肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展

肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展［摘要］原發(fā)性肝癌具有較高的臨床發(fā)病率和死亡率，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，目前對(duì)該類患者的主要治療手段包括外科手術(shù)治療，內(nèi)科維持治療和介入療法。無論通過哪種方法進(jìn)行治療，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進(jìn)一步擴(kuò)散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點(diǎn)，也是治療的關(guān)鍵。在肝癌合并門靜脈癌栓治療的新進(jìn)展方面，分子靶向藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對(duì)患者病情進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，為患者制定個(gè)性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預(yù)后改善。［關(guān)鍵詞］肝癌，門靜脈癌栓，外科手術(shù)，介入療法原發(fā)性肝癌的臨床發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重危害患者生命健康［1］，有文獻(xiàn)報(bào)道［2］肝癌門靜脈癌栓疾病的臨床發(fā)病率高達(dá)50%以上，而肝癌患者同時(shí)合并門靜脈癌栓時(shí)，會(huì)使癌栓危害到肝門靜脈的主干支（也可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的肝內(nèi)擴(kuò)散）使患者失去根治治療的機(jī)會(huì)⑶，對(duì)合并門靜脈癌栓的肝癌患者即使通過手術(shù)切除，其術(shù)后復(fù)發(fā)率也在20%-60%，手術(shù)意義較?。?］。另外，合并門靜脈癌栓的肝癌患者由于門靜脈受到阻塞，導(dǎo)致門靜脈壓力不同程度增大，進(jìn)而造成食道胃底部位的靜脈血管破裂出血，最終引起肝功能衰竭⑸。很多學(xué)者認(rèn)為［6］肝癌合并門靜脈主干和/或一級(jí)分支癌栓患者屬于晚期，外科手術(shù)治療方法已經(jīng)屬于治療禁忌范圍，一般可根據(jù)患者病情給予內(nèi)科維持療法，患者生產(chǎn)期為4個(gè)月左右［7］，因此，肝癌合并門靜脈癌栓是肝癌患者治療的主要障礙之一，為此，筆者在自身學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上查閱相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探討肝癌合并門靜脈癌栓治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：1肝癌合并門靜脈癌栓概述原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（portalveintumorthrombus，PVTT）在臨床上是常見的惡性腫瘤之一，其疾病的形成和發(fā)展過程是多環(huán)節(jié)、多因素共同作用的結(jié)果［8］，不但與肝門靜脈自身的解剖學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，而且與患者體內(nèi)的分子生物學(xué)特點(diǎn)和多種因子的調(diào)控作用有關(guān)［9］，門靜脈肝癌癌栓極可能是因?yàn)槟[瘤的直接侵犯而致?。ㄒ话闩c主腫瘤組織相互鏈接），也可能是因?yàn)榘┘?xì)胞擴(kuò)散至門靜脈壁而致?。ㄒ话闩c主腫瘤組織不鏈接），無論哪種致病原因，腫瘤部位為了獲得生長(zhǎng)所需的營養(yǎng)物質(zhì)，必須以門靜脈壁為支架離心式向門靜脈主干方向生長(zhǎng)蔓延，在初始階段并沒有完全堵塞門靜脈的血流，這也給肝癌合并門靜脈癌栓的治療創(chuàng)造的機(jī)會(huì)［10］。Shirai,S,Sato,M,Suwa,Ketal在文獻(xiàn)研究中［11］對(duì)原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者提出了分型，根據(jù)腫瘤栓的不同侵犯部位分為以下四種類型：一是癌栓累及二級(jí)及二級(jí)以上的門靜脈分支的患者為I型；二是癌栓累及一級(jí)門靜脈分支的患者為II型；三是癌栓累及門靜脈主干的患者為III型；四是癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈的患者為IV型，在其文獻(xiàn)研究中分別對(duì)這四種類型的患者進(jìn)行了手術(shù)切除率的統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著分型的增大，手術(shù)切除率逐漸降低，而患者的平均預(yù)后生存時(shí)間也以此降低，這種分型方法比較簡(jiǎn)單，同時(shí)對(duì)原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的治療和預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義，被廣泛接受。