天3天研究日單劑量給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)

給藥8天-7天1天研究日

篩查

-1天入院

出院隨訪PKA組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物12感謝你的欣賞2019-9-5單劑量給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥8天-7天1天研究日篩查為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較？觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。

生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)13感謝你的欣賞2019-9-5為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較？生物等效性臨床受試者的例數(shù)？

SFDA指導(dǎo)原則：18~24例根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算對(duì)某些變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)14感謝你的欣賞2019-9-5受試者的例數(shù)？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)14感謝你的欣賞201如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)15感謝你的欣賞2019-9-5如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)15感謝你如何確定參比藥物？原則上選擇國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥。在無法獲得原創(chuàng)藥時(shí)，可考慮選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)16感謝你的欣賞2019-9-5如何確定參比藥物？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)16感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定給藥劑量？給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。受試制劑和參比制劑一般應(yīng)服用相等劑量。需要使用不相等劑量時(shí)，應(yīng)說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方式計(jì)算生物利用度。17感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定給藥劑量？17感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定清洗期

？設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個(gè)周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應(yīng)短于7個(gè)消除半衰期。18感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定清洗期？18感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)？取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算的合理性，均有十分重要的意義。一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相（峰濃度）和消除相。服藥前應(yīng)先取空白血樣。一般在吸收相部分取2～3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)點(diǎn)，消除相取3～5個(gè)點(diǎn)。采樣持續(xù)應(yīng)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個(gè)半衰期時(shí)，或至血藥濃度為Cmax

的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。19感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)？19感謝你的欣賞20受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：男性健康受試者，18～40周歲。體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（19～24）內(nèi)。試驗(yàn)前簽署知情同意書。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)20感謝你的欣賞2019-9-5受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)20感謝你的欣賞20

受試者排除標(biāo)準(zhǔn)（舉例）：通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個(gè)月內(nèi)接受過任何試驗(yàn)性藥物者。喝酒每周超過28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。有證據(jù)表明其為藥物濫用者。在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成分者。研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)21感謝你的欣賞2019-9-5 受試者排除標(biāo)準(zhǔn)（舉例）：生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)21感謝你為什么選擇男性受試者？消除性別間的差異。避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)22感謝你的欣賞2019-9-5為什么選擇男性受試者？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)22感謝你的欣藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算在生物等效性研究中，其主要藥代參數(shù)Cmax

和Tmax

均以實(shí)測值表示，AUC0→t

以梯形法計(jì)算。一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為什么？用房室模型方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。23感謝你的欣賞2019-9-5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算在生物等效性研究中，其主要藥代參數(shù)CmaBE研究中常用的軟件WinNonLinDAS研究者可根據(jù)具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應(yīng)在研究報(bào)告中注明所用軟件。24感謝你的欣賞2019-9-5BE研究中常用的軟件WinNonLin24感謝你的欣賞201等效判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算90％置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)分析方法來評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。

25感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于方差分析方差檢驗(yàn)是顯著性檢驗(yàn)，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗(yàn)方式為是與否。在P<0.05時(shí)認(rèn)為兩者差異有統(tǒng)計(jì)意義，但不一定不等效；在P>0.05時(shí)認(rèn)為兩藥差異無統(tǒng)計(jì)意義，但并不能認(rèn)為兩者相等或相近。

26感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于方差分析26感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于等效檢驗(yàn)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及（1~2α）%置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。SFDA規(guī)定：一般經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的AUC0→t

在參比制劑的80％～125％范圍，受試制劑的Cmax

在參比制劑的70％～143％范圍，判斷兩藥生物等效。如有必要時(shí)，應(yīng)對(duì)Tmax

經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)，如無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。27感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于等效檢驗(yàn)27感謝你的欣賞2019-9-5各國等效判斷標(biāo)準(zhǔn)比較28感謝你的欣賞2019-9-5各國等效判斷標(biāo)準(zhǔn)比較28感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)

