2023年原料藥注冊法規(guī)要求與DMF文件編寫及ICHQ7系統(tǒng)回顧主

原料藥注冊法規(guī)要求

與DMF文件編寫

及ICHQ7系統(tǒng)(xìtǒng)回憶

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技總經理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職(zhuānzhí)講師07/01/20231第一頁，共九十八頁。第一頁，共九十九頁。主要(zhǔyào)議題

CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求〔CTD格式〕申請文件中的十大缺陷GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶07/01/20232第二頁，共九十八頁。第二頁，共九十九頁。CEP證書(zhèngshū)申請

申請種類

化學物質TSE草藥/草藥制品(zhìpǐn)

化學+TSE

(如:凝膠,動物酯衍生物,抑肽酶..)07/01/20233第三頁，共九十八頁。第三頁，共九十九頁。CEP證書(zhèngshū)申請

法規(guī)要求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典是強迫性的專論和總論決議AP-CSP(99)4指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論(CPMP)雜質(zázhì)檢測(ICHQ3A)溶劑(穩(wěn)定性試驗(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)07/01/20234第四頁，共九十八頁。第四頁，共九十九頁。

CEP證書(zhèngshū)申請

注重保密性

CEP申請文件直接由消費商提供,無公開局部(bùfen)(≠EDMF)獨立于任何上市申請保存于特定的嚴格控制的區(qū)域(EDQM)在EDQM批準的前提下由兩個評審員進展評估07/01/20235第五頁，共九十八頁。第五頁，共九十九頁。

CEP證書申請(shēnqǐng)

如何申請?

完好文檔:CTD格式申請表(聲明(shēngmíng))費用:3000Eurosperdossier樣品07/01/20236第六頁，共九十八頁。第六頁，共九十九頁。

文件(wénjiàn)要求CTD格式--2003/01/31施行(shīxíng)ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan07/01/20237第七頁，共九十八頁。第七頁，共九十九頁。CEP申請文件涉及到的內容Module1行政信息Module2CTD總結(zǒngjié)

2.1CTD內容目錄

2.2簡介質量全面總結

2.3.S原料藥Module3質量

3.1內容目錄

3.2數(shù)據(jù)主體原料藥07/01/20238第八頁，共九十八頁。第八頁，共九十九頁。3.2.S.1一般信息3.2.S.2消費信息3.2.S.3.2雜質3.2.S.4原料藥質量控制3.2.S.5對照(duìzhào)品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗07/01/20239第九頁，共九十八頁。第九頁，共九十九頁。CEP申請(shēnqǐng)文件的提交

1份英文〔首選〕/法文電子版專家(zhuānjiā)報告〔M2〕費用2+1批樣品07/01/202310第十頁，共九十八頁。第十頁，共九十九頁。CEP申請受理(shòulǐ)確認和文件審評證書秘書處,8天內發(fā)出受理通知函。5個月審評得出結論1個月施行(shīxíng)結論07/01/202311第十一頁，共九十八頁。第十一頁，共九十九頁。審評結論(jiélùn)四種結論—1Ph.Eur.方法可以完全控制質量(zhìliàng)頒發(fā)CEP證書07/01/202312第十二頁，共九十八頁。第十二頁，共九十九頁。

審評結論(jiélùn)四種結論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質量，另外提供的信息〔新的，經過(jīngguò)驗證的分析方法和/或附加試驗〕可以保證完全控制質量。頒發(fā)CEP證書07/01/202313第十三頁，共九十八頁。第十三頁，共九十九頁。審評結論(jiélùn)四種結論--3不充分(chōngfèn)補充材料:6個月.3個月…授予證書07/01/202314第十四頁，共九十八頁。第十四頁，共九十九頁。審評結論(jiélùn)四種結論--4Ph.Eur.方法不適宜控制該物質的質量或就雜質的檢測方法或TSE評估未達成(dáchéng)一致?；亟^>申訴07/01/202315第十五頁，共九十八頁。第十五頁，共九十九頁。更新(gēngxīn)

1.每5年的例行更新:>6個月2.變更(biàngēng)通知:14天小變更:AR5天,30天批準/發(fā)補30天,30天….大變更:AR5天,90天批準/發(fā)補30天,30/90天…隨歐洲藥典的更新:3個月,120天批準/發(fā)補30,30天...07/01/202316第十六頁，共九十八頁。第十六頁，共九十九頁。費用(fèiyong)Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

