第4章-臨床藥效學-課件

第4章臨床藥效學第4章臨床藥效學1【學習目的和要求】（一）掌握臨床藥效學研究內容；藥物作用“量”的規(guī)律；影響藥效的因素；合理用藥原則。（二）熟悉藥物與受體相互作用；受體的調節(jié)；【學習目的和要求】2

研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學。藥物作用的性質可分為特異性作用和非特異性作用。

藥效學研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)3靶點結合藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition靶點藥物機體生理、效應藥理作用(action)作用機制興奮4第1節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機體組織間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性（specificity）。藥理效應（pharmacologicaleffect）是指在藥物作用的基礎上發(fā)生的效應；是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)，對不同臟器有其選擇性（selectivity）。第1節(jié)藥物的基本作用藥物作用（drugaction5藥理效應：機體器官原有功能水平的改變。

興奮（stimulationorexcitation):使機體器官原有功能水平提高或增強。(亢進)

興奮藥（stimulatorsorexcitants）

抑制（depressionorinhibition):使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

抑制藥（depressantsorinhibitors）藥理效應：機體器官原有功能水平的改變。6藥物作用的選擇性

藥物進入機體后，并不是對所有的組織，器官都同等地起作用，只是對少數(shù)組織或器官發(fā)生明顯的作用，而對其他組織或器官的作用不明顯或完全沒有作用。（1）藥物按藥理作用分類的依據和選擇用藥的基礎。（2）選擇性強的藥物作用范圍窄,針對性強；選擇性差的藥物作用范圍廣，針對性不強，副作用多。藥物作用的選擇性藥物進入機體后，并不是對所有的組織，7大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流8大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流8二、治療效果對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本，例如抗生素。對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀，或稱治標?！凹眲t治標，緩則治本，標本兼治”二、治療效果“急則治標，緩則治本，標本兼治”9第2節(jié)藥物作用的“量”的規(guī)律第2節(jié)藥物作用的“量”的規(guī)律10量效關系

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例關系。量反應

藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

量效曲線

以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。一、量效關系和量效曲線量效關系量反應量效曲線一、量效關系和量效曲線11量反應

量反應12基本概念：1最小有效量（閾劑量）2最大有效量3最大效應（效能）(efficacy)4常用量（治療量）5強度（效價強度）（potency）6安全范圍7半最大效應濃度（EC50）E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin基本概念：E(%)100500logCEmax=effi13劑量概念劑量概念14A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較

效價強度和效能的比較A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較效價強度和效能的比15質反應：

藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。質反應：16藥物的安全性評價（1）1半數(shù)有效量（ED50）2半數(shù)致死量（LD50）3治療指數(shù)（TI）TI=LD50/ED50藥物的安全性評價（1）17藥物的安全性評價（2）1安全范圍ED95-TD5(距離)2安全指數(shù)LD1/ED99重疊藥物的安全性評價（2）重疊18100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？安全范圍安全范圍100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED19二、時效關系與時效曲線一次用藥之后隨著時間的推移，藥物作用動態(tài)變化的過程。時效曲線：一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到。二、時效關系與時效曲線一次用藥之后隨著時間的推移，藥物作用動20第4章-臨床藥效學-課件21

1.起效時間

2.最大效應時間

3.療效維持時間

4.作用殘留時間時效曲線1.起效時間時效曲線22時效曲線與時量曲線的關系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化但有些藥物必須通過在體內產生新的活性物質才起作用，這些過程需要時間，故2種曲線的變化在時間上就可能不一致。有的藥物在體內生成的活性物質半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經降低之后仍能保持有效作用，因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同時效曲線與時量曲線的關系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物23藥物蓄積:在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥就會產生。藥物作用蓄積:在前次給藥的“作用殘留時間”內即作第二次給藥則可產生。蓄積過多可產生蓄積中毒，藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。最易發(fā)生蓄積中毒的是:口服抗凝劑及洋地黃類藥物蓄積、作用蓄積和中毒藥物蓄積:在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第藥物蓄積、作24

