藥物合成工藝路線的優(yōu)化培訓(xùn)課件

藥物合成工藝路線的優(yōu)化藥物合成工藝路線的優(yōu)化1化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔；所需原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，安全、無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化后易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。理想的藥物工藝路線的要求：第一節(jié)藥物合成工藝路線的選擇一、藥物合成工藝路線的選擇2藥物合成工藝路線的優(yōu)化化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔；理想的藥物工藝路線的要求：第一節(jié)藥物合成2一個(gè)藥物或中間體可以有多條合成路線，但并不是每條路線都可工業(yè)化生產(chǎn)的，必須根據(jù)各種因素（如原輔料的采購、價(jià)格、操作等）綜合比較，論證，選擇最為合理的合成方法。工藝路線設(shè)計(jì)的好壞直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性及原料成本、勞動(dòng)強(qiáng)度、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境影響。第一節(jié)藥物合成工藝路線的選擇一、藥物合成工藝路線的選擇3藥物合成工藝路線的優(yōu)化一個(gè)藥物或中間體可以有多條合成路線，但并不是每條路線都可工業(yè)3以布洛芬的合成為例：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2－2）的合成以異丁基苯或4位取代的異丁基苯為原料，以形成4位的2-丙酸為中心任務(wù)，按照原料不同，可將布洛芬的合成路線歸納為5類27條。布洛芬4藥物合成工藝路線的優(yōu)化以布洛芬的合成為例：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥4(1)4-異丁基苯乙酮為原料5藥物合成工藝路線的優(yōu)化(1)4-異丁基苯乙酮為原料5藥物合成工藝路線的優(yōu)化5(2)異丁基苯為原料6藥物合成工藝路線的優(yōu)化(2)異丁基苯為原料6藥物合成工藝路線的優(yōu)化6(3)4-異丁基苯丙酮為原料

該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)用價(jià)值。7藥物合成工藝路線的優(yōu)化(3)4-異丁基苯丙酮為原料該路線采用了一些特殊試劑，無7(4)4-溴代異丁基苯為原料該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)用價(jià)值。8藥物合成工藝路線的優(yōu)化(4)4-溴代異丁基苯為原料該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)8(5)4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料9藥物合成工藝路線的優(yōu)化(5)4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料9藥物合成工藝9工藝路線的評(píng)價(jià)結(jié)果:最簡(jiǎn)潔的路線：工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用最廣泛的路線：氧化反應(yīng)達(dá)參反應(yīng)水解反應(yīng)10藥物合成工藝路線的優(yōu)化工藝路線的評(píng)價(jià)結(jié)果:最簡(jiǎn)潔的路線：工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用最廣泛的路線：10二、藥物合成工藝路線的選擇

一個(gè)藥物有多條合成路線，他們各有特點(diǎn)，必須仔細(xì)分析并加以選擇，從如下幾個(gè)方面考慮：一、

化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

二、

合成步驟和總收率

三、

原輔材料供應(yīng)四、單元反應(yīng)的次序安排五、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)六、反應(yīng)條件與設(shè)備11藥物合成工藝路線的優(yōu)化二、藥物合成工藝路線的選擇一個(gè)藥物有多條合成路線，他們各有11如在芳環(huán)上引入醛基，就有下列諸多反應(yīng)可供采用：1.

Gattermannreaction

2.

Gattermann-Kochreaction

3.

Friedel-Craftsreaction（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇12藥物合成工藝路線的優(yōu)化如在芳環(huán)上引入醛基，就有下列諸多反應(yīng)可供采用：（一）124.5.Vilsmeierreaction6．應(yīng)用三氯乙醛甲?；磻?yīng)產(chǎn)物易聚合，30~35%13藥物合成工藝路線的優(yōu)化4.5.Vilsmeierreaction產(chǎn)物易聚合，3137．Duff反應(yīng)說明在含有不同取代基的苯環(huán)上引入同一個(gè)功能基，各有不同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一個(gè)功能基可有不同的方法。15-20%14藥物合成工藝路線的優(yōu)化7．Duff反應(yīng)說明在含有不同取代基的苯環(huán)上引入同一個(gè)功能基14反應(yīng)類型的選擇平頂型尖頂型Duff反應(yīng)合成香蘭醛Gattermann-Koch反應(yīng)15藥物合成工藝路線的優(yōu)化反應(yīng)類型的選擇平頂型尖頂型Duff反應(yīng)合成香蘭醛Gatter15相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型?！捌巾斝汀狈磻?yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動(dòng)對(duì)收率影響不大的反應(yīng)。“尖頂型”反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動(dòng)，對(duì)收率的影響明顯的反應(yīng)。平頂型反應(yīng)：易控制、易實(shí)現(xiàn)、副反應(yīng)少尖頂型反應(yīng)：難控制、條件苛刻、副反應(yīng)多在選擇工藝路線時(shí)，一般選用平頂型反應(yīng)。16藥物合成工藝路線的優(yōu)化相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型。16藥物合成工藝16如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時(shí)間需20h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個(gè)“平頂型”反應(yīng)的例子。

17藥物合成工藝路線的優(yōu)化如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時(shí)間需2017因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作必要的實(shí)際考察，有時(shí)還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的，對(duì)于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用高毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。18藥物合成工藝路線的優(yōu)化因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作1819藥物合成工藝路線的優(yōu)化19藥物合成工藝路線的優(yōu)化19(二)合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。藥物合成有“直線方式”和“匯聚方式”兩種方式。直線方式（linearsynthesis或sequentialapproach）：20藥物合成工藝路線的優(yōu)化(二)合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟20由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時(shí)，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時(shí)，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個(gè)單元的加入，產(chǎn)物A……J將會(huì)變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。21藥物合成工藝路線的優(yōu)化由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又21匯聚方式（convergentsynthesis或parallelApproach）22藥物合成工藝路線的優(yōu)化匯聚方式（convergentsynthesis或pa22匯聚方式的優(yōu)勢(shì)：可以有效地縮短直線連續(xù)反應(yīng)的步驟。在反應(yīng)步驟相同的情況下，可以將一個(gè)分子分塊組裝盡可能在最后階段組裝，比直線式的合成路線有利可以把收率高的步驟放在最后，提高昂貴中間體的質(zhì)量收率。某一單元如偶爾失誤，不會(huì)影響到其他單元。23藥物合成工藝路線的優(yōu)化匯聚方式的優(yōu)勢(shì)：可以有效地縮短直線連續(xù)反應(yīng)的步驟。23藥物合2324藥物合成工藝路線的優(yōu)化24藥物合成工藝路線的優(yōu)化24