07/01/202317第十七頁，共九十八頁。第十七頁，共九十九頁。理論(lǐlùn)獲得CEP證書(zhèngshū)的平均時間21個月〔6個月-6年〕07/01/202318第十八頁，共九十八頁。第十八頁，共九十九頁。要求補充(bǔchōng)的次數(shù)07/01/202319第十九頁，共九十八頁。第十九頁，共九十九頁。第一輪評審(pínɡshěn)后平均問題11個〔0-25個〕07/01/202320第二十頁，共九十八頁。第二十頁，共九十九頁。EDMF/ASMF文件(wénjiàn)編制編制(biānzhì)根據(jù)公開局部〔申請人局部〕保密局部〔受限局部〕CTD格式為單一制劑申請，重復評審07/01/202321第二十一頁，共九十八頁。第二十一頁，共九十九頁。CEP與EDMF/ASMF一樣點1．支持性材料，制劑(zhìjì)藥上市申請〔MAA〕；

2．證明原料藥質量；3．持有人可以是消費商,貿易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

07/01/202322第二十二頁，共九十八頁。第二十二頁，共九十九頁。CEP與EDMF/ASMF不同點1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書，信息網(wǎng)上可查詢EDMFEMEA/成員國藥管當局登記號3.CEP獨立申請,集中評估EDMF依附于制劑申請4.CEP一個文件EDMF兩個局部〔application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場檢查EDMF制劑商對GMP符合性負責(fùzé)，自檢/第三方審計07/01/202323第二十三頁，共九十八頁。第二十三頁，共九十九頁。不同申請程序的選擇(xuǎnzé)原那么

Ph.Eur.收載的物質,如:API或藥用輔料,由發(fā)酵(fājiào)消費的非直接基因產品,有TSE風險的產品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF

07/01/202324第二十四頁，共九十八頁。第二十四頁，共九十九頁。DMF文件(wénjiàn)編寫要求〔CTD格式〕CTD的背景(bèijǐng)介紹CTD的組成與區(qū)域特點原料藥相關局部的詳細介紹07/01/202325第二十五頁，共九十八頁。第二十五頁，共九十九頁。CTD的背景(bèijǐng)介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用技術(jìshù)文件；目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術產品，獸用藥也承受這個格式；07/01/202326第二十六頁，共九十八頁。第二十六頁，共九十九頁。CTD的范圍(fànwéi)新化學物質新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外07/01/202327第二十七頁，共九十八頁。第二十七頁，共九十九頁。CTD的排版(páibǎn)要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應修改CTD的整體構造，以利于審查內容和快速查找。紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙〔8.5×11``〕文檔和表格應留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白局部(bùfen)應保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應足以清楚閱讀，建議描繪性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫詞應在每模塊中第一次使用時進展定義。每頁必須有編號頁碼。07/01/202328第二十八頁，共九十八頁。第二十八頁，共九十九頁?？偰夸?.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄07/01/202329第二十九頁，共九十八頁。第二十九頁，共九十九頁。編號(biānhào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,

