常用免疫制劑課件

1常用免疫制劑19591968198319841994199519971999環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素他克莫司咪唑立賓西羅莫司嗎替麥考酚酯利妥昔單抗1常用免疫制劑1959196819832免疫抑制劑機(jī)制藥物名稱作用靶點(diǎn)/機(jī)制在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn)糖皮質(zhì)激素作用于mRNA的轉(zhuǎn)錄G→G0,G0→G1環(huán)磷酰胺烷化導(dǎo)致DNA鏈斷裂及與DNA發(fā)生交叉連接。G2/M→G1/G0硫唑嘌呤抗代謝藥物S→G2/MMMF嘌呤核成抑制劑(IMPDHi)，抑制鳥嘌呤的從頭合成途徑。S→G2/M咪唑立賓來氟米特嘧啶合成抑制劑（DHODHi)環(huán)孢素抑制T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G0→G1他克莫司西羅莫司mTOR抑制劑，抑制由抗原和細(xì)胞因子（IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖G1→S2免疫抑制劑機(jī)制藥物名稱作用靶點(diǎn)/機(jī)制在T細(xì)胞分化周期中的糖3藥物通用名稱商品名規(guī)格價(jià)格硫唑嘌呤硫唑嘌呤片無（上海信誼）50mg,60片/盒61.9MMF嗎替麥考酚酯膠囊驍悉40片/盒577.6嗎替麥考酚酯分散片賽可平40片/盒284.2麥考酚鈉腸溶片米芙40片/盒674.9環(huán)孢素環(huán)孢素軟膠囊新山地明25mg,50粒/盒469.1新賽斯平50mg,50粒/盒445.7田可25mg,50粒/盒207.6他克莫司他克莫司膠囊普樂可復(fù)0.5mg,50粒/盒636.9無（中美華東）0.5mg,50粒/盒472.8西羅莫司西羅莫司片雷帕鳴1mg,10片/盒420.0西羅莫司膠囊無1mg,10粒/盒390.0免疫抑制劑3藥物通用名稱商品名規(guī)格價(jià)格硫唑嘌呤硫唑嘌呤片無（上海信誼）4/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F65998&topicKey=RHEUM%2F7988&rank=3~150&source=see_link&search=%E7%B3%96%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E6%BF%80%E7%B4%A0糖皮質(zhì)激素—ADR主要的不良反應(yīng)由下丘腦-垂體-腎上腺功能受抑制及醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的發(fā)生所致。4/cont5環(huán)磷酰胺身體系統(tǒng)不良反應(yīng)建議備注血液和淋巴系統(tǒng)骨髓抑制在治療開始階段定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血象最低值進(jìn)行劑量調(diào)整。劑量相關(guān)。

感染風(fēng)險(xiǎn)增加，潛在感染的激活。

較嚴(yán)重的骨髓抑制往往發(fā)生在那些以往經(jīng)歷化療和/或放療或/和腎功能損害嚴(yán)重的患者腎和泌尿道出血性膀胱炎，鏡下血尿和肉眼血尿使用美司鈉或強(qiáng)效水化和堿化尿液可顯著減少泌尿道副作用的發(fā)生頻率和減輕嚴(yán)重程度膀胱毒性最顯著（丙烯醛所致）。生殖系統(tǒng)不育、卵巢功能紊亂、閉經(jīng)知情同意。在治療期間和治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧┝肯嚓P(guān)，部分為不可逆。使用GnRH、睪酮，或低溫冷藏精子、卵子。繼發(fā)性腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w器官腫瘤。其他消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，劑量相關(guān)。

肝膽系統(tǒng)：肝炎、膽汁淤積、肝功能損害；靜脈閉塞肝病。

心臟系統(tǒng)：心臟驟停、心律失常、心衰、心肌病等。

呼吸系統(tǒng)：高劑量可出現(xiàn)肺毒性（發(fā)生率低但受影響者預(yù)后差）。

其他系統(tǒng)：可逆性脫發(fā)，手掌、指甲腳掌的色素沉積也有報(bào)告。禁忌：過敏者、嚴(yán)重骨髓功能損害者（WBC＜2.5×109/L、PLT＜50×109/L）、膀胱炎癥、尿路阻塞、急性感染、孕婦及哺乳期婦女（D）。肌酐清除率（ml/min）環(huán)磷酰胺口服劑量（mg/kg/d）＞100250～991.525～491.215～241＜15或透析患者0.8/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F60883&topicKey=RHEUM%2F7963&rank=4~150&source=see_link&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA藥物相互作用：改變肝酶活性的藥物，琥珀膽堿，抗膽堿能藥物。注射用環(huán)磷酰胺紙質(zhì)版說明書（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司更新至2010.10.01）

注射用環(huán)磷酰胺電子版說明書（安道生）

/contents/zh-Hans/92845?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA&selectedTitle=2~150#H155環(huán)磷酰胺身體系統(tǒng)不良反應(yīng)建議備注血液和骨髓抑制在治療開始階6硫唑嘌呤基因基因型給藥劑量調(diào)整TPMTTT正常劑量TC30~70%正常劑量CC禁用