第2節(jié)藥物特異性作用機制第2節(jié)藥物特異性作用機制25受體學說

早在1878年Langley即提出有關受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質及其機制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相當深入的了解。受體學說已被公認是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機制的基本理論，對指導合理用藥和發(fā)展新藥都有實際意義。受體學說早在1878年Langley即提出有關受體的假說，26特異性作用機制:特異性作用靶點：受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因非特異性作用機制：改變細胞環(huán)境的理化性質特異性作用機制:27受體：是能特異識別、結合配體，介導細胞信號轉導并產生生物學效應的功能蛋白質（糖蛋白或脂蛋白構成的生物大分子），存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。配體：能與受體結構互補并能與受體結合的物質。結合方式：受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結合，作用往往不可逆。受體的基本概念受體：是能特異識別、結合配體，介導細胞信號轉導并產生生物學效28二、受體的特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，藥物與受體結合可達到飽和。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。受體的分布1、細胞膜受體如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體2、胞漿受體如性激素受體、糖皮質激素受體3、細胞核受體如甲狀腺素受體同一受體可分布在不同的組織器官，興奮時可產生不同的效應。二、受體的特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物29受體的類型離子通道受體（受體與細胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內相應離子的濃度發(fā)生改變）G蛋白偶聯(lián)受體（受體偶聯(lián)某種中介物質如G蛋白而激活受體附近的酶如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶c等，進而生成第二信使，催化相應的生化反應。）酶活性受體（即受體本身包含有某種酶）核內受體（基因型）：調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質生成受體的類型離子通道受體（受體與細胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內相30G蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內

G-proteincoupledrecptorsG蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內G-proteinc31激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域Ligand-gatedionchannelreceptors激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域Ligand-g32激動藥結合區(qū)域膜外膜內催化結構區(qū)域Tyrosine-proteinkinasereceptor激動藥結合區(qū)域膜外膜內催化結構區(qū)域Tyrosine-prot33激動藥結合區(qū)域膜外膜內DNA結合區(qū)域轉錄激活區(qū)域載體+藥物載體-藥物復合物載體

+藥物載體Intracellularreceptors激動藥結合區(qū)域膜外膜內DNA結合區(qū)域轉錄激活區(qū)域載體+藥34

（1）親和力（affinity）KD（平衡解離常數(shù)）（2）親和力指數(shù)（pD2）

pD2=-logKD

IsoIso+Pro作用于受體的藥物

指藥物與受體結合的能力。親和力是作用強度的決定因素。（1）親和力（affinity）I35E=[DR]Emax[RT]內在活性（intrinsicactivity）：0≤≤1（效應大?。?/p>

是藥物本身內在固有的藥理活性，指藥物與受體結合引起受體激活產生效應的能力。內在活性是藥物最大效應或作用性質的決定因素。E=[DR]Emax[RT]內在活性（intrinsic36四、作用于受體的藥物分類

1激動藥

(agonist)：>01.1完全激動藥(fullagonist）：=11.2部分激動藥(partialagonist)：<1

2拮抗藥

(antagonist）=02.1競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）2.2非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內在活性藥物。（2）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內在活性藥物。①競爭性拮抗藥：可與激動藥競爭相同受體，其結合是可逆的。②非競爭性拮抗藥：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結合，并拮抗激動藥的作用。（3）部分激動藥：既有較強的親和力，內在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（4）反向激動藥四、作用于受體的藥物分類（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親37反向激動藥(inverseagonist):配體（藥）與受體結合之后可引起受體的構型向非激活狀態(tài)方向轉變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應。非激活狀態(tài)易激活狀態(tài)激動藥R*R反向激動藥對R的親和力很高R反向激動藥(inverseagonist):非激活狀態(tài)易激38競爭性拮抗藥和激動藥合用（1）能與激動藥競爭同一受體，拮抗藥的作用可被增加激動藥的劑量而取消。（2）增加拮抗藥的劑量，量效曲線平行右移。（3）最大效應Emax不變。（4）結合是可逆的。