選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得、安全性。利用率（原子有效性）：化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度，取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)等。(三)原輔材料供應(yīng)例如：甲氧芐啶的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)

，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。25藥物合成工藝路線的優(yōu)化選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種25(1)以鞣酸為原料95％76％26藥物合成工藝路線的優(yōu)化(1)以鞣酸為原料95％76％26藥物合成工藝路線的優(yōu)化26（2）以香蘭醛為原料達(dá)夫反應(yīng)27藥物合成工藝路線的優(yōu)化（2）以香蘭醛為原料達(dá)夫反應(yīng)27藥物合成工藝路線的優(yōu)化27從原輔料角度選擇工藝路線應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：（1）合成路線中各種原料來源和供應(yīng)情況。（2）熟悉各種原輔料的物理性質(zhì)、是否有毒、易燃、易爆等。（3）生產(chǎn)中對(duì)原材料的利用率要高。28藥物合成工藝路線的優(yōu)化從原輔料角度選擇工藝路線應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：28藥物合成工藝路線28（四）單元反應(yīng)的次序安排藥物合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率及成本有影響外，工序的先后次序也會(huì)對(duì)成本及收率產(chǎn)生影響。單元反應(yīng)的次序安排：

（1）從收率的角度看，收率低的單元反應(yīng)在前，收率高的放在后面。（2）價(jià)格貴的原料放在最后使用。（3）具體情況具體分析。目的：提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本。29藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排藥物合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率29（四）單元反應(yīng)的次序安排例1：對(duì)硝基苯甲酸為起始原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因時(shí)，兩種單元反應(yīng)排列方式：A路線先還原后酯化，B路線先酯化后還原，收率比A路線高25.9%。A路線缺點(diǎn)：（1）鐵粉還原中間體為固體，使產(chǎn)物與鐵泥不易分開。（2）催化氫化成本提高。（3）氨基降低酸性，影響酯化收率。硝基為吸電子基，反應(yīng)活性大B（掌握）A30藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排例1：對(duì)硝基苯甲酸為起始原料合成局部30（四）單元反應(yīng)的次序安排例2：氯苯為起始原料合成苦味酸時(shí)，兩種單元反應(yīng)排列方式：C路線（掌握）氯苯經(jīng)硝化、水解、再硝化，D路線經(jīng)硝化、再硝化、水解(P26)31藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排例2：氯苯為起始原料合成苦味酸時(shí)，兩31課堂作業(yè)：1、簡(jiǎn)述“平頂型”“尖頂型”反應(yīng)的定義及其特點(diǎn)？2、簡(jiǎn)述藥物合成的兩種方式？匯聚方式的優(yōu)勢(shì)？3、書寫普魯卡因、苦味酸的優(yōu)選路線（反應(yīng)方程式表達(dá)）32藥物合成工藝路線的優(yōu)化課堂作業(yè)：32藥物合成工藝路線的優(yōu)化32（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)在設(shè)計(jì)和選擇工藝路線時(shí)，除要考慮生產(chǎn)的合理性外，還要考慮生產(chǎn)的安全問題。安全是企業(yè)生產(chǎn)的生命線。對(duì)于生產(chǎn)工藝中必須使用的有毒有害原材料，一定要采取安全措施，如注意排氣通風(fēng)、配備必要的防護(hù)工具，有些操作必須在專用的隔離室內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于勞動(dòng)強(qiáng)度大、危險(xiǎn)性大的崗位，可逐步采用電腦控制操作，甚至機(jī)器人操作，以加強(qiáng)安全性，并達(dá)到最優(yōu)化控制33藥物合成工藝路線的優(yōu)化（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)在設(shè)計(jì)和選擇工藝路線時(shí)，除要考慮生產(chǎn)3334藥物合成工藝路線的優(yōu)化34藥物合成工藝路線的優(yōu)化3435藥物合成工藝路線的優(yōu)化35藥物合成工藝路線的優(yōu)化3536藥物合成工藝路線的優(yōu)化36藥物合成工藝路線的優(yōu)化3637藥物合成工藝路線的優(yōu)化37藥物合成工藝路線的優(yōu)化3738藥物合成工藝路線的優(yōu)化38藥物合成工藝路線的優(yōu)化3839藥物合成工藝路線的優(yōu)化39藥物合成工藝路線的優(yōu)化3940藥物合成工藝路線的優(yōu)化40藥物合成工藝路線的優(yōu)化4041藥物合成工藝路線的優(yōu)化41藥物合成工藝路線的優(yōu)化41聚鑫“12·9”事故42藥物合成工藝路線的優(yōu)化聚鑫“12·9”事故42藥物合成工藝路線的優(yōu)化42聚鑫“12·9”事故事故經(jīng)過：2017年12月9日2時(shí)9分，連云港聚鑫生物科技有限公司間二氯苯裝置發(fā)生爆炸事故，造成10人死亡、1人輕傷，直接經(jīng)濟(jì)損失4875萬元。直接原因：尾氣處理系統(tǒng)的氮氧化物（夾帶硫酸）串入1#保溫釜，與加入回收殘液中的間硝基氯苯、間二氯苯、124-三氯苯、135-三氯苯和硫酸根離子等形成混酸，在絕熱高溫下，與釜內(nèi)物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，持續(xù)放熱升溫，并釋放氮氧化物氣體（冒黃煙）；使用壓縮空氣壓料時(shí)，高溫物料與空氣接觸，反應(yīng)加劇（超量程），緊急卸壓放空時(shí)，遇靜電火花燃燒，釜內(nèi)壓力驟升，物料大量噴出，與釜外空氣形成爆炸性混合物，遇燃燒火源發(fā)生爆炸。43藥物合成工藝路線的優(yōu)化聚鑫“12·9”事故事故經(jīng)過：43藥物合成工藝路線的優(yōu)化43（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)對(duì)于“三廢”嚴(yán)格做到“誰產(chǎn)生，誰治理”的原則。對(duì)于“三廢”要綜合利用，盡量少產(chǎn)生“三廢”，同時(shí)產(chǎn)生的“三廢”在廠內(nèi)治理合格后排放。44藥物合成工藝路線的優(yōu)化（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)對(duì)于“三廢”嚴(yán)格做到“誰產(chǎn)生，誰治理44（六）反應(yīng)條件與設(shè)備藥物的生產(chǎn)條件很復(fù)雜，從低溫到高溫，從真空到超高壓，從易燃、易爆到劇毒、強(qiáng)腐蝕性物料等等，千差萬別。不同的生產(chǎn)條件對(duì)設(shè)備及其材質(zhì)有不同的要求，而先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備是產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證?？紤]設(shè)備及材質(zhì)的來源、加工以及投資問題在設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)是必不可少的。同時(shí)，反應(yīng)條件與設(shè)備條件之間是相互關(guān)聯(lián)又相互影響的，只有使反應(yīng)條件與設(shè)備因素有機(jī)地統(tǒng)一起來，才能有效地進(jìn)行藥物的工業(yè)生產(chǎn)。45藥物合成工藝路線的優(yōu)化（六）反應(yīng)條件與設(shè)備藥物的生產(chǎn)條件很復(fù)雜，從低溫到高溫，從真45P271、多相反應(yīng)中攪拌設(shè)備的選擇（攪拌效果一定要好）（例：苯佐卡因的鐵粉還原反應(yīng)）2、苯胺重氮化還原制備苯肼，反應(yīng)器類型的選擇（間歇反應(yīng)器---管道連續(xù)反應(yīng)器）46藥物合成工藝路線的優(yōu)化P2746藥物合成工藝路線的優(yōu)化463、設(shè)備材質(zhì)的選擇47藥物合成工藝路線的優(yōu)化3、設(shè)備材質(zhì)的選擇47藥物合成工藝路線的優(yōu)化47三、工藝路線的改造和新技術(shù)、新反應(yīng)的應(yīng)用技術(shù)革新的目的：提高生產(chǎn)技術(shù)水平。具體內(nèi)容：（P27）