或

6%正常劑量

或10%正常劑量且給藥頻次tiwNUDT15TT7~8%，tiwTC25~60%CC65~95%硫唑嘌呤在體內(nèi)的代謝過程RellingMV,GardnerEE,SandbornWJ,etal.Clinicalpharmacogeneticsimplementationconsortiumguidelinesforthiopurinemethyltransferasegenotypeandthiopurinedosing:2013update.ClinPharmacolTher.2013.93(4):324-5./gene/PA134963132/pathway/PA20406硫唑嘌呤基因基因型給藥劑量調(diào)整TPMTTT正常劑量TC307硫唑嘌呤藥物/食物相互作用影響建議黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑：別嘌呤醇、氧嘌呤骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)增加硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減至原劑量的四分之一。華法林抗凝血作用減弱――細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑/骨髓抑制劑：甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑可致嚴(yán)重的血液學(xué)異常――其他氨基水楊酸衍生物（奧沙拉秦、美沙拉秦和柳氮磺吡啶）對(duì)TPMT有抑制作用?？稍鰪?qiáng)去極化藥物（琥珀膽堿）作用。活疫苗。7硫唑嘌呤藥物/食物相互作用影響建議黃嘌呤氧化酶（XO）抑制8硫唑嘌呤—粒細(xì)胞缺乏患者1藥品通用名用量用法用藥日期療程時(shí)間WBC

(109/L)NUET

(109/L)N%女，29歲，55kg，

混合結(jié)締組織病，結(jié)締組織相關(guān)的肺間質(zhì)性疾病。硫唑嘌呤片50mgpo,qd3.23-4.2130d3.1912.5110.9687.6100mgpo,qd4.22-5.413d4.207.725.3268.9重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150μgih,bid5.11-5.133d5.050.460.036.5ih,qd5.141d8885.124.573.4274.85.2111.858.3270.2患者2，女，56歲，55kg.診斷為：“ANCA相關(guān)性血管炎，慢性腎臟?。–KD4期）、腎性高血壓、腎性貧血”。自2016.05.11開始使用硫唑嘌呤片（100mg,po,qd），用至9.18。時(shí)間RBC(1012/L)HGB(g/L)PLT(109/L)WBC(109/L)NUET(109/L)肌酐（μmol/L）4.133.991162329.186.423775.113.781102569.786.193957.132.25713843.981.874279.191.65571010.970.393829.221.49511111.090.459.261.76592071.911.159.292.77913758.975.2935810.052.75884464.721.5136810.112.86932435.363.94

8硫唑嘌呤—粒細(xì)胞缺乏患者1藥品通用名用量用法用藥日期療程時(shí)9霉酚酸類商品名通用名主要成分分子量換算參考Tmax（h)血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)AUC參考值驍悉嗎替麥考酚酯膠囊

嗎替麥考酚酯433.49500mg0.5～1.00、0.5、2、4（h）35-70

（mg·h/L）賽可平嗎替麥考酚酯分散片

米芙麥考酚鈉腸溶片

麥考酚鈉319.32360mg1.5～2.750、1.5、4、6（h）霉酚酸類藥物：活性成分為麥考酚酸（MPA），是一種選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，能抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。T、B淋巴細(xì)胞只能依靠經(jīng)典途徑合成嘌呤（其他細(xì)胞可通過補(bǔ)救合成途徑合成）。霉酚酸酯用藥相關(guān)基因：85IMPDH2(7766A＞G)：與免疫抑制效果相關(guān)，AA型、GA型、GG型。98UGT1A8*2(518C＞G)：與腹瀉風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CC型、CG型、GG型。/pathway/PA165964832#9霉酚酸類商品名通用名主要成分分子量換算Tmax（h)血藥濃10霉酚酸類/pathway/PA165964832#10霉酚酸類11霉酚酸類藥物相互作用影響建議阿昔洛韋MPAG與阿昔洛韋濃度均升高（因競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌）暫無明確調(diào)整方案更昔洛韋理論上存在相互作用，競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的機(jī)制。暫無明確調(diào)整方案，監(jiān)測(cè)。消膽胺MPA的AUC將下降約40%。不與影響肝腸循環(huán)的藥物合用利福平MPA的AUC將下降約70%。監(jiān)測(cè)MPA濃度，相應(yīng)調(diào)整MMF或MPA用量。司維拉姆MPA的Cmax和AUC將下降約30%、25%。服用MMF或MPA2h后再服用司維拉姆。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至2015.12.01）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至2014.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至2015.03.13）11霉酚酸類藥物影響建議阿昔洛韋MPAG與阿昔洛韋濃度均升高12霉酚酸類身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（非常常見≥10%）全身情況虛弱無力、發(fā)熱、頭痛、疼痛、水腫、敗血癥感染病毒、細(xì)菌和真菌感染（泌尿道感染、口腔念珠菌?。┭汉土馨拖到y(tǒng)貧血、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥泌尿系統(tǒng)血尿、腎小管壞死代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙低鈣血癥，高鉀血癥、低鉀血癥，高尿酸血癥，高膽固醇血癥，高血糖血癥，低磷酸血癥血管疾病高血壓，低血壓胃腸疾病腹瀉，便秘，消化不良，惡心、嘔吐呼吸系統(tǒng)咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、肺炎、支氣管炎皮膚及其附件痤瘡、單純皰疹神經(jīng)系統(tǒng)頭暈、失眠、震顫慢性腎衰竭患者(即腎小球?yàn)V過率＜25mL/min)中，MMF最大劑量不應(yīng)超過2g/d。治療劑量的MPA不被透析清除。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至2015.12.01）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至2014.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至2015.03.13）12霉酚酸類身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（非常常見≥10%）全身情況虛弱13CNI/pathway/PA165985892藥物基因多態(tài)性基因名稱58CYP3A5*3（G＞A）基因型GGGAAA酶活性低——藥物暴露量增加——CsA劑量下調(diào)20%下調(diào)15%常規(guī)劑量FK506劑量給藥劑量最低未提及未提及13CNI/14CNI—環(huán)孢素相互作用類別所涉及藥物/食物可增加腎毒性的藥物速尿、甘露醇、阿昔洛韋、萬古霉素、兩性霉素B、非甾體類抗炎藥、環(huán)丙沙星、氨基甙類抗生素、苯丙氨酸氮芥、甲氧芐氨嘧啶(+磺氨甲基異嗯唑)可降低環(huán)孢素血濃度的藥物利福平、奧曲肽、普羅布考、巴比妥酸鹽、苯妥英鈉、卡馬西平、噻氯匹定、奧利司他、新青霉素Ⅲ、酰氨咪嗪。圣約翰草?？商岣攮h(huán)孢素血濃度的藥物/食物氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、尼卡地平、甲潑尼龍(高劑量)、蘭索拉唑、雷貝拉唑、別嘌醇、秋水仙堿、甲氧氯普胺、胺碘酮、氯喹、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、口服避孕藥、地爾硫卓、維拉帕米、膽酸及其衍生物、強(qiáng)力霉素、普羅帕酮。西柚汁可升高環(huán)孢素的濃度。環(huán)孢素對(duì)其他藥物的影響環(huán)孢素與雙氯芬酸合用，可造成后者的生物利用度顯著升高。