2肝癌合并門靜脈癌栓的治療2.1外科治療由于原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者往往同時(shí)合并有肝臟硬化［12］，因此對(duì)該類患者的外科手術(shù)治療是一種較大的挑戰(zhàn)，手術(shù)不當(dāng)不但可能會(huì)加重對(duì)肝臟功能的損害，甚至還可能引起門靜脈高壓或者頑固性腹水等一系列的繼發(fā)性病變［13］，因此，手術(shù)前對(duì)患者全面的評(píng)估并通過影像學(xué)方法進(jìn)行定位，對(duì)于提高手術(shù)安全性和手術(shù)預(yù)后效果具有重要的意義，Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S.etal的文獻(xiàn)報(bào)道指出［14］：原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)指征有以下五個(gè)：一是患者的門靜脈癌栓和原發(fā)癌病灶經(jīng)過相關(guān)影像學(xué)評(píng)估后確認(rèn)具有可切除性，二是患者的肝臟內(nèi)部不存在廣泛性的肝癌病灶轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，三是患者全身狀態(tài)良好，四是患者的child肝臟功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，四是患者的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓類型為I型、II型或者III型。Liu,S.,Guo,W.,Shi,J.etal在文獻(xiàn)中［15］研究了406例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)治療資料，分別在術(shù)后1年時(shí)間時(shí)和3年時(shí)間時(shí)對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，生存率結(jié)果分別為34.4%和13.0%，而無瘤生存率統(tǒng)計(jì)結(jié)果分別為13.3%和4.7%，YamadaK的文獻(xiàn)研究中［16］報(bào)道了一組通過手術(shù)切除治療方法治療的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者資料，隨訪結(jié)果顯示患者的5年生存率為20%，與非手術(shù)治療組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不同分型的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者，其手術(shù)治療預(yù)后效果也存在較大的差異，Li,C.-X.,He,X.,Hu,B.-S.etal的文獻(xiàn)研究［17］中對(duì)441例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者進(jìn)行分型后通過手術(shù)切除方法治療，結(jié)果顯示其1年生存率分別為54.8%、36.4%、25.9%和11.1%；2年生存率分別為33.9%、24.9%、12.9%和0；3年生存率分別為26.7%、16.9%、3.7%和0。由此可以看出:I型和II型原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者通過手術(shù)治療后具有滿意的臨床效果，而III型和IV型患者的手術(shù)治療效果較差，但如果謹(jǐn)慎選擇病例并且在充分評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)，患者還是具有收益的可能［18］。在原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的手術(shù)并發(fā)癥方面，常見的臨床并發(fā)癥包括肝功能衰竭、術(shù)后出血、腹水、膽?zhàn)艉托厮龋?9］，而隨著手術(shù)治療方法和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，這些并發(fā)癥都可能隨之降低，Shuqun,C,Mengchao,W,Han,Cetal在文獻(xiàn)研究中［20］報(bào)道了五種可能降低手術(shù)并發(fā)癥的方法：一是手術(shù)切除位置是原發(fā)灶連同原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓所在的門靜脈段，二是通過氣囊導(dǎo)管取栓法，從肝斷面的門靜脈斷端或肝外門靜脈切開一小口，伸進(jìn)氣囊導(dǎo)管取出癌栓，三是門靜脈端端吻合術(shù)，四是自體血管在臍靜脈和門靜脈主干之間搭橋后，切除PVTT所在門靜脈段，五是行門靜脈開窗取栓術(shù)。無論通過以上哪種方式進(jìn)行原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療，關(guān)鍵在于控制門靜脈的血流量，減少出血量能夠顯著性降低取栓時(shí)癌細(xì)胞脫落隨血流漂移種植［21］。