（1）選用更好的反應(yīng)試劑、工藝條件；（2）修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；（3）改進(jìn)操作技術(shù)，減少生成物在處理過程中的損失；（4）應(yīng)用新反應(yīng)、新技術(shù)48藥物合成工藝路線的優(yōu)化三、工藝路線的改造和新技術(shù)、新反應(yīng)的應(yīng)用技術(shù)革新的目的：提高48更換原輔材料、改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。（1）在相同的合成路線中，采用同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，如果能因地制宜更改原輔材料或?qū)铣刹襟E（某些化學(xué)單元或化工單元）進(jìn)行改進(jìn)，雖然得到的是同一個(gè)產(chǎn)物，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。（2）溶劑：工藝中需用乙醚等低沸點(diǎn)，易燃，易爆的有機(jī)溶劑，南方夏季溫度過高時(shí)，只得停產(chǎn)，這時(shí)可用四氫呋喃或混合溶劑代替。（一）工藝路線的改革49藥物合成工藝路線的優(yōu)化更換原輔材料、改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它49

例1：抗精神病藥氯普塞噸的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)生4個(gè)異構(gòu)體，其中只有1個(gè)是所需的中間體，其余3個(gè)都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：50藥物合成工藝路線的優(yōu)化例1：抗精神病藥氯普塞噸的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)50

如果改變它的合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對(duì)氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。51藥物合成工藝路線的優(yōu)化如果改變它的合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重51

例2：中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，它的有效成分為葛根大豆甙元，已用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強(qiáng)、突發(fā)性耳聾等癥。其合成曾以苯甲醚為起始原料：Vilsmeier反應(yīng)52藥物合成工藝路線的優(yōu)化例2：中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，它的有效成分為葛根大52

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和高濃度的氫溴酸，原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。如果從苯乙腈出發(fā)，經(jīng)下列反應(yīng)也可得到，并且原料易得，設(shè)備要求不高，總收率可達(dá)12%左右。53藥物合成工藝路線的優(yōu)化上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和高濃度的氫溴酸，原料來源不易53通過修改合成路線、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化操作，可使收率明顯提高，原料成本明顯降低，環(huán)境污染相應(yīng)減少。如：“直線型”改為“匯聚型”。（二）修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟54藥物合成工藝路線的優(yōu)化通過修改合成路線、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化操作，可使收率明顯提高，54新合成技術(shù)：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、“一鍋燴”合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)。新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化（三）新技術(shù)的應(yīng)用55藥物合成工藝路線的優(yōu)化新合成技術(shù)：（三）新技術(shù)的應(yīng)用55藥物合成工藝路線的優(yōu)化55新的分離技術(shù)：膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳（三）新技術(shù)的應(yīng)用56藥物合成工藝路線的優(yōu)化新的分離技術(shù)：（三）新技術(shù)的應(yīng)用56藥物合成工藝路線的優(yōu)化561、“一鍋煮”技術(shù)一鍋煮:若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”。優(yōu)點(diǎn)：藥廠生產(chǎn)中使用“一鍋煮”技術(shù)可使總收率明顯提高，降低原料成本，減少了“三廢”。（三）新技術(shù)的應(yīng)用57藥物合成工藝路線的優(yōu)化1、“一鍋煮”技術(shù)（三）新技術(shù)的應(yīng)用57藥物合成工藝路線的優(yōu)57例1：撲熱息痛Paracetamol的合成58藥物合成工藝路線的優(yōu)化例1：撲熱息痛Paracetamol的合成58藥物合成工藝路58抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康的合成第一工序第二工序第三工序80％第四工序60％59藥物合成工藝路線的優(yōu)化抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康的合成第一工序第二工序第三工序80％第四59例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長(zhǎng)，先后有九個(gè)化學(xué)反應(yīng)（胺化、降解、酯化、重氮化、置換、氯化、胺化、酸析、成鹽），但經(jīng)過改革后采用“一鍋炒或一勺燴”幾步合并，工序大大減少，縮短工時(shí)，收率提高。60藥物合成工藝路線的優(yōu)化例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長(zhǎng)，先后60糖精鈉61藥物合成工藝路線的優(yōu)化糖精鈉61藥物合成工藝路線的優(yōu)化6162藥物合成工藝路線的優(yōu)化62藥物合成工藝路線的優(yōu)化62工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置換、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成鹽操作工序的繁簡(jiǎn)牽涉到設(shè)備投資和廠房建筑方面的問題，因此工序越簡(jiǎn)單越好。63藥物合成工藝路線的優(yōu)化工序1：胺化、降解、酯化63藥物合成工藝路線的優(yōu)化632、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)（1）定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡(jiǎn)化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。氯辛烷注：無PTC回流反應(yīng)十幾天無反應(yīng)64藥物合成工藝路線的優(yōu)化2、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)氯辛烷注：無PTC回流反應(yīng)十幾天無反應(yīng)6464（2）相轉(zhuǎn)移催化劑①鎓鹽類化合物---離子型由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）三辛基甲基氯化銨（TOMAC）65藥物合成工藝路線的優(yōu)化（2）相轉(zhuǎn)移催化劑65藥物合成工藝路線的優(yōu)化6566藥物合成工藝路線的優(yōu)化66藥物合成工藝路線的優(yōu)化6667藥物合成工藝路線的優(yōu)化67藥物合成工藝路線的優(yōu)化67特點(diǎn)：分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。烷基銨鹽比含有芳基的銨鹽催化效果好。68藥物合成工藝路線的優(yōu)化特點(diǎn)：68藥物合成工藝路線的優(yōu)化68②冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