環(huán)孢素可降低地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀和潑尼松龍的清除率。波生坦↑。禁忌：腎功能不全。腎病綜合征除外，腎病綜合征呈與病情有關(guān)的用藥前血清肌酐值中度升高(成人最高≤200μmol/L，兒童最高≤140μmol/L)，允許慎用，最大劑量不超過2.5mg/kg/d。未控制的高血壓。已知和確診的任何類型的惡性腫瘤史。不受控制的感染。禁止與瑞舒伐他汀、辛伐他汀合用。/contents/zh-Hans/image?imageKey=GAST%2F81998&topicKey=NEPH%2F7995&rank=3~150&source=see_link&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A014CNI—環(huán)孢素相互作用類別所涉及藥物/食物可增加腎毒性15CNI—環(huán)孢素身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥10%）感染細(xì)菌，寄生蟲，病毒和真菌感染的發(fā)生危險(xiǎn)增加，常為機(jī)會(huì)病原體。血管疾病動(dòng)脈高血壓腎臟在治療的最初幾周內(nèi)可以出現(xiàn)血漿肌酐和尿素氨水平的增高。環(huán)孢素可致腎臟的間質(zhì)纖維化。神經(jīng)系統(tǒng)震顫，無力，頭痛，下身感覺消失特別是手足的燒灼感。代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙輕度的可逆的血脂升高，特別是合并糖皮質(zhì)激素使用時(shí)；因此，建議在開始治療前后一個(gè)月的時(shí)候測(cè)定血脂水平，必要時(shí)減少劑量或改為低脂飲食。肝臟和胃腸道齒齦增生，胃腸功能紊亂(食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、胃炎、胃腸炎。)皮膚及其附件多毛免疫系統(tǒng)增加淋巴細(xì)胞增生性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生率(特別是皮膚)。發(fā)生的頻率取決于免疫抑制的程度和持續(xù)的時(shí)間。血藥濃度監(jiān)測(cè)（谷濃度，單位μg/L）：/contents/zh-Hans/91938?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A0&selectedTitle=1~15環(huán)孢素谷濃度我院報(bào)告指南術(shù)后1月內(nèi)180～300200～350術(shù)后1～3月150～250150～300術(shù)后3～12月100～180100～250術(shù)后12月以上60～150＞5015CNI—環(huán)孢素身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥10%）感染細(xì)菌，寄16CNI—他克莫司他克莫司為CYP3A4抑制劑。他克莫司膠囊（普樂可復(fù)）說明書（更新至2015.04.21）/contents/zh-Hans/91927?source=search_result&search=%E4%BB%96%E5%85%8B%E8%8E%AB%E5%8F%B8&selectedTitle=1~150#H27相互作用類別作用程度所涉及藥物/食物CYP3A代謝

抑制劑較強(qiáng)伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑；華中五味子提取物。葡萄柚。較弱維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、蘭索拉唑、奧美拉唑、克拉霉素、達(dá)那唑、炔雌醇、西咪替丁、CYP3A

誘導(dǎo)劑較強(qiáng)利福平、利福布汀、苯妥英，貫葉連翹、圣約翰草較弱甲潑尼龍、強(qiáng)的松、可的松，卡馬西平、異煙肼、安乃近其他與環(huán)孢素合用，環(huán)孢素↑。苯妥英↑。激素類避孕藥↑。