另外，肝臟移植的治療方法也是治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的有效手段之一，PengBG,HeQ,LiJPetal的文獻(xiàn)研究中［22］報(bào)道了128例通過外科手術(shù)方法進(jìn)行肝臟移植的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療資料，所有患者在術(shù)后6個(gè)月、1年、2年累積存活率分別為78.1%、51.6%和29.7%，患者的平均存活時(shí)間為（13.5±4.4）個(gè)月，但是，GiorgioA,DiSarnoA,deStefanoGetal的文獻(xiàn)中［23］又指出了雖然肝移植能有效延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期，但遠(yuǎn)期療效尚不滿意，現(xiàn)階段在供肝嚴(yán)重短缺的情況下應(yīng)謹(jǐn)慎選擇病例。2.2內(nèi)科治療在肝癌合并門靜脈癌栓的臨床治療的手段中，以藥物治療為特征的內(nèi)科治療具有與外科治療等同等重要的地位［24］。而對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓的內(nèi)科治療水平的提高有賴于新的有效藥物的不斷出現(xiàn)，目前應(yīng)用較多的是索拉非尼［25］（甲苯磺酸索拉非尼片），是世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物，能選擇性地靶向某些蛋白的受體（在腫瘤生長(zhǎng)過程中起著一種分子開關(guān)樣的作用）。臨床前研究顯示［26］，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體一B（PDGFR—B）、KIT和FLT-3。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).與口服溶液相比，索拉非尼片的相對(duì)生物利用度為38%?49%；高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼達(dá)峰時(shí)間約為3小時(shí)，平均消除半衰期約為25?48小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶CYP3A4進(jìn)行氧化代謝，以及通過UGT1A9進(jìn)行葡萄糖苷酸化代謝。已知索拉非尼有8種代謝產(chǎn)物，其中5種可在索拉非尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的患者血漿中檢測(cè)到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量51%）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物（占總劑量19%）隨尿液排泄［27］。2.3介入治療由于肝癌和門靜脈癌栓的血供主要來自肝動(dòng)脈和門靜脈，因此經(jīng)肝動(dòng)脈、門靜脈灌注化療栓塞術(shù)是主要的非手術(shù)治療方法之一，也適用于肝癌無法切除的門靜脈癌栓病人。ShiJ,LaiEC,LiNetal［28］對(duì)48例肝癌合并PVrT患者經(jīng)皮植入化療泵行TAI治療，具體一個(gè)療程的治療方案為：在1?5天每天給予cis.phtin7mg/m21h及5.Fu170mg/m25h，每次給藥順序?yàn)橄萩isplatin后5-Fu；所有患者接受4個(gè)療程的治療，結(jié)果顯示：4人完全有效，19人部分有效，總有效率為48%；1、2、3和5年生存率分別為45%、31%、25%和l1%；有效組和無效組的中位生存期分別為31.6個(gè)月和5.4個(gè)月。羅中華，秦勉，張學(xué)昕等［29］對(duì)40例合并P、，］rr的HCC患者進(jìn)行多次化療栓塞治療后，總有效率為67.5%，治療后半年、1年及3年生存率分別為75：0%、12.5%及2.5%，平均生存期為9個(gè)月。周云鵬，吳力群等［3。］報(bào)道182例肝癌合并門靜脈主干癌栓患者按不同介入方法分為TAI組（26例）、LpTACE組（化療加碘油栓塞，42例）和LpGsTACE組（化療加碘油及明膠海綿栓塞，114例）。三組均行二次以上介入治療，結(jié)果顯示：組治療后門靜脈主干癌栓消失率為7.7%；不變率為84.6%；LpTACE組分別為21.4%、54.8%；LpGsTACE組為37.7%、40.4%。半年、1年、2年、3年生存率在TAI組分別為11.5%、11.5%、0、0；LpTACE組分別為31.0%、21.4%、4.8%、2.4%；LpGsTACE組分別為58.8%、33.3%、12.5%、3.6%。2.4放療治療肝癌合并門靜脈癌栓的放射治療是利用放射線如放射性同位素產(chǎn)生的a、B、Y射線和各類x射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的x射線、電子線、質(zhì)子束及其它粒子束等治療肝癌的一種方法。由于術(shù)中常有肉眼不可見的癌栓殘留、脫落致栓塞及播散的可能，多數(shù)病例手術(shù)取栓后癌栓很快復(fù)發(fā)，部分病例可能反而加快了其病程進(jìn)展,要徹底取盡癌栓一般比較困。因此，針對(duì)門靜脈癌栓進(jìn)行局部放療治療，靶區(qū)照射劑量集中，提高了療效，減少了周圍正常組織不必要的損傷，提高了患者耐受力。另外，由于部分患者放療后癌栓體積縮小，也會(huì)減少癌栓脫落所致的轉(zhuǎn)移和播散，增加了門靜脈血流量，改善肝功能，緩解了靜脈高壓.達(dá)到提高肝癌合并門靜脈癌栓患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期的目的。