拮抗參數(shù)（pA2）

當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。競爭性拮抗藥和激動藥合用拮抗參數(shù)（pA2）39非競爭性拮抗藥和激動藥合用（1）結合是不可逆的。（2）量效曲線右移，但不平行。（3）Emax下降，量效曲線下移，增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用。第4章-臨床藥效學-課件40受體理論的演變（1）占領學說修正：內在活性，儲備受體；（2）二態(tài)模型解釋藥物分類；新概念：反向激動藥。受體理論的演變41受體的調節(jié)--受體數(shù)量、親和力、內在活性發(fā)生改變。影響因素：受體分子結構；構型修飾；細胞膜流動性改變；G蛋白變化等受體脫敏：長期使用一種激動藥，受體對激動藥的敏感性降低。受體增敏：長期使用一種拮抗藥導致受體對激動藥的敏感性增高受體上調：受體數(shù)量（或密度）增加受體下調：受體數(shù)量（或密度）減少受體的調節(jié)--受體數(shù)量、親和力、內在活性發(fā)生改變。42受體脫敏可能的機制：①受體發(fā)生可逆性的修飾或構象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象；②膜受體與激動藥結合后的復合物被內吞(intemalization)，進入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；③受體數(shù)目下調(downregulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致；④在G蛋白偶聯(lián)型受體：還可能由于G蛋白降解增多,表達減少等原因而致G蛋白減少。受體脫敏可能的機制：43儲備受體與沉默受體儲備受體(sparereceptors):某些藥物只需與一部分受體結合即可發(fā)揮最大效應，多余的受體稱為儲備受體。占領更多的受體并不能導致更強的效應。在因發(fā)生非可逆性結合或其它原因而喪失一部分受體時，并不總會立即影響最大效應。拮抗藥必須完全占領儲備受體才能發(fā)揮其拮抗效應。儲備受體與沉默受體儲備受體(sparereceptors44沉默受體(silentreceptor):閾值以下的被占領的受體。激動藥占領的受體數(shù)必須達到一定的‘閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(作用)，也只有達到閾值之后被占領的受體數(shù)目增多時激動藥效應(作用)隨之增強的現(xiàn)象才能成立。沉默受體(silentreceptor):451.受體的調節(jié)變化對藥效學的影響

2.內源性配體對藥效學的影響

3.協(xié)同和拮抗的新概念

4.病人整體功能狀態(tài)的重要性受體學說與臨床用藥1.受體的調節(jié)變化對藥效學的影響受體學說與臨床用藥46第4節(jié)影響藥物效應的因素

第4節(jié)影響藥物效應的因素

471、給藥方案：劑量、給藥途徑、給藥時間、間隔時間、療程①劑量：巴比妥類藥鎮(zhèn)靜-催眠-抗驚厥-昏迷、呼吸麻痹②給藥途徑：體內過程不同則顯效快慢及藥效強弱不同I.V>吸入>舌下>直腸>肌注>皮下注射>口服>貼皮硫酸鎂：口服-導瀉（吸收甚少）；注射給藥-抗驚厥③給藥時間：飯前服藥吸收好，作用快機體晝夜節(jié)律變化④間隔時間：藥物蓄積，藥物作用蓄積⑤療程一、藥物方面因素1、給藥方案：劑量、給藥途徑、給藥時間、間隔時間、療程一、藥482藥物劑型3.制藥工藝問題

4.藥物相互作用

阿托品、阿片類藥：抑制胃排空，延緩合并用藥的吸收

2個血漿蛋白結合率高的藥:競爭置換，游離型藥效應或毒性增加清除率：R-布洛芬﹤消旋布洛芬（藥物對映體之間競爭結合血漿蛋白）中西藥合用：明礬、石膏、牡蠣、牛黃解毒丸---四環(huán)素、異煙肼（中藥含鋁、鐵、鎂與四環(huán)素等形成金屬螯合物，減效）烏梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在腎小管重吸收2藥物劑型49二、機體方面的因素1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng)2、精神因素3、疾病因素4、遺傳異常、種族差異、種屬差異5、生物節(jié)律二、機體方面的因素1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng)501.年齡(1)老年人：