他汀類藥物？現(xiàn)有數(shù)據(jù)，PK基本不變。

氫氧化鋁、氫氧化鎂、甲氧氯普胺，F(xiàn)K506↑。

禁食狀態(tài)下FK506的吸收速率和程度最大。

反之，進(jìn)食可降低本藥的吸收速率和程度，在高脂飲食下這種降低作用最為明顯。16CNI—他克莫司他克莫司為CYP3A4抑制劑。他克莫司17CNI—他克莫司身體系統(tǒng)不良反應(yīng)(≥10%)感染和侵襲感染風(fēng)險(xiǎn)增加，病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲等感染。血管疾病高血壓腎臟腎損傷神經(jīng)系統(tǒng)震顫、頭痛精神異常失眠代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙高血糖、糖尿病、高鉀血癥肝臟和胃腸道腹瀉、惡心他克莫司谷濃度（ng/ml）指南（+激素+MPA）與AZA合用與MMF合用術(shù)后1月內(nèi)10～15

移植后1至12月，

4～11術(shù)后1～3月8～157～20術(shù)后3～12月5～12術(shù)后4至12月，

5～15術(shù)后12月以上5～1017CNI—他克莫司身體系統(tǒng)不良反應(yīng)(≥10%)感染和侵襲18mTORi—西羅莫司肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約1/3至1/2。不需要因?yàn)槟I功能損害而調(diào)整劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/日。相互作用類別所涉及藥物/食物建議環(huán)孢素合用增加西羅莫司的血藥濃度。監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況。在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用西羅莫司CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉

素、泰利霉素和克拉霉素、西柚汁等不推薦聯(lián)合使用CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平和利福布丁、貫葉連翹等合用無需調(diào)整劑量的藥物阿昔洛韋、阿托伐他汀、硝苯地平、潑尼松龍、地高辛、格列本脲、

炔諾孕酮/炔雌醇、磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶18mTORi—西羅莫司肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可19mTORi—西羅莫司系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)（非常常見≥10%）感染和侵襲肺炎、真菌、細(xì)菌、病毒（單純皰疹）感染全身異常水腫、外周水腫、發(fā)熱、疼痛、傷口不愈合其他LDH升高，血肌酐升高，肝功能檢查異常血液和淋巴系

統(tǒng)異常血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病胃腸道異常腹痛、便秘、腹瀉、惡心血管異常高血壓、淋巴囊腫皮膚和皮下組織異常皮疹、座瘡腎臟和泌尿系統(tǒng)異常蛋白尿神經(jīng)系統(tǒng)頭痛心臟異常心動(dòng)過速肌肉骨骼及結(jié)締組織異常關(guān)節(jié)痛生殖系統(tǒng)及乳房異常月經(jīng)紊亂，生殖毒性。西羅莫司替代他克莫司(移植后4-8周開始)與嗎替麥考酚酯和類固醇聯(lián)用(谷濃度)：8-12ng/ml。19mTORi—西羅莫司系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)（非常常見≥120藥物相互作用—伏立康唑CYP2C19/molecule/PA102332016ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium(CPIC)GuidelineforCYP2C19andVoriconazoleTherapy?20藥物相互作用—伏立康唑CYP2C19https://ww21時(shí)間FK506

(ng/ml)伏立康唑

(μg/ml)7.065.5

9.075.3

11.081.0

411.2110.50.6111.242.9

藥品通用名用量用法用藥日期注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mgivgtt,qd11.08--11.11醋酸潑尼松片45mg→10mgpo,qd11.19-11.26麥考酚鈉腸溶片360mgpo,bid11.09--11.26他克莫司膠囊0.5mgpo,bid11.09-11.141mg,0.5mgpo,bid11.15--11.210.5mgpo,bid11.22--11.26五酯膠囊11.25mgpo,bid11.24-11.26注射用伏立康唑200mgivgtt,q12h11.08--11.16伏立康唑片200mgpo,q12h11.17-11.26時(shí)間CREA

（μmol/L）URIC

（umol/L）CO2結(jié)合力

（mmol/L）K

（mmol/L）HGB

(g/L)PLT

（109/L）11.05385.0294.014.74.30937111.08372.0432.014.84.00653911.10355.0458.011.93.49715511.14272.0583.015.83.30643911.19248.0677.011.13.43824811.21266.0564.015.53.53684011.24284.0477.010.33.73772211.25322.0593.04.94.15762011.26322.0581.04.34.466513病例1：患者男，藏族，50歲，50kg..患者診斷：1.重癥肺炎（真菌+細(xì)菌）肺結(jié)核？2.移植腎功能不全3.三系減少4凝血功能障礙4.低蛋白血癥5.多漿膜腔積液9.慢性腹瀉6.雙下肢靜脈血栓。藥物相互作用—他克莫司&伏立康唑21時(shí)間FK506

(ng/ml)伏立康唑

(μg/ml)22時(shí)間真菌1,3-β-D葡聚糖（pg/L）他克莫司濃度伏立康唑濃度12.0312.05390.36.4ng/ml12.0812.09606.012.9ng/ml2.48μg/ml12.13933.16.2ng/ml1.77μg/ml12.19＞1000.06.5ng/ml0.80μg/ml時(shí)間CREA