69藥物合成工藝路線的優(yōu)化②冠醚類69藥物合成工藝路線的優(yōu)化69

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

70藥物合成工藝路線的優(yōu)化催化原理：70藥物合成工藝路線的優(yōu)化7071藥物合成工藝路線的優(yōu)化71藥物合成工藝路線的優(yōu)化71鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)。72藥物合成工藝路線的優(yōu)化鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液72（3）溶劑固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反應(yīng)物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用（非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑），但是所選溶劑與水不互溶，以確保離子對(duì)不發(fā)生水合作用。73藥物合成工藝路線的優(yōu)化（3）溶劑73藥物合成工藝路線的優(yōu)化73溶劑選擇的原則：74藥物合成工藝路線的優(yōu)化溶劑選擇的原則：74藥物合成工藝路線的優(yōu)化74（4）應(yīng)用1）C-烷基化反應(yīng)75藥物合成工藝路線的優(yōu)化（4）應(yīng)用75藥物合成工藝路線的優(yōu)化75鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：PTC76藥物合成工藝路線的優(yōu)化鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：PTC76藥物合成工藝路線的優(yōu)化762）O-烷基化

歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。77藥物合成工藝路線的優(yōu)化2）O-烷基化77藥物合成工藝路線的優(yōu)化77脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：78藥物合成工藝路線的優(yōu)化脂肪醚：78藥物合成工藝路線的優(yōu)化78羧酸負(fù)離子制備酯類：79藥物合成工藝路線的優(yōu)化羧酸負(fù)離子制備酯類：79藥物合成工藝路線的優(yōu)化793）N-烷基化

N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。例一：-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明80藥物合成工藝路線的優(yōu)化3）N-烷基化80藥物合成工藝路線的優(yōu)化80

例二：抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。81藥物合成工藝路線的優(yōu)化例二：抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：81藥物合成81藥物合成工藝路線的優(yōu)化培訓(xùn)課件824）氧化反應(yīng)葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）83藥物合成工藝路線的優(yōu)化4）氧化反應(yīng)83藥物合成工藝路線的優(yōu)化835）還原反應(yīng)有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。6）其他親核取代反應(yīng)84藥物合成工藝路線的優(yōu)化5）還原反應(yīng)84藥物合成工藝路線的優(yōu)化843、酶催化反應(yīng)酶：指由生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有催化能力的一種生物催化劑。大多數(shù)由蛋白質(zhì)組成。（1）特點(diǎn)：（P31）①反應(yīng)活性高如：1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。②高度的底物專一性如：淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性③反應(yīng)條件溫和。室溫、常壓85藥物合成工藝路線的優(yōu)化3、酶催化反應(yīng)85藥物合成工藝路線的優(yōu)化85（2）影響因素①溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達(dá)到一定溫度時(shí)，酶失活。②pH值對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。③酶抑制劑許多物質(zhì)會(huì)抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強(qiáng)振蕩等。④酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-86藥物合成工藝路線的優(yōu)化（2）影響因素86藥物合成工藝路線的優(yōu)化86與PTC相比酶的特性：1)高效性：酶的催化效率更高，反應(yīng)速率更快；提高產(chǎn)能2）專一性：一種酶只能催化一種或一類反應(yīng)，如蛋白酶只能催化蛋白質(zhì)水解成多肽；3）多樣性：酶的種類很多，大約有4000多種；4）溫和性：在較溫和條件下進(jìn)行。簡(jiǎn)化設(shè)備，熱敏，風(fēng)味物質(zhì)5）反應(yīng)容易控制：包括抑制劑和激活劑調(diào)節(jié)、反饋抑制調(diào)節(jié)、溫度調(diào)節(jié)和pH調(diào)節(jié)等。6）有些酶的催化性與輔因子有關(guān)。7）易變性，由于大多數(shù)酶是蛋白質(zhì)，因而會(huì)被高溫、強(qiáng)酸堿等破壞。8）來源廣泛（微生物源，易培養(yǎng)、繁殖快）87藥物合成工藝路線的優(yōu)化87藥物合成工藝路線的優(yōu)化874、固相酶技術(shù)（1）固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特點(diǎn)①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝；②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性（阻擋不利因素對(duì)酶的侵襲）；④反應(yīng)過程容易進(jìn)行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低。88藥物合成工藝路線的優(yōu)化4、固相酶技術(shù)88藥物合成工藝路線的優(yōu)化88（3）制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，條件溫和。缺點(diǎn)：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時(shí)易流失。89藥物合成工藝路線的優(yōu)化（3）制備方法89藥物合成工藝路線的優(yōu)化89②載體偶聯(lián)法方法：將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價(jià)鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長(zhǎng)使用壽命。缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制，酶蛋白易失活。90藥物合成工藝路線的優(yōu)化②載體偶聯(lián)法90藥物合成工藝路線的優(yōu)化90③交聯(lián)法方法：以雙功能基團(tuán)試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點(diǎn)：壽命長(zhǎng)。缺點(diǎn)：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使用。④包埋法方法：將酶蛋白包埋于凝膠的微細(xì)格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點(diǎn)：活性高，酶分子不易脫落。91藥物合成工藝路線的優(yōu)化③交聯(lián)法91藥物合成工藝路線的優(yōu)化91（4）應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-Sephadex（葡聚糖凝膠）A25條件：50℃，pH=7.3產(chǎn)物：L-絲氨酸92藥物合成工藝路線的優(yōu)化（4）應(yīng)用92藥物合成工藝路線的優(yōu)化9293藥物合成工藝路線的優(yōu)化93藥物合成工藝路線的優(yōu)化93思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)時(shí)的機(jī)理如何？3、酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)及影響酶催化反應(yīng)的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點(diǎn)？94藥物合成工藝路線的優(yōu)化思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？94藥物合成工藝路線的優(yōu)94作業(yè)1.應(yīng)用對(duì)丁酰胺基苯酚和其它（C≤3）原料合成醋丁洛爾（原發(fā)性高血壓、心絞痛、心律失常治療藥），寫出合成路線。醋丁洛爾對(duì)丁酰胺基苯酚95藥物合成工藝路線的優(yōu)化作業(yè)1.應(yīng)用對(duì)丁酰胺基苯酚和其它（C≤3）原料合成醋丁洛爾952.應(yīng)用苯酚和其它（C≤3）的原料合成阿普洛爾（心絞痛治療藥），寫出合成路線。阿普洛爾96藥物合成工藝路線的優(yōu)化2.應(yīng)用苯酚和其它（C≤3）的原料合成阿普洛爾（心絞痛治療963.應(yīng)用鄰氯苯酚和其它簡(jiǎn)單原料合成阿氯芬酸（非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥）。阿氯芬酸97藥物合成工藝路線的優(yōu)化3.應(yīng)用鄰氯苯酚和其它簡(jiǎn)單原料合成阿氯芬酸（非甾體類抗炎鎮(zhèn)97藥物合成工藝路線的優(yōu)化藥物合成工藝路線的優(yōu)化98化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔；所需原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，安全、無毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少且易于治理；操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化后易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。理想的藥物工藝路線的要求：第一節(jié)藥物合成工藝路線的選擇一、藥物合成工藝路線的選擇99藥物合成工藝路線的優(yōu)化化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔；理想的藥物工藝路線的要求：第一節(jié)藥物合成99一個(gè)藥物或中間體可以有多條合成路線，但并不是每條路線都可工業(yè)化生產(chǎn)的，必須根據(jù)各種因素（如原輔料的采購、價(jià)格、操作等）綜合比較，論證，選擇最為合理的合成方法。工藝路線設(shè)計(jì)的好壞直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性及原料成本、勞動(dòng)強(qiáng)度、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境影響。第一節(jié)藥物合成工藝路線的選擇一、藥物合成工藝路線的選擇100藥物合成工藝路線的優(yōu)化一個(gè)藥物或中間體可以有多條合成路線，但并不是每條路線都可工業(yè)100以布洛芬的合成為例：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2－2）的合成以異丁基苯或4位取代的異丁基苯為原料，以形成4位的2-丙酸為中心任務(wù)，按照原料不同，可將布洛芬的合成路線歸納為5類27條。布洛芬101藥物合成工藝路線的優(yōu)化以布洛芬的合成為例：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥101(1)4-異丁基苯乙酮為原料102藥物合成工藝路線的優(yōu)化(1)4-異丁基苯乙酮為原料5藥物合成工藝路線的優(yōu)化102(2)異丁基苯為原料103藥物合成工藝路線的優(yōu)化(2)異丁基苯為原料6藥物合成工藝路線的優(yōu)化103(3)4-異丁基苯丙酮為原料