出現(xiàn)Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或Cmax不等效，AUC等效時(shí)，怎么看？目前比較肯定AUC對(duì)藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax

依賴取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準(zhǔn)確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個(gè)體變異大的試驗(yàn)。故在評(píng)價(jià)時(shí)，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。29感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告

生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容（1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康?；?）生物樣本分析方法考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（3）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；（4）受試者各時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度、藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線；（5）采用的統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過程和結(jié)果；（6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；（8）參考文獻(xiàn)。30感謝你的欣賞2019-9-5BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(二○○五年三月)主要參考文獻(xiàn)31感謝你的欣賞2019-9-5主要參考文獻(xiàn)31感謝你的欣賞2019-9-5舉例：A片劑的生物等效性研究XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑的開放、隨機(jī)、交叉研究

32感謝你的欣賞2019-9-5舉例：A片劑的生物等效性研究XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制

研究目的

在中國男性健康受試者中評(píng)價(jià)XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑的生物等效性。33感謝你的欣賞2019-9-5研究目的在中國男性健康受試者中評(píng)價(jià)XXX制藥有限公司試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為開放、單劑量、雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)；計(jì)劃入組24例，均為男性；受試者于試驗(yàn)當(dāng)日清晨按試驗(yàn)設(shè)計(jì)口服試驗(yàn)制劑或參比制劑。于1周后交叉服用另一制劑。試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行隨訪；每周期分別于給藥前及給藥后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小時(shí)采集靜脈血測定血漿中A的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，判定兩種制劑是否生物等效。34感謝你的欣賞2019-9-5試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為開放、單劑量、雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)；34感謝你入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在18～40周歲之間健康男性,且同一批入組受試者年齡相差不超過10歲；體重指數(shù)(BMI)在19～24之間,體重不應(yīng)低于50Kg；自愿參加本試驗(yàn)并簽署書面知情同意書。35感謝你的欣賞2019-9-5入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在18～40周歲之間健康男性,且同一批入組受試排除標(biāo)準(zhǔn)受試者在首次服用研究藥物前30天內(nèi)患有嚴(yán)重疾?。ㄑ芯空哒J(rèn)為沒有臨床顯著意義除外）；或有胃腸肝腎疾病患者；或有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者；有藥物過敏史者；受試者在篩選試驗(yàn)前2年內(nèi)有藥物濫用史或酗酒史（定義飲用酒精的量：每日飲用酒精的量約為40g）；飲用過量茶、咖啡和/或含有咖啡因的飲料者（＞8杯/天）；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗體(Anti-HIV)中有一項(xiàng)呈陽性者；實(shí)驗(yàn)室檢查異常且研究者認(rèn)為有臨床意義的受試者；收縮壓≤90mmHg的受試者；臥位5分鐘和站立后立即測定的血壓值：收縮壓之差＞20mmHg，舒張壓之差＞10mmHg的受試者；36感謝你的欣賞2019-9-5排除標(biāo)準(zhǔn)受試者在首次服用研究藥物前30天內(nèi)患有嚴(yán)重疾?。ㄑ芯颗懦龢?biāo)準(zhǔn)（續(xù)）受試者在首次服用研究藥物前2周曾經(jīng)吸過煙或服用過含有煙堿的產(chǎn)品（包括但不限定是香煙、煙斗、雪茄煙、咀嚼用煙草、煙堿片、煙堿口香糖），或在首次服用研究藥物前1周內(nèi)曾經(jīng)飲酒者；在過去4周內(nèi)采集全血≥200ml或過去12周內(nèi)采集全血≥400ml或過去2周內(nèi)采集成分血（采集血清成分或血小板成分）者；3個(gè)月內(nèi)用過已知對(duì)臟器有損害的藥物者；或在給予試驗(yàn)藥物前2周內(nèi)有用藥史者；或目前正在使用藥物者；在試驗(yàn)開始前2個(gè)月內(nèi)參加過其他試驗(yàn)者；不能和研究者很好溝通者（語言障礙、智力發(fā)育不良或腦功能受損者）；在緊急情況下不能取得聯(lián)系者；由研究者判斷為不適合參加本試驗(yàn)的受試者。37感謝你的欣賞2019-9-5排除標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）受試者在首次服用研究藥物前2周曾經(jīng)吸過煙或服用用法用量