（μmol/L）URIC

（g/L）TG

（109/L）膽固醇

（g/L）血糖

（mmol/L）PLT

（109/L）PLT

（109/L）鉀(mmol/L）12.03128.0265.02.084.54.82512513.7612.08195.0227.03953954.8312.13148.0200.03.665.44.23943944.9712.19102.0210.03.886.2

4.33143145.42藥品通用名用量用法用藥日期醋酸潑尼松片10mgpo,qd12.02-12.19嗎替麥考酚酯分散片500mgpo,bid12.02-12.19他克莫司膠囊1mgpo,bid12.02-12.050.5mgpo,qd12.06-12.19伏立康唑片400mgpo,qd12.05200mgpo,q12h12.06-12.08150mgpo,q12h12.09-12.19病例2：患者女，漢族，54歲，44kg.患者診斷：1.肺部感染2.異體腎移植狀態(tài)3.繼發(fā)性糖尿病4.腎性高血壓5.高尿酸血癥6.脂代謝異常7.電解質(zhì)紊亂8.肺部真菌感染。用藥后出現(xiàn)：視覺障礙、幻覺、精神癥狀、顏面部皮膚色素沉著。藥物相互作用—他克莫司&伏立康唑22時(shí)間真菌1,3-β-D葡聚糖他克莫司濃度伏立康唑濃度12232324242525/content/36/5/1406.full-text.pdf26http://care.diabetesjournals.o參考資料來源27//contents/search/drug_interactions.php/Drugs/default.htm藥品紙質(zhì)版/電子版說明書參考資料來源27https://www.pharmgkb.o28謝謝2828謝謝2829常用免疫制劑19591968198319841994199519971999環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素他克莫司咪唑立賓西羅莫司嗎替麥考酚酯利妥昔單抗1常用免疫制劑19591968198330免疫抑制劑機(jī)制藥物名稱作用靶點(diǎn)/機(jī)制在T細(xì)胞分化周期中的作用位點(diǎn)糖皮質(zhì)激素作用于mRNA的轉(zhuǎn)錄G→G0,G0→G1環(huán)磷酰胺烷化導(dǎo)致DNA鏈斷裂及與DNA發(fā)生交叉連接。G2/M→G1/G0硫唑嘌呤抗代謝藥物S→G2/MMMF嘌呤核成抑制劑(IMPDHi)，抑制鳥嘌呤的從頭合成途徑。S→G2/M咪唑立賓來氟米特嘧啶合成抑制劑（DHODHi)環(huán)孢素抑制T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G0→G1他克莫司西羅莫司mTOR抑制劑，抑制由抗原和細(xì)胞因子（IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖G1→S2免疫抑制劑機(jī)制藥物名稱作用靶點(diǎn)/機(jī)制在T細(xì)胞分化周期中的糖31藥物通用名稱商品名規(guī)格價(jià)格硫唑嘌呤硫唑嘌呤片無（上海信誼）50mg,60片/盒61.9MMF嗎替麥考酚酯膠囊驍悉40片/盒577.6嗎替麥考酚酯分散片賽可平40片/盒284.2麥考酚鈉腸溶片米芙40片/盒674.9環(huán)孢素環(huán)孢素軟膠囊新山地明25mg,50粒/盒469.1新賽斯平50mg,50粒/盒445.7田可25mg,50粒/盒207.6他克莫司他克莫司膠囊普樂可復(fù)0.5mg,50粒/盒636.9無（中美華東）0.5mg,50粒/盒472.8西羅莫司西羅莫司片雷帕鳴1mg,10片/盒420.0西羅莫司膠囊無1mg,10粒/盒390.0免疫抑制劑3藥物通用名稱商品名規(guī)格價(jià)格硫唑嘌呤硫唑嘌呤片無（上海信誼）32/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F65998&topicKey=RHEUM%2F7988&rank=3~150&source=see_link&search=%E7%B3%96%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E6%BF%80%E7%B4%A0糖皮質(zhì)激素—ADR主要的不良反應(yīng)由下丘腦-垂體-腎上腺功能受抑制及醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的發(fā)生所致。4/cont33環(huán)磷酰胺身體系統(tǒng)不良反應(yīng)建議備注血液和淋巴系統(tǒng)骨髓抑制在治療開始階段定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血象最低值進(jìn)行劑量調(diào)整。劑量相關(guān)。

感染風(fēng)險(xiǎn)增加，潛在感染的激活。

較嚴(yán)重的骨髓抑制往往發(fā)生在那些以往經(jīng)歷化療和/或放療或/和腎功能損害嚴(yán)重的患者腎和泌尿道出血性膀胱炎，鏡下血尿和肉眼血尿使用美司鈉或強(qiáng)效水化和堿化尿液可顯著減少泌尿道副作用的發(fā)生頻率和減輕嚴(yán)重程度膀胱毒性最顯著（丙烯醛所致）。生殖系統(tǒng)不育、卵巢功能紊亂、閉經(jīng)知情同意。在治療期間和治療后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。劑量相關(guān)，部分為不可逆。使用GnRH、睪酮，或低溫冷藏精子、卵子。繼發(fā)性腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w器官腫瘤。其他消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，劑量相關(guān)。