該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)用價(jià)值。104藥物合成工藝路線的優(yōu)化(3)4-異丁基苯丙酮為原料該路線采用了一些特殊試劑，無104(4)4-溴代異丁基苯為原料該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)用價(jià)值。105藥物合成工藝路線的優(yōu)化(4)4-溴代異丁基苯為原料該路線采用了一些特殊試劑，無實(shí)105(5)4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料106藥物合成工藝路線的優(yōu)化(5)4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料9藥物合成工藝106工藝路線的評(píng)價(jià)結(jié)果:最簡(jiǎn)潔的路線：工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用最廣泛的路線：氧化反應(yīng)達(dá)參反應(yīng)水解反應(yīng)107藥物合成工藝路線的優(yōu)化工藝路線的評(píng)價(jià)結(jié)果:最簡(jiǎn)潔的路線：工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用最廣泛的路線：107二、藥物合成工藝路線的選擇

一個(gè)藥物有多條合成路線，他們各有特點(diǎn)，必須仔細(xì)分析并加以選擇，從如下幾個(gè)方面考慮：一、

化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

二、

合成步驟和總收率

三、

原輔材料供應(yīng)四、單元反應(yīng)的次序安排五、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)六、反應(yīng)條件與設(shè)備108藥物合成工藝路線的優(yōu)化二、藥物合成工藝路線的選擇一個(gè)藥物有多條合成路線，他們各有108如在芳環(huán)上引入醛基，就有下列諸多反應(yīng)可供采用：1.

Gattermannreaction

2.

Gattermann-Kochreaction

3.

Friedel-Craftsreaction（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇109藥物合成工藝路線的優(yōu)化如在芳環(huán)上引入醛基，就有下列諸多反應(yīng)可供采用：（一）1094.5.Vilsmeierreaction6．應(yīng)用三氯乙醛甲?；磻?yīng)產(chǎn)物易聚合，30~35%110藥物合成工藝路線的優(yōu)化4.5.Vilsmeierreaction產(chǎn)物易聚合，31107．Duff反應(yīng)說明在含有不同取代基的苯環(huán)上引入同一個(gè)功能基，各有不同的取代方式。相同的苯取代化合物引入同一個(gè)功能基可有不同的方法。15-20%111藥物合成工藝路線的優(yōu)化7．Duff反應(yīng)說明在含有不同取代基的苯環(huán)上引入同一個(gè)功能基111反應(yīng)類型的選擇平頂型尖頂型Duff反應(yīng)合成香蘭醛Gattermann-Koch反應(yīng)112藥物合成工藝路線的優(yōu)化反應(yīng)類型的選擇平頂型尖頂型Duff反應(yīng)合成香蘭醛Gatter112相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型?！捌巾斝汀狈磻?yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動(dòng)對(duì)收率影響不大的反應(yīng)。“尖頂型”反應(yīng)：最佳收率時(shí)，反應(yīng)條件稍有波動(dòng)，對(duì)收率的影響明顯的反應(yīng)。平頂型反應(yīng)：易控制、易實(shí)現(xiàn)、副反應(yīng)少尖頂型反應(yīng)：難控制、條件苛刻、副反應(yīng)多在選擇工藝路線時(shí)，一般選用平頂型反應(yīng)。113藥物合成工藝路線的優(yōu)化相同的母核，引入基團(tuán)時(shí)可選用不同的反應(yīng)類型。16藥物合成工藝113如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時(shí)間需20h以上，副反應(yīng)多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。例（7）應(yīng)用Duff反應(yīng)合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應(yīng)條件易于控制，這是一個(gè)“平頂型”反應(yīng)的例子。