采用隨機(jī)的服藥順序，受試者在第一研究周期早晨空腹單次口服試驗(yàn)制劑或參比制劑，在第二研究周期交叉服用參比制劑或試驗(yàn)制劑，劑量均為5mg，兩次服藥間隔至少1周。 38感謝你的欣賞2019-9-5用法用量采用隨機(jī)的服藥順序，受試者在第一研究周期早生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要判定指標(biāo)：Cmax

和AUC0-24h；參考指標(biāo)：AUC0-∞和Tmax39感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)39感謝你的欣賞2019-9-5安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)不良事件（癥狀）；不良事件（檢查）；生命體征（血壓、心率）；嚴(yán)重不良事件。40感謝你的欣賞2019-9-5安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)不良事件（癥狀）；40感謝你的欣賞2019-9評(píng)價(jià)方法藥代動(dòng)力學(xué)：使用WinNonLinVersion5.0程序的非房室模型法計(jì)算試驗(yàn)制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax，Tmax，AUC0-24h，AUC0-∞，t1/2。生物等效性分析：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax，AUC0-24h，AUC0-∞的生物等效性分析采用WinNonLin程序中的BioequivalenceWizard模塊；Tmax采用SPSS軟件Wilcoxon檢驗(yàn)法進(jìn)行分析。安全性分析：將試驗(yàn)過程中觀察到的不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查異常的研究前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行列表描述。對(duì)生命體征（血壓、心率）、實(shí)驗(yàn)室檢查值進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)和列表分析，按給藥組檢查時(shí)期計(jì)算出平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值。 41感謝你的欣賞2019-9-5評(píng)價(jià)方法41感謝你的欣賞2019-9-5

試驗(yàn)結(jié)果42感謝你的欣賞2019-9-5試驗(yàn)結(jié)果42感謝你的欣賞2019-9-5受試者人口學(xué)資料

43感謝你的欣賞2019-9-5受試者人口學(xué)資料43感謝你的欣賞2019-9-5主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)44感謝你的欣賞2019-9-5主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)44感謝你的欣賞2019-9-5單次口服試驗(yàn)制劑和參比制劑后平均血漿濃度(mean±sd)-時(shí)間曲線圖

45感謝你的欣賞2019-9-5單次口服試驗(yàn)制劑和參比制劑后平均血漿濃度(mean±sd)-主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方差分析46感謝你的欣賞2019-9-5主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方差分析46感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性評(píng)價(jià)

47感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性評(píng)價(jià) 47感謝你的欣賞2019-9-5

不良事件發(fā)生情況48感謝你的欣賞2019-9-5

不良事件發(fā)生情況48感謝你的欣賞2019-9-5結(jié)論XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑生物等效，兩制劑在健康中國男性受試者中均有較好的安全性。49感謝你的欣賞2019-9-5結(jié)論XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)AnyQuestions?50感謝你的欣賞2019-9-550感謝你的欣賞2019-9-5謝謝大家！51感謝你的欣賞2019-9-551感謝你的欣賞2019-9-5仿制藥生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)xx52感謝你的欣賞2019-9-5仿制藥生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)xx1感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性（BE）的概念

生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。生物等效性試驗(yàn)在藥物研究開發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過測定血藥濃度的方法，來比較不同的制劑對(duì)藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來推測其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。53感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性（BE）的概念生物等效BE研究適用范圍改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑（化學(xué)藥）。已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑（化學(xué)藥）。改變口服藥物制劑處方或工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)其他54感謝你的欣賞2019-9-5BE研究適用范圍改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途BE研究方法通常意義的BE研究是指通過測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過程。并經(jīng)過適當(dāng)?shù)挠?jì)算得到曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等參數(shù)后，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。