老年人肝、腎功能減退：藥物消除慢半衰期延長，血藥濃度高靶組織器官對藥物敏感性發(fā)生增強或減弱：

---如老人對中樞神經抑制藥反應增強，有的表現(xiàn)出特異質反應：阿托品、苯巴比妥：興奮、煩躁、精神失常

----相反，老人對某些藥反應比一般成人弱：B受體激動藥(2)兒童：

--兒童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都與成人有所不同

--正處于生長發(fā)育階段，多種功能參數(shù)存在著年齡依賴性的發(fā)展變化

--兒童用藥與成人既有劑量的不同,又可能有質的不同。如：小兒胃腸道、肌肉注射藥物吸收少慢相反，小兒尤其新生兒皮膚角質層薄，局部用藥也易吸收中毒小兒血漿蛋白結合藥物能力低，游離型高，藥效強血腦屏障不完善，藥物易進入中樞神經系統(tǒng)兒童肝腎功能尚未完全發(fā)育成熟：藥物代謝酶活力不足小兒體液比例大，對影響水鹽代謝、酸堿平衡的藥很敏感1.年齡512.性別⑴女性男性用藥量相同時作用可能有強弱之別。⑵女性體內脂肪所占比例較男性為大，脂溶性藥物的分布也會有所不同。⑶影響性器官的藥物如催產素等在女性可收縮子宮；（4）瀉藥、刺激腸道的藥可能引起骨盆充血和增強子宮收縮，可導致月經增多，孕婦可能導致流產；⑸妊娠、分娩、哺乳等特殊問題，有特殊的用藥注意事項。（6）某些口服避孕藥有肝藥酶誘導或抑制作用，肝藥酶誘導或抑制劑也能影響口服避孕藥的代謝消除2.性別523.營養(yǎng)狀態(tài)營養(yǎng)不良者血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。嚴重營養(yǎng)不良者藥酶含量較少，肝代謝藥物的功能欠佳，藥物滅活慢，因而藥物可能顯示更強的作用。另一方面，嚴重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應激功能、免疫功能、代償調節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反應則較多。營養(yǎng)不良者注意用藥劑量，還應注意補充營養(yǎng)，改善全身狀況3.營養(yǎng)狀態(tài)534.精神因素

安慰劑(placebo)有時也能產生療效

在評價藥物的療效時，又應盡量排除精神因素的干擾。例如，必須設置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結論。不良的醫(yī)患關系和病人情緒可能降低療效或甚至不良后果。4.精神因素545疾病因素：6.遺傳因素、種族差異與種屬差異7.生物節(jié)律5疾病因素：55給藥時間和次數(shù)給藥時間有時是決定藥物能否發(fā)揮作用的重要因素。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，顯效也較快，有刺激性藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；催眠藥宜在臨睡前服用，驅蟲藥應該空腹或半空腹時服用，瀉藥在早晨服用方便。給藥時間和次數(shù)56在晝夜間的不同時間，機體對藥物的敏感性不同，現(xiàn)在已建立時辰藥理學（chronopharmacology）專門研究生物活動的時間節(jié)律周期。糖皮質激素清晨分泌最多，午夜最低，具有明顯的晝夜節(jié)律；茶堿對小鼠的毒性，在夜間0－4點時最小，在白天12－16時最大；同樣給大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/Kg，14點給藥大鼠全部死亡，23－凌晨1點給藥則全部存活。在晝夜間的不同時間，機體對藥物的敏感性不同，現(xiàn)在已建立時辰藥57三、其他方面的因素1.生活習慣：A吸煙能誘導藥物代謝酶，加速某些藥物的代謝消除，因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力，B嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學的影響。例如，乙醇有中樞抑制、血管舒張等作用，高濃度(大量飲酒)時還可使血鉀降低，血糖降低,乙醇還可因影響藥酶(急性大量飲酒時抑制，慢性嗜酒者誘導)而干擾藥物作用。2.環(huán)境：

環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒、有機溶劑等也能影響藥物作用。三、其他方面的因素1.生活習慣：58第5節(jié)合理用藥原則

1.明確診斷，明確用藥目的

2.制訂詳細的用藥方案

3.及時完善用藥方案

4.少而精和個體化：原則上應“可用可不用的藥物盡量不用”第5節(jié)合理用藥原則1.明確診斷，明確用藥目的59AppropriateuseofMedicationsTMUHPharmacyMaximumBenefit!MinimumRisk!AppropriateuseofMedications60第4章臨床藥效學第4章臨床藥效學61【學習目的和要求】（一）掌握臨床藥效學研究內容；藥物作用“量”的規(guī)律；影響藥效的因素；合理用藥原則。（二）熟悉藥物與受體相互作用；受體的調節(jié)；【學習目的和要求】62

研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學。藥物作用的性質可分為特異性作用和非特異性作用。

藥效學研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的“量”的規(guī)63靶點結合藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應藥理作用(action)