3總結(jié)與展望肝癌合并門靜脈癌栓患者在臨床上是比較常見的惡性腫瘤難題之一，對(duì)該類患者的治療總體預(yù)后效果仍處于較低水平，徹底清除癌栓病情防止癌栓的進(jìn)一步擴(kuò)散是臨床治療肝癌合并門靜脈癌栓患者的難點(diǎn)，單一的治療方法臨床效果并不滿意，以手術(shù)切除為主的綜合治療方法(結(jié)合內(nèi)科療法、介入療法等)對(duì)提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存期具有重要意義，最近，部分學(xué)者對(duì)分子靶向藥物的研究開發(fā)及臨床應(yīng)用給肝癌合并門靜脈癌栓患者帶來了福音，另外，在對(duì)患者病情進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，為患者制定個(gè)性化的、序貫性的綜合治療可能使肝癌合并PVTT患者的臨床療效提高和預(yù)后改善。參考文獻(xiàn)[1]詹冬娣，陳黎明，卞麗芳等.1例肝癌合并下腔靜脈及右心房癌栓的術(shù)后護(hù)理[J].中國實(shí)用護(hù)理雜志,2013,29(z2):149.⑵吳若林，耿小平，趙紅川等.肝中葉切除術(shù)治療中央?yún)^(qū)大肝癌25例臨床分析[J].中華普通外科雜志,2013,28(3):200-204.[3]MustafaAras,FuatDede,FaysalDaneetal.FDGPET/CTAppearanceofPortalVeinTumorThrombusintheGastricPrimitiveNeuroectodermalTumorUncommonPrimaryTumorSiteWithRareFinding[J].Clinicalnuclearmedicine,2013,38(1):47-49.ShiraiS,SatoM,SuwaKetal.Feasibilityandefficacyofsinglephotonemissioncomputedtomography-basedthree-dimensionalconformalradiotherapyforhepatocellularcarcinoma8cmormorewithportalveintumorthrombusincombinationwithtranscatheterarterialchemoembolization.[J].InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics,2010,76(4):1037-1044.張磊,陸驪工，李勇等.門靜脈支架聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床研究[J].介入放射學(xué)雜志,2011,20(12):968-973.Mizandari,M.,Ao,G,Zhang,Y.etal.Novelpercutaneousradiofrequencyablationofportalveintumorthrombus:Safetyandfeasibility[J].CardiovascularandInterventionalRadiology,2013,36(1):245-248.Peng,Z.-W.,Guo,R.-P.,Zhang,Y-J.etal.Hepaticresectionversustranscatheterarterialchemoembolizationforthetreatmentofhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus[J].Cancer,2012,118(19):4725-4736.吳志軍，蔡晶，徐愛兵等.三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌伴門脈癌栓的臨床觀察[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(40):2841-2844.方主亭，顏志平，羅劍鈞等?腔內(nèi)植入1251粒子條聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌合并廣泛性門靜脈栓的效觀察[J].中華肝臟病雜志,2013,21(2):146-149.馬良,葉甲舟，向邦德等.不同治療方案對(duì)直徑小于10cm肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓患者生存率的影響[J].中華肝膽外科雜志,2013,19(3):165-170.Shirai,S,Sato,M,Suwa,Ketal.Singlephotonemissioncomputedtomography-basedthree-dimensionalconformalradiotherapyforhepatocellularcarcinomawithportalveintumorthrombus.[J].InternationalJournalofRadiationOncology,Biology,Physics,2009,73(3):824-831.賈寧陽，程紅巖,陳棟等.肝血管平滑肌脂肪瘤的CT和MRI診斷[J].中華肝膽外科雜志,2012,18(11):823-826.吳林霖，羅劍鈞，顏志平等.門靜脈支架及經(jīng)動(dòng)脈藥物治療栓塞聯(lián)合或未聯(lián)合血管內(nèi)植入碘-125粒子條治療肝癌合并門靜脈主干癌栓的比較[J].中華肝臟病雜志,2012,20(12):915-919.Eom,B.W.,Lee,J.H.,Lee,J.S.etal.Survivalanalysisofgastriccancerpatientswith

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