55感謝你的欣賞2019-9-5BE研究方法通常意義的BE研究是指通過測量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣生物樣本中藥物濃度測定建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進(jìn)行生物等效性研究的關(guān)鍵之一。開始入選受試者前，應(yīng)建立可靠的和可重現(xiàn)的藥物濃度定量分析方法。56感謝你的欣賞2019-9-5生物樣本中藥物濃度測定建立生物樣本中藥物濃度定量分析方法是進(jìn)

方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容特異性；標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍；定量下限；精密度與準(zhǔn)確度；樣品穩(wěn)定性；提取回收率。57感謝你的欣賞2019-9-5方法學(xué)建立和考察的內(nèi)容特異性；6感謝你的欣賞2019-9普通制劑隨機(jī)、交叉、單劑量、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)控、緩釋制劑隨機(jī)、交叉、單劑量和多劑量、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)58感謝你的欣賞2019-9-5普通制劑生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)7感謝你的欣賞2019-9-生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是目前應(yīng)用最多最廣的方法。把受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組，按一定順序處理，一組受試者先服用受試制劑，后服用參比制劑；另一組受試者先服用參比制劑，后服用受試制劑。兩順序間應(yīng)有足夠長的間隔時(shí)間，為清洗期。59感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)是目前應(yīng)用最多最廣的方法。8生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為什么采用一般采用交叉設(shè)計(jì)？對(duì)每位受試者都連續(xù)接受兩次或多次的處理，相當(dāng)于自身對(duì)照，可以將制劑因素對(duì)藥物吸收的影響與其他因素區(qū)分開來，減少了不同試驗(yàn)周期和個(gè)體間差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

60感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)為什么采用一般采用交叉設(shè)計(jì)？9感謝你可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時(shí)，可進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)61感謝你的欣賞2019-9-5可能出現(xiàn)的其它設(shè)計(jì)方案生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)10感謝你的欣單劑量給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)

給藥20天-7天1天3天

研究日

篩查

-1天入院

出院入院

14天給藥出院15天17天隨訪第一周期第二周期A組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物A組服對(duì)照藥物B組服試驗(yàn)藥物清洗期62感謝你的欣賞2019-9-5單劑量給藥交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥20天-7天1天3天研究日單劑量給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)

給藥8天-7天1天研究日

篩查

-1天入院

出院隨訪PKA組服試驗(yàn)藥物B組服對(duì)照藥物63感謝你的欣賞2019-9-5單劑量給藥平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥8天-7天1天研究日篩查為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較？觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。

生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)64感謝你的欣賞2019-9-5為什么要做血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性比較？生物等效性臨床受試者的例數(shù)？

SFDA指導(dǎo)原則：18~24例根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算對(duì)某些變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)65感謝你的欣賞2019-9-5受試者的例數(shù)？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)14感謝你的欣賞201如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？

原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血液濃度測定困難或受試者數(shù)目過大時(shí)可以主要活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)66感謝你的欣賞2019-9-5如果試驗(yàn)藥物是前藥怎么辦？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)15感謝你如何確定參比藥物？原則上選擇國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥。在無法獲得原創(chuàng)藥時(shí)，可考慮選用上市主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比制劑。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)67感謝你的欣賞2019-9-5如何確定參比藥物？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)16感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定給藥劑量？給藥劑量一般應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床推薦的單次最大劑量或已經(jīng)證明的安全劑量。受試制劑和參比制劑一般應(yīng)服用相等劑量。需要使用不相等劑量時(shí)，應(yīng)說明理由并提供所用劑量范圍內(nèi)的線性藥代動(dòng)力學(xué)特征依據(jù)，結(jié)果可以劑量校正方式計(jì)算生物利用度。68感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定給藥劑量？17感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定清洗期