作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition靶點藥物機體生理、效應藥理作用(action)作用機制興奮64第1節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機體組織間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性（specificity）。藥理效應（pharmacologicaleffect）是指在藥物作用的基礎上發(fā)生的效應；是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)，對不同臟器有其選擇性（selectivity）。第1節(jié)藥物的基本作用藥物作用（drugaction65藥理效應：機體器官原有功能水平的改變。

興奮（stimulationorexcitation):使機體器官原有功能水平提高或增強。(亢進)

興奮藥（stimulatorsorexcitants）

抑制（depressionorinhibition):使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

抑制藥（depressantsorinhibitors）藥理效應：機體器官原有功能水平的改變。66藥物作用的選擇性

藥物進入機體后，并不是對所有的組織，器官都同等地起作用，只是對少數(shù)組織或器官發(fā)生明顯的作用，而對其他組織或器官的作用不明顯或完全沒有作用。（1）藥物按藥理作用分類的依據和選擇用藥的基礎。（2）選擇性強的藥物作用范圍窄,針對性強；選擇性差的藥物作用范圍廣，針對性不強，副作用多。藥物作用的選擇性藥物進入機體后，并不是對所有的組織，67大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流68大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流8二、治療效果對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本，例如抗生素。對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀，或稱治標。“急則治標，緩則治本，標本兼治”二、治療效果“急則治標，緩則治本，標本兼治”69第2節(jié)藥物作用的“量”的規(guī)律第2節(jié)藥物作用的“量”的規(guī)律70量效關系

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例關系。量反應

藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

量效曲線

以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。一、量效關系和量效曲線量效關系量反應量效曲線一、量效關系和量效曲線71量反應

量反應72基本概念：1最小有效量（閾劑量）2最大有效量3最大效應（效能）(efficacy)4常用量（治療量）5強度（效價強度）（potency）6安全范圍7半最大效應濃度（EC50）E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin基本概念：E(%)100500logCEmax=effi73劑量概念劑量概念74A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較

效價強度和效能的比較A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較效價強度和效能的比75質反應：

藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。質反應：76藥物的安全性評價（1）1半數(shù)有效量（ED50）2半數(shù)致死量（LD50）3治療指數(shù)（TI）TI=LD50/ED50藥物的安全性評價（1）77藥物的安全性評價（2）1安全范圍ED95-TD5(距離)2安全指數(shù)LD1/ED99重疊藥物的安全性評價（2）重疊78100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？安全范圍安全范圍100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED79二、時效關系與時效曲線一次用藥之后隨著時間的推移，藥物作用動態(tài)變化的過程。時效曲線：一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到。二、時效關系與時效曲線一次用藥之后隨著時間的推移，藥物作用動80第4章-臨床藥效學-課件81

1.起效時間

2.最大效應時間

3.療效維持時間

4.作用殘留時間時效曲線1.起效時間時效曲線82時效曲線與時量曲線的關系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化但有些藥物必須通過在體內產生新的活性物質才起作用，這些過程需要時間，故2種曲線的變化在時間上就可能不一致。有的藥物在體內生成的活性物質半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經降低之后仍能保持有效作用，因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同時效曲線與時量曲線的關系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物83藥物蓄積:在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第二次給藥就會產生。藥物作用蓄積:在前次給藥的“作用殘留時間”內即作第二次給藥則可產生。蓄積過多可產生蓄積中毒，藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。最易發(fā)生蓄積中毒的是:口服抗凝劑及洋地黃類藥物蓄積、作用蓄積和中毒藥物蓄積:在前次給藥的藥物尚未完全消除時即作第藥物蓄積、作84