114藥物合成工藝路線的優(yōu)化如上述例（6），應(yīng)用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反應(yīng)時(shí)間需20114因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作必要的實(shí)際考察，有時(shí)還需要設(shè)計(jì)極端性或破壞性實(shí)驗(yàn)，以闡明化學(xué)反應(yīng)類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設(shè)備設(shè)計(jì)積累必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

當(dāng)然這個(gè)原則不是一成不變的，對(duì)于“尖頂型”反應(yīng)，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應(yīng)，屬“尖頂型”反應(yīng)類型，且應(yīng)用高毒原料，設(shè)備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動(dòng)控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對(duì)硝基乙苯催化氧化制備對(duì)硝基苯乙酮的反應(yīng)也屬于“尖頂型”反應(yīng)，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。115藥物合成工藝路線的優(yōu)化因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，還必須作115116藥物合成工藝路線的優(yōu)化19藥物合成工藝路線的優(yōu)化116(二)合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少，操作簡(jiǎn)便，設(shè)備要求低，各步收率較高等特點(diǎn)。了解反應(yīng)步驟數(shù)量和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。藥物合成有“直線方式”和“匯聚方式”兩種方式。直線方式（linearsynthesis或sequentialapproach）：117藥物合成工藝路線的優(yōu)化(二)合成步驟和總收率理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟117由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又是各步收率的連乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當(dāng)A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時(shí)，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當(dāng)A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時(shí)，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個(gè)單元的加入，產(chǎn)物A……J將會(huì)變得愈來愈珍貴。

因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。118藥物合成工藝路線的優(yōu)化由于化學(xué)反應(yīng)的各步收率很少能達(dá)到理論收率100%，總收率又118匯聚方式（convergentsynthesis或parallelApproach）119藥物合成工藝路線的優(yōu)化匯聚方式（convergentsynthesis或pa119匯聚方式的優(yōu)勢(shì)：可以有效地縮短直線連續(xù)反應(yīng)的步驟。在反應(yīng)步驟相同的情況下，可以將一個(gè)分子分塊組裝盡可能在最后階段組裝，比直線式的合成路線有利可以把收率高的步驟放在最后，提高昂貴中間體的質(zhì)量收率。某一單元如偶爾失誤，不會(huì)影響到其他單元。120藥物合成工藝路線的優(yōu)化匯聚方式的優(yōu)勢(shì)：可以有效地縮短直線連續(xù)反應(yīng)的步驟。23藥物合120121藥物合成工藝路線的優(yōu)化24藥物合成工藝路線的優(yōu)化121

選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得、安全性。利用率（原子有效性）：化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度，取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)等。(三)原輔材料供應(yīng)例如：甲氧芐啶的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TMB)

，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。122藥物合成工藝路線的優(yōu)化選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種122(1)以鞣酸為原料95％76％123藥物合成工藝路線的優(yōu)化(1)以鞣酸為原料95％76％26藥物合成工藝路線的優(yōu)化123（2）以香蘭醛為原料達(dá)夫反應(yīng)124藥物合成工藝路線的優(yōu)化（2）以香蘭醛為原料達(dá)夫反應(yīng)27藥物合成工藝路線的優(yōu)化124從原輔料角度選擇工藝路線應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：（1）合成路線中各種原料來源和供應(yīng)情況。（2）熟悉各種原輔料的物理性質(zhì)、是否有毒、易燃、易爆等。（3）生產(chǎn)中對(duì)原材料的利用率要高。125藥物合成工藝路線的優(yōu)化從原輔料角度選擇工藝路線應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)：28藥物合成工藝路線125（四）單元反應(yīng)的次序安排藥物合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率及成本有影響外，工序的先后次序也會(huì)對(duì)成本及收率產(chǎn)生影響。單元反應(yīng)的次序安排：