？設(shè)定清洗期是為了消除兩制劑的互相干擾，避免上個(gè)周期內(nèi)的處理影響到隨后一周期的處理中。清洗期一般不應(yīng)短于7個(gè)消除半衰期。69感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何確定清洗期？18感謝你的欣賞2生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)？取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的可靠性及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算的合理性，均有十分重要的意義。一般應(yīng)兼顧到吸收相、平衡相（峰濃度）和消除相。服藥前應(yīng)先取空白血樣。一般在吸收相部分取2～3個(gè)點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)點(diǎn)，消除相取3～5個(gè)點(diǎn)。采樣持續(xù)應(yīng)到受試藥原形或其活性代謝物3～5個(gè)半衰期時(shí)，或至血藥濃度為Cmax

的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常應(yīng)當(dāng)大于80%。70感謝你的欣賞2019-9-5生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)如何設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)？19感謝你的欣賞20受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：男性健康受試者，18～40周歲。體重指數(shù)（體重(kg)/身高(m)2）在正常范圍（19～24）內(nèi)。試驗(yàn)前簽署知情同意書。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)71感謝你的欣賞2019-9-5受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)20感謝你的欣賞20

受試者排除標(biāo)準(zhǔn)（舉例）：通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態(tài)反應(yīng)史、特別是藥物過敏史者。經(jīng)研究前全面體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內(nèi)撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個(gè)月內(nèi)接受過任何試驗(yàn)性藥物者。喝酒每周超過28單位酒精（1單位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超過10支或相等量的煙草者。有證據(jù)表明其為藥物濫用者。在研究前一個(gè)月獻(xiàn)過血，或打算在研究期間或研究結(jié)束后一個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液成分者。研究者認(rèn)為受試者有任何原因可能不會(huì)完成本研究者。生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)72感謝你的欣賞2019-9-5 受試者排除標(biāo)準(zhǔn)（舉例）：生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)21感謝你為什么選擇男性受試者？消除性別間的差異。避免受女性經(jīng)期及妊娠的影響。 生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)73感謝你的欣賞2019-9-5為什么選擇男性受試者？生物等效性臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)22感謝你的欣藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算在生物等效性研究中，其主要藥代參數(shù)Cmax

和Tmax

均以實(shí)測值表示，AUC0→t

以梯形法計(jì)算。一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為什么？用房室模型方法估算藥代參數(shù)時(shí)，采用不同的方法或軟件其值可能有較大差異。74感謝你的欣賞2019-9-5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算在生物等效性研究中，其主要藥代參數(shù)CmaBE研究中常用的軟件WinNonLinDAS研究者可根據(jù)具體情況選擇使用，但所用軟件必須經(jīng)確證并應(yīng)在研究報(bào)告中注明所用軟件。75感謝你的欣賞2019-9-5BE研究中常用的軟件WinNonLin24感謝你的欣賞201等效判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算90％置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)分析方法來評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。

76感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于方差分析方差檢驗(yàn)是顯著性檢驗(yàn)，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗(yàn)方式為是與否。在P<0.05時(shí)認(rèn)為兩者差異有統(tǒng)計(jì)意義，但不一定不等效；在P>0.05時(shí)認(rèn)為兩藥差異無統(tǒng)計(jì)意義，但并不能認(rèn)為兩者相等或相近。

77感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于方差分析26感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于等效檢驗(yàn)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及（1~2α）%置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。SFDA規(guī)定：一般經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的AUC0→t

在參比制劑的80％～125％范圍，受試制劑的Cmax

在參比制劑的70％～143％范圍，判斷兩藥生物等效。如有必要時(shí)，應(yīng)對(duì)Tmax

經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)，如無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。78感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于等效檢驗(yàn)27感謝你的欣賞2019-9-5各國等效判斷標(biāo)準(zhǔn)比較79感謝你的欣賞2019-9-5各國等效判斷標(biāo)準(zhǔn)比較28感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)