第2節(jié)藥物特異性作用機制第2節(jié)藥物特異性作用機制85受體學說

早在1878年Langley即提出有關受體的假說，用以解釋藥物作用的特異性質及其機制。現(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實，對受體的功能、信息的轉導等過程也有了相當深入的了解。受體學說已被公認是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機制的基本理論，對指導合理用藥和發(fā)展新藥都有實際意義。受體學說早在1878年Langley即提出有關受體的假說，86特異性作用機制:特異性作用靶點：受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因非特異性作用機制：改變細胞環(huán)境的理化性質特異性作用機制:87受體：是能特異識別、結合配體，介導細胞信號轉導并產生生物學效應的功能蛋白質（糖蛋白或脂蛋白構成的生物大分子），存在于細胞膜、胞漿或細胞核內。配體：能與受體結構互補并能與受體結合的物質。結合方式：受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結合，作用往往不可逆。受體的基本概念受體：是能特異識別、結合配體，介導細胞信號轉導并產生生物學效88二、受體的特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，藥物與受體結合可達到飽和。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。受體的分布1、細胞膜受體如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體2、胞漿受體如性激素受體、糖皮質激素受體3、細胞核受體如甲狀腺素受體同一受體可分布在不同的組織器官，興奮時可產生不同的效應。二、受體的特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物89受體的類型離子通道受體（受體與細胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內相應離子的濃度發(fā)生改變）G蛋白偶聯(lián)受體（受體偶聯(lián)某種中介物質如G蛋白而激活受體附近的酶如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶c等，進而生成第二信使，催化相應的生化反應。）酶活性受體（即受體本身包含有某種酶）核內受體（基因型）：調節(jié)基因轉錄，影響特異活性蛋白質生成受體的類型離子通道受體（受體與細胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內相90G蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內

G-proteincoupledrecptorsG蛋白偶聯(lián)CN激動藥結合區(qū)域膜外膜內G-proteinc91激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域Ligand-gatedionchannelreceptors激動藥結合區(qū)域膜外膜內激動藥結合區(qū)域Ligand-g92激動藥結合區(qū)域膜外膜內催化結構區(qū)域Tyrosine-proteinkinasereceptor激動藥結合區(qū)域膜外膜內催化結構區(qū)域Tyrosine-prot93激動藥結合區(qū)域膜外膜內DNA結合區(qū)域轉錄激活區(qū)域載體+藥物載體-藥物復合物載體

+藥物載體Intracellularreceptors激動藥結合區(qū)域膜外膜內DNA結合區(qū)域轉錄激活區(qū)域載體+藥94

（1）親和力（affinity）KD（平衡解離常數(shù)）（2）親和力指數(shù)（pD2）

pD2=-logKD

IsoIso+Pro作用于受體的藥物

指藥物與受體結合的能力。親和力是作用強度的決定因素。（1）親和力（affinity）I95E=[DR]Emax[RT]內在活性（intrinsicactivity）：0≤≤1（效應大?。?/p>

是藥物本身內在固有的藥理活性，指藥物與受體結合引起受體激活產生效應的能力。內在活性是藥物最大效應或作用性質的決定因素。E=[DR]Emax[RT]內在活性（intrinsic96四、作用于受體的藥物分類

1激動藥

(agonist)：>01.1完全激動藥(fullagonist）：=11.2部分激動藥(partialagonist)：<1

2拮抗藥

(antagonist）=02.1競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）2.2非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內在活性藥物。（2）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內在活性藥物。①競爭性拮抗藥：可與激動藥競爭相同受體，其結合是可逆的。②非競爭性拮抗藥：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結合，并拮抗激動藥的作用。（3）部分激動藥：既有較強的親和力，內在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（4）反向激動藥四、作用于受體的藥物分類（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親97反向激動藥(inverseagonist):配體（藥）與受體結合之后可引起受體的構型向非激活狀態(tài)方向轉變，因而激起與原來激動藥相反的生理效應。非激活狀態(tài)易激活狀態(tài)激動藥R*R反向激動藥對R的親和力很高R反向激動藥(inverseagonist):非激活狀態(tài)易激98競爭性拮抗藥和激動藥合用（1）能與激動藥競爭同一受體，拮抗藥的作用可被增加激動藥的劑量而取消。（2）增加拮抗藥的劑量，量效曲線平行右移。（3）最大效應Emax不變。（4）結合是可逆的。