（1）從收率的角度看，收率低的單元反應(yīng)在前，收率高的放在后面。（2）價(jià)格貴的原料放在最后使用。（3）具體情況具體分析。目的：提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本。126藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排藥物合成工藝路線中，除工序多少對(duì)收率126（四）單元反應(yīng)的次序安排例1：對(duì)硝基苯甲酸為起始原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因時(shí)，兩種單元反應(yīng)排列方式：A路線先還原后酯化，B路線先酯化后還原，收率比A路線高25.9%。A路線缺點(diǎn)：（1）鐵粉還原中間體為固體，使產(chǎn)物與鐵泥不易分開。（2）催化氫化成本提高。（3）氨基降低酸性，影響酯化收率。硝基為吸電子基，反應(yīng)活性大B（掌握）A127藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排例1：對(duì)硝基苯甲酸為起始原料合成局部127（四）單元反應(yīng)的次序安排例2：氯苯為起始原料合成苦味酸時(shí)，兩種單元反應(yīng)排列方式：C路線（掌握）氯苯經(jīng)硝化、水解、再硝化，D路線經(jīng)硝化、再硝化、水解(P26)128藥物合成工藝路線的優(yōu)化（四）單元反應(yīng)的次序安排例2：氯苯為起始原料合成苦味酸時(shí)，兩128課堂作業(yè)：1、簡(jiǎn)述“平頂型”“尖頂型”反應(yīng)的定義及其特點(diǎn)？2、簡(jiǎn)述藥物合成的兩種方式？匯聚方式的優(yōu)勢(shì)？3、書寫普魯卡因、苦味酸的優(yōu)選路線（反應(yīng)方程式表達(dá)）129藥物合成工藝路線的優(yōu)化課堂作業(yè)：32藥物合成工藝路線的優(yōu)化129（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)在設(shè)計(jì)和選擇工藝路線時(shí)，除要考慮生產(chǎn)的合理性外，還要考慮生產(chǎn)的安全問題。安全是企業(yè)生產(chǎn)的生命線。對(duì)于生產(chǎn)工藝中必須使用的有毒有害原材料，一定要采取安全措施，如注意排氣通風(fēng)、配備必要的防護(hù)工具，有些操作必須在專用的隔離室內(nèi)進(jìn)行。對(duì)于勞動(dòng)強(qiáng)度大、危險(xiǎn)性大的崗位，可逐步采用電腦控制操作，甚至機(jī)器人操作，以加強(qiáng)安全性，并達(dá)到最優(yōu)化控制130藥物合成工藝路線的優(yōu)化（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)在設(shè)計(jì)和選擇工藝路線時(shí)，除要考慮生產(chǎn)130131藥物合成工藝路線的優(yōu)化34藥物合成工藝路線的優(yōu)化131132藥物合成工藝路線的優(yōu)化35藥物合成工藝路線的優(yōu)化132133藥物合成工藝路線的優(yōu)化36藥物合成工藝路線的優(yōu)化133134藥物合成工藝路線的優(yōu)化37藥物合成工藝路線的優(yōu)化134135藥物合成工藝路線的優(yōu)化38藥物合成工藝路線的優(yōu)化135136藥物合成工藝路線的優(yōu)化39藥物合成工藝路線的優(yōu)化136137藥物合成工藝路線的優(yōu)化40藥物合成工藝路線的優(yōu)化137138藥物合成工藝路線的優(yōu)化41藥物合成工藝路線的優(yōu)化138聚鑫“12·9”事故139藥物合成工藝路線的優(yōu)化聚鑫“12·9”事故42藥物合成工藝路線的優(yōu)化139聚鑫“12·9”事故事故經(jīng)過：2017年12月9日2時(shí)9分，連云港聚鑫生物科技有限公司間二氯苯裝置發(fā)生爆炸事故，造成10人死亡、1人輕傷，直接經(jīng)濟(jì)損失4875萬元。直接原因：尾氣處理系統(tǒng)的氮氧化物（夾帶硫酸）串入1#保溫釜，與加入回收殘液中的間硝基氯苯、間二氯苯、124-三氯苯、135-三氯苯和硫酸根離子等形成混酸，在絕熱高溫下，與釜內(nèi)物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，持續(xù)放熱升溫，并釋放氮氧化物氣體（冒黃煙）；使用壓縮空氣壓料時(shí)，高溫物料與空氣接觸，反應(yīng)加劇（超量程），緊急卸壓放空時(shí)，遇靜電火花燃燒，釜內(nèi)壓力驟升，物料大量噴出，與釜外空氣形成爆炸性混合物，遇燃燒火源發(fā)生爆炸。140藥物合成工藝路線的優(yōu)化聚鑫“12·9”事故事故經(jīng)過：43藥物合成工藝路線的優(yōu)化140（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)對(duì)于“三廢”嚴(yán)格做到“誰產(chǎn)生，誰治理”的原則。對(duì)于“三廢”要綜合利用，盡量少產(chǎn)生“三廢”，同時(shí)產(chǎn)生的“三廢”在廠內(nèi)治理合格后排放。141藥物合成工藝路線的優(yōu)化（五）安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)對(duì)于“三廢”嚴(yán)格做到“誰產(chǎn)生，誰治理141（六）反應(yīng)條件與設(shè)備藥物的生產(chǎn)條件很復(fù)雜，從低溫到高溫，從真空到超高壓，從易燃、易爆到劇毒、強(qiáng)腐蝕性物料等等，千差萬別。不同的生產(chǎn)條件對(duì)設(shè)備及其材質(zhì)有不同的要求，而先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備是產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證?？紤]設(shè)備及材質(zhì)的來源、加工以及投資問題在設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)是必不可少的。同時(shí)，反應(yīng)條件與設(shè)備條件之間是相互關(guān)聯(lián)又相互影響的，只有使反應(yīng)條件與設(shè)備因素有機(jī)地統(tǒng)一起來，才能有效地進(jìn)行藥物的工業(yè)生產(chǎn)。142藥物合成工藝路線的優(yōu)化（六）反應(yīng)條件與設(shè)備藥物的生產(chǎn)條件很復(fù)雜，從低溫到高溫，從真142P271、多相反應(yīng)中攪拌設(shè)備的選擇（攪拌效果一定要好）（例：苯佐卡因的鐵粉還原反應(yīng)）2、苯胺重氮化還原制備苯肼，反應(yīng)器類型的選擇（間歇反應(yīng)器---管道連續(xù)反應(yīng)器）143藥物合成工藝路線的優(yōu)化P2746藥物合成工藝路線的優(yōu)化1433、設(shè)備材質(zhì)的選擇144藥物合成工藝路線的優(yōu)化3、設(shè)備材質(zhì)的選擇47藥物合成工藝路線的優(yōu)化144三、工藝路線的改造和新技術(shù)、新反應(yīng)的應(yīng)用技術(shù)革新的目的：提高生產(chǎn)技術(shù)水平。具體內(nèi)容：（P27）

（1）選用更好的反應(yīng)試劑、工藝條件；（2）修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；（3）改進(jìn)操作技術(shù)，減少生成物在處理過程中的損失；（4）應(yīng)用新反應(yīng)、新技術(shù)145藥物合成工藝路線的優(yōu)化三、工藝路線的改造和新技術(shù)、新反應(yīng)的應(yīng)用技術(shù)革新的目的：提高145更換原輔材料、改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。（1）在相同的合成路線中，采用同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)，如果能因地制宜更改原輔材料或?qū)铣刹襟E（某些化學(xué)單元或化工單元）進(jìn)行改進(jìn)，雖然得到的是同一個(gè)產(chǎn)物，但收率、勞動(dòng)生產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)效果會(huì)有很大的差別。（2）溶劑：工藝中需用乙醚等低沸點(diǎn)，易燃，易爆的有機(jī)溶劑，南方夏季溫度過高時(shí)，只得停產(chǎn)，這時(shí)可用四氫呋喃或混合溶劑代替。（一）工藝路線的改革146藥物合成工藝路線的優(yōu)化更換原輔材料、改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它146

例1：抗精神病藥氯普塞噸的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)生4個(gè)異構(gòu)體，其中只有1個(gè)是所需的中間體，其余3個(gè)都是副產(chǎn)物。反應(yīng)如下：147藥物合成工藝路線的優(yōu)化例1：抗精神病藥氯普塞噸的舊工藝中，在合成母核時(shí)產(chǎn)147