出現(xiàn)Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或Cmax不等效，AUC等效時(shí)，怎么看？目前比較肯定AUC對(duì)藥物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax

依賴取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準(zhǔn)確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個(gè)體變異大的試驗(yàn)。故在評(píng)價(jià)時(shí)，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。80感謝你的欣賞2019-9-5等效判斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告

生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容（1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康?；?）生物樣本分析方法考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（3）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；（4）受試者各時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度、藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線；（5）采用的統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過程和結(jié)果；（6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；（8）參考文獻(xiàn)。81感謝你的欣賞2019-9-5BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(二○○五年三月)主要參考文獻(xiàn)82感謝你的欣賞2019-9-5主要參考文獻(xiàn)31感謝你的欣賞2019-9-5舉例：A片劑的生物等效性研究XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑的開放、隨機(jī)、交叉研究

83感謝你的欣賞2019-9-5舉例：A片劑的生物等效性研究XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制

研究目的

在中國男性健康受試者中評(píng)價(jià)XXX制藥有限公司生產(chǎn)與YYY制藥有限公司生產(chǎn)A片劑的生物等效性。84感謝你的欣賞2019-9-5研究目的在中國男性健康受試者中評(píng)價(jià)XXX制藥有限公司試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為開放、單劑量、雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)；計(jì)劃入組24例，均為男性；受試者于試驗(yàn)當(dāng)日清晨按試驗(yàn)設(shè)計(jì)口服試驗(yàn)制劑或參比制劑。于1周后交叉服用另一制劑。試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行隨訪；每周期分別于給藥前及給藥后第0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24小時(shí)采集靜脈血測定血漿中A的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，判定兩種制劑是否生物等效。85感謝你的欣賞2019-9-5試驗(yàn)設(shè)計(jì)本研究為開放、單劑量、雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)；34感謝你入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在18～40周歲之間健康男性,且同一批入組受試者年齡相差不超過10歲；體重指數(shù)(BMI)在19～24之間,體重不應(yīng)低于50Kg；自愿參加本試驗(yàn)并簽署書面知情同意書。86感謝你的欣賞2019-9-5入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在18～40周歲之間健康男性,且同一批入組受試排除標(biāo)準(zhǔn)受試者在首次服用研究藥物前30天內(nèi)患有嚴(yán)重疾?。ㄑ芯空哒J(rèn)為沒有臨床顯著意義除外）；或有胃腸肝腎疾病患者；或有其他影響吸收、分布、代謝和排泄等因素者；有藥物過敏史者；受試者在篩選試驗(yàn)前2年內(nèi)有藥物濫用史或酗酒史（定義飲用酒精的量：每日飲用酒精的量約為40g）；飲用過量茶、咖啡和/或含有咖啡因的飲料者（＞8杯/天）；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗體(Anti-HCV)、艾滋病病毒抗體(Anti-HIV)中有一項(xiàng)呈陽性者；實(shí)驗(yàn)室檢查異常且研究者認(rèn)為有臨床意義的受試者；收縮壓≤90mmHg的受試者；臥位5分鐘和站立后立即測定的血壓值：收縮壓之差＞20mmHg，舒張壓之差＞10mmHg的受試者；87感謝你的欣賞2019-9-5排除標(biāo)準(zhǔn)受試者在首次服用研究藥物前30天內(nèi)患有嚴(yán)重疾病（研究排除標(biāo)準(zhǔn)（續(xù)）受試者在首次服用研究藥物前2周曾經(jīng)吸過煙或服用過含有煙堿的產(chǎn)品（包括但不限定是香煙、煙斗、雪茄煙、咀嚼用煙草、煙堿片、煙堿口香糖），或在首次服用研究藥物前1周內(nèi)曾經(jīng)飲酒者；在過去4周內(nèi)采集全血≥200ml或過去12周內(nèi)采集全血≥400ml或過去2周內(nèi)采