拮抗參數(shù)（pA2）

當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度激動藥所產生的效應恰好等于未加入拮抗藥時激動藥所引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2。競爭性拮抗藥和激動藥合用拮抗參數(shù)（pA2）99非競爭性拮抗藥和激動藥合用（1）結合是不可逆的。（2）量效曲線右移，但不平行。（3）Emax下降，量效曲線下移，增加激動藥也不能取消拮抗藥的作用。第4章-臨床藥效學-課件100受體理論的演變（1）占領學說修正：內在活性，儲備受體；（2）二態(tài)模型解釋藥物分類；新概念：反向激動藥。受體理論的演變101受體的調節(jié)--受體數(shù)量、親和力、內在活性發(fā)生改變。影響因素：受體分子結構；構型修飾；細胞膜流動性改變；G蛋白變化等受體脫敏：長期使用一種激動藥，受體對激動藥的敏感性降低。受體增敏：長期使用一種拮抗藥導致受體對激動藥的敏感性增高受體上調：受體數(shù)量（或密度）增加受體下調：受體數(shù)量（或密度）減少受體的調節(jié)--受體數(shù)量、親和力、內在活性發(fā)生改變。102受體脫敏可能的機制：①受體發(fā)生可逆性的修飾或構象變化，最常見的是受體被磷酸化，由此產生與G蛋白脫偶聯(lián)等現(xiàn)象；②膜受體與激動藥結合后的復合物被內吞(intemalization)，進入胞漿，膜上受體數(shù)目減少；③受體數(shù)目下調(downregulation)，這可能由于受體降解加速，也可能由于受體生成減少所致；④在G蛋白偶聯(lián)型受體：還可能由于G蛋白降解增多,表達減少等原因而致G蛋白減少。受體脫敏可能的機制：103儲備受體與沉默受體儲備受體(sparereceptors):某些藥物只需與一部分受體結合即可發(fā)揮最大效應，多余的受體稱為儲備受體。占領更多的受體并不能導致更強的效應。在因發(fā)生非可逆性結合或其它原因而喪失一部分受體時，并不總會立即影響最大效應。拮抗藥必須完全占領儲備受體才能發(fā)揮其拮抗效應。儲備受體與沉默受體儲備受體(sparereceptors104沉默受體(silentreceptor):閾值以下的被占領的受體。激動藥占領的受體數(shù)必須達到一定的‘閾值之后，才開始出現(xiàn)效應(作用)，也只有達到閾值之后被占領的受體數(shù)目增多時激動藥效應(作用)隨之增強的現(xiàn)象才能成立。沉默受體(silentreceptor):1051.受體的調節(jié)變化對藥效學的影響

2.內源性配體對藥效學的影響

3.協(xié)同和拮抗的新概念

4.病人整體功能狀態(tài)的重要性受體學說與臨床用藥1.受體的調節(jié)變化對藥效學的影響受體學說與臨床用藥106第4節(jié)影響藥物效應的因素

第4節(jié)影響藥物效應的因素

1071、給藥方案：劑量、給藥途徑、給藥時間、間隔時間、療程①劑量：巴比妥類藥鎮(zhèn)靜-催眠-抗驚厥-昏迷、呼吸麻痹②給藥途徑：體內過程不同則顯效快慢及藥效強弱不同I.V>吸入>舌下>直腸>肌注>皮下注射>口服>貼皮硫酸鎂：口服-導瀉（吸收甚少）；注射給藥-抗驚厥③給藥時間：飯前服藥吸收好，作用快機體晝夜節(jié)律變化④間隔時間：藥物蓄積，藥物作用蓄積⑤療程一、藥物方面因素1、給藥方案：劑量、給藥途徑、給藥時間、間隔時間、療程一、藥1082藥物劑型3.制藥工藝問題

4.藥物相互作用

阿托品、阿片類藥：抑制胃排空，延緩合并用藥的吸收

2個血漿蛋白結合率高的藥:競爭置換，游離型藥效應或毒性增加清除率：R-布洛芬﹤消旋布洛芬（藥物對映體之間競爭結合血漿蛋白）中西藥合用：明礬、石膏、牡蠣、牛黃解毒丸---四環(huán)素、異煙肼（中藥含鋁、鐵、鎂與四環(huán)素等形成金屬螯合物，減效）烏梅、山楂、保和丸（酸性）：增加阿司匹林在腎小管重吸收2藥物劑型109二、機體方面的因素1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng)2、精神因素3、疾病因素4、遺傳異常、種族差異、種屬差異5、生物節(jié)律二、機體方面的因素1、生理因素：年齡、性別、營養(yǎng)1101.年齡(1)老年人：

老年人肝、腎功能減退：藥物消除慢半衰期延長，血藥濃度高靶組織器官對藥物敏感性發(fā)生增強或減