肝膽系統(tǒng)：肝炎、膽汁淤積、肝功能損害；靜脈閉塞肝病。

心臟系統(tǒng)：心臟驟停、心律失常、心衰、心肌病等。

呼吸系統(tǒng)：高劑量可出現(xiàn)肺毒性（發(fā)生率低但受影響者預(yù)后差）。

其他系統(tǒng)：可逆性脫發(fā)，手掌、指甲腳掌的色素沉積也有報(bào)告。禁忌：過敏者、嚴(yán)重骨髓功能損害者（WBC＜2.5×109/L、PLT＜50×109/L）、膀胱炎癥、尿路阻塞、急性感染、孕婦及哺乳期婦女（D）。肌酐清除率（ml/min）環(huán)磷酰胺口服劑量（mg/kg/d）＞100250～991.525～491.215～241＜15或透析患者0.8/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F60883&topicKey=RHEUM%2F7963&rank=4~150&source=see_link&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA藥物相互作用：改變肝酶活性的藥物，琥珀膽堿，抗膽堿能藥物。注射用環(huán)磷酰胺紙質(zhì)版說明書（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司更新至2010.10.01）

注射用環(huán)磷酰胺電子版說明書（安道生）

/contents/zh-Hans/92845?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA&selectedTitle=2~150#H155環(huán)磷酰胺身體系統(tǒng)不良反應(yīng)建議備注血液和骨髓抑制在治療開始階34硫唑嘌呤基因基因型給藥劑量調(diào)整TPMTTT正常劑量TC30~70%正常劑量CC禁用

或

6%正常劑量

或10%正常劑量且給藥頻次tiwNUDT15TT7~8%，tiwTC25~60%CC65~95%硫唑嘌呤在體內(nèi)的代謝過程RellingMV,GardnerEE,SandbornWJ,etal.Clinicalpharmacogeneticsimplementationconsortiumguidelinesforthiopurinemethyltransferasegenotypeandthiopurinedosing:2013update.ClinPharmacolTher.2013.93(4):324-5./gene/PA134963132/pathway/PA20406硫唑嘌呤基因基因型給藥劑量調(diào)整TPMTTT正常劑量TC3035硫唑嘌呤藥物/食物相互作用影響建議黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑：別嘌呤醇、氧嘌呤骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)增加硫唑嘌呤的劑量應(yīng)減至原劑量的四分之一。華法林抗凝血作用減弱――細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑/骨髓抑制劑：甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑可致嚴(yán)重的血液學(xué)異常――其他氨基水楊酸衍生物（奧沙拉秦、美沙拉秦和柳氮磺吡啶）對(duì)TPMT有抑制作用?？稍鰪?qiáng)去極化藥物（琥珀膽堿）作用?；钜呙?。7硫唑嘌呤藥物/食物相互作用影響建議黃嘌呤氧化酶（XO）抑制36硫唑嘌呤—粒細(xì)胞缺乏患者1藥品通用名用量用法用藥日期療程時(shí)間WBC

(109/L)NUET

(109/L)N%女，29歲，55kg，

混合結(jié)締組織病，結(jié)締組織相關(guān)的肺間質(zhì)性疾病。硫唑嘌呤片50mgpo,qd3.23-4.2130d3.1912.5110.9687.6100mgpo,qd4.22-5.413d4.207.725.3268.9重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150μgih,bid5.11-5.133d5.050.460.036.5ih,qd5.141d8885.124.573.4274.85.2111.858.3270.2患者2，女，56歲，55kg.診斷為：“ANCA相關(guān)性血管炎，慢性腎臟?。–KD4期）、腎性高血壓、腎性貧血”。自2016.05.11開始使用硫唑嘌呤片（100mg,po,qd），用至9.18。時(shí)間RBC(1012/L)HGB(g/L)PLT(109/L)WBC(109/L)NUET(109/L)肌酐（μmol/L）4.133.991162329.186.423775.113.781102569.786.193957.132.25713843.981.874279.191.65571010.970.393829.221.49511111.090.459.261.76592071.911.159.292.77913758.975.2935810.052.75884464.721.5136810.112.86932435.363.94

8硫唑嘌呤—粒細(xì)胞缺乏患者1藥品通用名用量用法用藥日期療程時(shí)37霉酚酸類商品名通用名主要成分分子量換算參考Tmax（h)血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)AUC參考值驍悉嗎替麥考酚酯膠囊