如果改變它的合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重氮化反應(yīng)后，與對(duì)氯苯硫酚反應(yīng)，便可避免異構(gòu)體的生成，從而提高了收率。148藥物合成工藝路線的優(yōu)化如果改變它的合成工藝路線，同樣由鄰氨基苯甲酸為原料經(jīng)重148

例2：中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，它的有效成分為葛根大豆甙元，已用于治療高血壓引起的頭疼、頭暈、頸強(qiáng)、突發(fā)性耳聾等癥。其合成曾以苯甲醚為起始原料：Vilsmeier反應(yīng)149藥物合成工藝路線的優(yōu)化例2：中藥葛根是常用祛風(fēng)解表藥物，它的有效成分為葛根大149

上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和高濃度的氫溴酸，原料來源不易，且總收率只有4%，成本較高。如果從苯乙腈出發(fā)，經(jīng)下列反應(yīng)也可得到，并且原料易得，設(shè)備要求不高，總收率可達(dá)12%左右。150藥物合成工藝路線的優(yōu)化上述路線需要大量乙酸酐、哌嗪和高濃度的氫溴酸，原料來源不易150通過修改合成路線、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化操作，可使收率明顯提高，原料成本明顯降低，環(huán)境污染相應(yīng)減少。如：“直線型”改為“匯聚型”。（二）修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟151藥物合成工藝路線的優(yōu)化通過修改合成路線、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化操作，可使收率明顯提高，151新合成技術(shù)：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、“一鍋燴”合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)。新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化（三）新技術(shù)的應(yīng)用152藥物合成工藝路線的優(yōu)化新合成技術(shù)：（三）新技術(shù)的應(yīng)用55藥物合成工藝路線的優(yōu)化152新的分離技術(shù)：膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳（三）新技術(shù)的應(yīng)用153藥物合成工藝路線的優(yōu)化新的分離技術(shù)：（三）新技術(shù)的應(yīng)用56藥物合成工藝路線的優(yōu)化1531、“一鍋煮”技術(shù)一鍋煮:若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋合成”。優(yōu)點(diǎn)：藥廠生產(chǎn)中使用“一鍋煮”技術(shù)可使總收率明顯提高，降低原料成本，減少了“三廢”。（三）新技術(shù)的應(yīng)用154藥物合成工藝路線的優(yōu)化1、“一鍋煮”技術(shù)（三）新技術(shù)的應(yīng)用57藥物合成工藝路線的優(yōu)154例1：撲熱息痛Paracetamol的合成155藥物合成工藝路線的優(yōu)化例1：撲熱息痛Paracetamol的合成58藥物合成工藝路155抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康的合成第一工序第二工序第三工序80％第四工序60％156藥物合成工藝路線的優(yōu)化抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康的合成第一工序第二工序第三工序80％第四156例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長(zhǎng)，先后有九個(gè)化學(xué)反應(yīng)（胺化、降解、酯化、重氮化、置換、氯化、胺化、酸析、成鹽），但經(jīng)過改革后采用“一鍋炒或一勺燴”幾步合并，工序大大減少，縮短工時(shí)，收率提高。157藥物合成工藝路線的優(yōu)化例如：由苯二甲酸酐為原料，生產(chǎn)糖精鈉的生產(chǎn)工藝路線較長(zhǎng)，先后157糖精鈉158藥物合成工藝路線的優(yōu)化糖精鈉61藥物合成工藝路線的優(yōu)化158159藥物合成工藝路線的優(yōu)化62藥物合成工藝路線的優(yōu)化159工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置換、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成鹽操作工序的繁簡(jiǎn)牽涉到設(shè)備投資和廠房建筑方面的問題，因此工序越簡(jiǎn)單越好。160藥物合成工藝路線的優(yōu)化工序1：胺化、降解、酯化63藥物合成工藝路線的優(yōu)化1602、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)（1）定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡(jiǎn)化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。氯辛烷注：無PTC回流反應(yīng)十幾天無反應(yīng)161藥物合成工藝路線的優(yōu)化2、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)氯辛烷注：無PTC回流反應(yīng)十幾天無反應(yīng)64161（2）相轉(zhuǎn)移催化劑①鎓鹽類化合物---離子型由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）三辛基甲基氯化銨（TOMAC）162藥物合成工藝路線的優(yōu)化（2）相轉(zhuǎn)移催化劑65藥物合成工藝路線的優(yōu)化162163藥物合成工藝路線的優(yōu)化66藥物合成工藝路線的優(yōu)化163164藥物合成工藝路線的優(yōu)化67藥物合成工藝路線的優(yōu)化164特點(diǎn)：分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。烷基銨鹽比含有芳基的銨鹽催化效果好。165藥物合成工藝路線的優(yōu)化特點(diǎn)：68藥物合成工藝路線的優(yōu)化165②冠醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

166藥物合成工藝路線的優(yōu)化②冠醚類69藥物合成工藝路線的優(yōu)化166

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

167藥物合成工藝路線的優(yōu)化催化原理：70藥物合成工藝路線的優(yōu)化167168藥物合成工藝路線的優(yōu)化71藥物合成工藝路線的優(yōu)化168鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)。169藥物合成工藝路線的優(yōu)化鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液169（3）溶劑固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反應(yīng)物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用（非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑），但是所選溶劑與水不互溶，以確保離子對(duì)不發(fā)生水合作用。170藥物合成工藝路線的優(yōu)化（3）溶劑73藥物合成工藝路線的優(yōu)化170溶劑選擇的原則：171藥物合成工藝路線的優(yōu)化溶劑選擇的原則：74藥物合成工藝路線的優(yōu)化171（4）應(yīng)用1）C-烷基化反應(yīng)172藥物合成工藝路線的優(yōu)化（4）應(yīng)用75藥物合成工藝路線的優(yōu)化172鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：PTC173藥物合成工藝路線的優(yōu)化鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：PTC76藥物合成工藝路線的優(yōu)化1732）O-烷基化

歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。174藥物合成工藝路線的優(yōu)化2）O-烷基化77藥物合成工藝路線的優(yōu)化174脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：175藥物合成工藝路線的優(yōu)化脂肪醚：78藥物合成工藝路線的優(yōu)化175羧酸負(fù)離子制備酯類：176藥物合成工藝路線的優(yōu)化羧酸負(fù)離子制備酯類：79藥物合成工藝路線的優(yōu)化1763）N-烷基化

N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。例一：-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明177藥物合成工藝路線的優(yōu)化3）N-烷基化80藥物合成工藝路線的優(yōu)化177