嗎替麥考酚酯433.49500mg0.5～1.00、0.5、2、4（h）35-70

（mg·h/L）賽可平嗎替麥考酚酯分散片

米芙麥考酚鈉腸溶片

麥考酚鈉319.32360mg1.5～2.750、1.5、4、6（h）霉酚酸類藥物：活性成分為麥考酚酸（MPA），是一種選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，能抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。T、B淋巴細(xì)胞只能依靠經(jīng)典途徑合成嘌呤（其他細(xì)胞可通過補(bǔ)救合成途徑合成）。霉酚酸酯用藥相關(guān)基因：85IMPDH2(7766A＞G)：與免疫抑制效果相關(guān)，AA型、GA型、GG型。98UGT1A8*2(518C＞G)：與腹瀉風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，CC型、CG型、GG型。/pathway/PA165964832#9霉酚酸類商品名通用名主要成分分子量換算Tmax（h)血藥濃38霉酚酸類/pathway/PA165964832#10霉酚酸類39霉酚酸類藥物相互作用影響建議阿昔洛韋MPAG與阿昔洛韋濃度均升高（因競(jìng)爭(zhēng)從腎小管分泌）暫無明確調(diào)整方案更昔洛韋理論上存在相互作用，競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌的機(jī)制。暫無明確調(diào)整方案，監(jiān)測(cè)。消膽胺MPA的AUC將下降約40%。不與影響肝腸循環(huán)的藥物合用利福平MPA的AUC將下降約70%。監(jiān)測(cè)MPA濃度，相應(yīng)調(diào)整MMF或MPA用量。司維拉姆MPA的Cmax和AUC將下降約30%、25%。服用MMF或MPA2h后再服用司維拉姆。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至2015.12.01）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至2014.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至2015.03.13）11霉酚酸類藥物影響建議阿昔洛韋MPAG與阿昔洛韋濃度均升高40霉酚酸類身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（非常常見≥10%）全身情況虛弱無力、發(fā)熱、頭痛、疼痛、水腫、敗血癥感染病毒、細(xì)菌和真菌感染（泌尿道感染、口腔念珠菌?。┭汉土馨拖到y(tǒng)貧血、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥泌尿系統(tǒng)血尿、腎小管壞死代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙低鈣血癥，高鉀血癥、低鉀血癥，高尿酸血癥，高膽固醇血癥，高血糖血癥，低磷酸血癥血管疾病高血壓，低血壓胃腸疾病腹瀉，便秘，消化不良，惡心、嘔吐呼吸系統(tǒng)咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、肺炎、支氣管炎皮膚及其附件痤瘡、單純皰疹神經(jīng)系統(tǒng)頭暈、失眠、震顫慢性腎衰竭患者(即腎小球?yàn)V過率＜25mL/min)中，MMF最大劑量不應(yīng)超過2g/d。治療劑量的MPA不被透析清除。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至2015.12.01）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至2014.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至2015.03.13）12霉酚酸類身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（非常常見≥10%）全身情況虛弱41CNI/pathway/PA165985892藥物基因多態(tài)性基因名稱58CYP3A5*3（G＞A）基因型GGGAAA酶活性低——藥物暴露量增加——CsA劑量下調(diào)20%下調(diào)15%常規(guī)劑量FK506劑量給藥劑量最低未提及未提及13CNI/42CNI—環(huán)孢素相互作用類別所涉及藥物/食物可增加腎毒性的藥物速尿、甘露醇、阿昔洛韋、萬古霉素、兩性霉素B、非甾體類抗炎藥、環(huán)丙沙星、氨基甙類抗生素、苯丙氨酸氮芥、甲氧芐氨嘧啶(+磺氨甲基異嗯唑)可降低環(huán)孢素血濃度的藥物利福平、奧曲肽、普羅布考、巴比妥酸鹽、苯妥英鈉、卡馬西平、噻氯匹定、奧利司他、新青霉素Ⅲ、酰氨咪嗪。圣約翰草?？商岣攮h(huán)孢素血濃度的藥物/食物氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、尼卡地平、甲潑尼龍(高劑量)、蘭索拉唑、雷貝拉唑、別嘌醇、秋水仙堿、甲氧氯普胺、胺碘酮、氯喹、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、口服避孕藥、地爾硫卓、維拉帕米、膽酸及其衍生物、強(qiáng)力霉素、普羅帕酮。西柚汁可升高環(huán)孢素的濃度。環(huán)孢素對(duì)其他藥物的影響環(huán)孢素與雙氯芬酸合用，可造成后者的生物利用度顯著升高。

環(huán)孢素可降低地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀和潑尼松龍的清除率。波生坦↑。禁忌：腎功能不全。腎病綜合征除外，腎病綜合征呈與病情有關(guān)的用藥前血清肌酐值中度升高(成人最高≤200μmol/L，兒童最高≤140μmol/L)，允許慎用，最大劑量不超過2.5mg/kg/d。未控制的高血壓。已知和確診的任何類型的惡性腫瘤史。不受控制的感染。禁止與瑞舒伐他汀、辛伐他汀合用。/contents/zh-Hans/image?imageKey=GAST%2F81998&topicKey=NEPH%2F7995&rank=3~150&source=see_link&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A014CNI—環(huán)孢素相互作用類別所涉及藥物/食物可增加腎毒性43CNI—環(huán)孢素身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥10%）感染細(xì)菌，寄生蟲，病毒和真菌感染的發(fā)生危險(xiǎn)增加，常為機(jī)會(huì)病原體。血管疾病動(dòng)脈高血壓腎臟在治療的最初幾周內(nèi)可以出現(xiàn)血漿肌酐和尿素氨水平的增高。環(huán)孢素可致腎臟的間質(zhì)纖維化。神經(jīng)系統(tǒng)震顫，無力，頭痛，下身感覺消失特別是手足的燒灼感。代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙輕度的可逆的血脂升高，特別是合并糖皮質(zhì)激素使用時(shí)；因此，建議在開始治療前后一個(gè)月的時(shí)候測(cè)定血脂水平，必要時(shí)減少劑量或改為低脂飲食。肝臟和胃腸道齒齦增生，胃腸功能紊亂(食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、胃炎、胃腸炎。)皮膚及其附件多毛免疫系統(tǒng)增加淋巴細(xì)胞增生性疾病和惡性腫瘤的發(fā)生率(特別是皮膚)。發(fā)生的頻率取決于免疫抑制的程度和持續(xù)的時(shí)間。血藥濃度監(jiān)測(cè)（谷濃度，單位μg/L）：/contents/zh-Hans/91938?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A0&selectedTitle=1~15環(huán)孢素谷濃度我院報(bào)告指南術(shù)后1月內(nèi)180～300200～350術(shù)后1～3月150～250150～300術(shù)后3～12月100～180100～250術(shù)后12月以上60～150＞5015CNI—環(huán)孢素身體系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥10%）感染細(xì)菌，寄44CNI—他克莫司他克莫司為CYP3A4抑制劑。他克莫司膠囊（普樂可復(fù)）說明書（更新至2015.04.21）/contents/zh-Hans/91927?source=search_result&search=%E4%BB%96%E5%85%8B%E8%8E%AB%E5%8F%B8&selectedTitle=1~150#H27相互作用類別作用程度所涉及藥物/食物CYP3A代謝

抑制劑較強(qiáng)伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑；華中五味子提取物。葡萄柚。較弱維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、蘭索拉唑、奧美拉唑、克拉霉素、達(dá)那唑、炔雌醇、西咪替丁、CYP3A

誘導(dǎo)劑較強(qiáng)利福平、利福布汀、苯妥英，貫葉連翹、圣約翰草較弱甲潑尼龍、強(qiáng)的松、可的松，卡馬西平、異煙肼、安乃近其他與環(huán)孢素合用，環(huán)孢素↑。苯妥英↑。激素類避孕藥↑。

他汀類藥物？現(xiàn)有數(shù)據(jù)，PK基本不變。

氫氧化鋁、氫氧化鎂、甲氧氯普胺，F(xiàn)K506↑。

禁食狀態(tài)下FK506的吸收速率和程度最大。

反之，進(jìn)食可降低本藥的吸收速率和程度，在高脂飲食下這種降低作用最為明顯。16CNI—他克莫司他克莫司為CYP3A4抑制劑。他克莫司45CNI—他克莫司身體系統(tǒng)不良反應(yīng)(≥10%)感染和侵襲感染風(fēng)險(xiǎn)增加，病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲等感染。血管疾病高血壓腎臟腎損傷神經(jīng)系統(tǒng)震顫、頭痛精神異常失眠代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙高血糖、糖尿病、高鉀血癥肝臟和胃腸道腹瀉、惡心他克莫司谷濃度（ng/ml）指南（+激素+MPA）與AZA合用與MMF合用術(shù)后1月內(nèi)10～15

移植后1至12月，

4～11術(shù)后1～3月8～157～20術(shù)后3～12月5～12術(shù)后4至12月，

5～15術(shù)后12月以上5～1017CNI—他克莫司身體系統(tǒng)不良反應(yīng)(≥10%)感染和侵襲46mTORi—西羅莫司肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約1/3至1/2。不需要因?yàn)槟I功能損害而調(diào)整劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/日。相互作用類別所涉及藥物/食物建議環(huán)孢素合用增加西羅莫司的血藥濃度。監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況。在服用環(huán)孢素4小時(shí)后服用西羅莫司CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉

素、泰利霉素和克拉霉素、西柚汁等不推薦聯(lián)合使用CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平和利福布丁、貫葉連翹等合用無需調(diào)整劑量的藥物阿昔洛韋、阿托伐他汀、硝苯地平、潑尼松龍、地高辛、格列本脲、

炔諾孕酮/炔雌醇、磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶18mTORi—西羅莫司肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可47mTORi—西羅莫司系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)（非常常見≥10%）感染和侵襲肺炎、真菌、細(xì)菌、病毒（單純皰疹）感染全身異常水腫、外周水腫、發(fā)熱、疼痛、傷口不愈合其他LDH升高，血肌酐升高，肝功能檢查異常血液和淋巴系

統(tǒng)異常血小板減少、白細(xì)胞減少、貧血代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病胃腸道異常腹痛、便秘、腹瀉、惡心血管異常高血壓、淋巴囊腫皮膚和皮下組織異常皮疹、座瘡腎臟和泌尿系統(tǒng)異常蛋白尿神經(jīng)系統(tǒng)頭痛心臟異常心動(dòng)過速肌肉骨骼及結(jié)締組織異常關(guān)節(jié)痛生殖系統(tǒng)及乳房異常月經(jīng)紊亂，生殖毒性。西羅莫司替代他克莫司(移植后4-8周開始)與嗎替麥考酚酯和類固醇聯(lián)用(谷濃度)：8-12ng/ml。19mTORi—西羅莫司系統(tǒng)器官分類不良反應(yīng)（非常常見≥148藥物相互作用—伏立康唑CYP2C19/molecule/PA102332016ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium(CPIC)GuidelineforCYP2C19andVoriconazoleTherapy?20藥物相互作用—伏立康唑CYP2C19https://ww49時(shí)間FK506

(ng/ml)伏立康唑

(μg/ml)7.065.