包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結2.6 非臨床研究的文字及表格總結Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質量非臨床研究報告臨床研究報告Module207/01/202330第三十頁，共九十八頁。第三十頁，共九十九頁。申請文件(wénjiàn)的構成模塊1：行政(xíngzhèng)信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當局的相關注冊機構自行指定。07/01/202331第三十一頁，共九十八頁。第三十一頁，共九十九頁。模塊(mókuài)2局部模塊(mókuài)2CTD文件綜述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經歷的人員編寫該局部文件。07/01/202332第三十二頁，共九十八頁。第三十二頁，共九十九頁。編號(biānhào)系統(tǒng):M207/01/202333第三十三頁，共九十八頁。第三十三頁，共九十九頁。編號(biānhào)系統(tǒng):M2〔續(xù)〕07/01/202334第三十四頁，共九十八頁。第三十四頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3模塊3：質量局部提供藥物(yàowù)在化學，制劑和生物學方面的信息07/01/202335第三十五頁，共九十八頁。第三十五頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M307/01/202336第三十六頁，共九十八頁。第三十六頁，共九十九頁。模塊(mókuài)4模塊4：非臨床研究報告提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗(shíyàn)方面的內容07/01/202337第三十七頁，共九十八頁。第三十七頁，共九十九頁。模塊(mókuài)5模塊5：臨床研究報告(bàogào)提供制劑在臨床實驗方面的內容07/01/202338第三十八頁，共九十八頁。第三十八頁，共九十九頁。模塊(mókuài)507/01/202339第三十九頁，共九十八頁。第三十九頁，共九十九頁。原料藥局部(bùfen)的詳細介紹M1:行政(xíngzhèng)信息M2:專家報告M3:質量信息07/01/202340第四十頁，共九十八頁。第四十頁，共九十九頁。美國DMF文件(wénjiàn)M1要求對于(duìyú)美國DMF文件，模塊1的要求應包括〔1〕COVERLETTER(首頁〕〔2〕STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信〕〔3〕AdministrativePage〔行政信息〕〔4〕USAgentAppointmentLetter〔美國代理人的指定〕〔5〕LetterofAuthorization〔受權信〕〔6〕HolderNameTransferLetter〔證書持有人轉移〕〔7〕NewHolderAcceptanceLetter〔新持有人的承受函〕〔8〕REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF〔DMF的取消與關閉〕〔9〕Patentstatement〔專利聲明〕07/01/202341第四十一頁，共九十八頁。第四十一頁，共九十九頁。歐洲(ōuzhōu)CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：〔1〕申請表〔2〕letterofAuthorisation〔受權信〕〔3〕declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability〔證書持有人與消費商不同的聲明(shēngmíng)信〕〔4〕letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected〔愿意承受檢查的聲明〕〔5〕declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin〔TSE風險的聲明〕〔6〕letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM〔愿意提供樣品的聲明〕07/01/202342第四十二頁，共九十八頁。第四十二頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.1根本信息藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學名2.3.S.1.2構造原料藥的構造式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性質原料藥的主要物理和化學性質：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài)(zhuàngtài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑消費的物理形態(tài)〔如多晶型、溶劑化物、或水合物〕，生物學活性等。07/01/202343第四十三頁，共九十八頁。第四十三頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.2消費信息消費商消費商的名稱〔一定要寫全稱〕、地址以及消費場所的地址。2.3.S.2.2消費工藝和過程控制〔1〕工藝流程圖：明確寫明，并參見申報資料〔第？頁〕〔2〕工藝描繪：按反響道路簡述各步反響的反響類型〔氧化、復原(fùyuán)、取代、縮合、烴化、?；取?，各步反響的原料、試劑、溶劑和產物的名稱，終產物的精制方法和粒度控制等；特殊的反響條件〔如高溫、高壓、深冷等〕應說明。詳細內容參見申報資料3.2.S.2.2〔3〕返工；〔4〕消費收率和產品批量07/01/202344第四十四頁，共九十八頁。第四十四頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.2.3物料控制消費用物料〔如起始物料、反響試劑、溶劑、催化劑等〕的質量(zhìliàng)控制信息〔包括來源、質量(zhìliàng)標準等〕一般以列表的形式07/01/202345第四十五頁，共九十八頁。第四十五頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關鍵步驟確定根據(jù)參見申報(shēnbào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6〔第？頁〕中間體的質量控制參見申報資料3.2.S.2.4〔第？頁〕07/01/202346第四十六頁，共九十八頁。第四十六頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.2.5工藝驗證和評價無菌原料藥：工藝驗證方案〔編號：--，版本號：--〕和驗證報告〔編號：--，版本號：--〕其他原料藥：工藝驗證方案〔編號：--，版本號：--〕和驗證報告〔編號：--，版本號：--〕或者，工藝驗證方案〔編號：--，版本號：--〕2.3.S.2.6消費(xiāofèi)工藝的開發(fā)簡要說明工藝道路的選擇根據(jù)〔例如參考文獻或自行設計〕，簡要描繪工藝開發(fā)過程中消費工藝的主要變化〔包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝道路等的變化〕。07/01/202347第四十七頁，共九十八頁。第四十七頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.3.構造確證2.3.S.3.1構造和理化性質〔1〕構造確證列出構造確證研究的主要方法〔例如(lìrú)元素分析、IR、UV、NMR、MS等〕和結果。詳細信息參見申報資料〔第？頁〕。說明構造確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度?！?〕理化性質詳細信息參見申報資料〔第？頁〕。多晶型的研究方法和結果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結果：粒度檢查方法和控制要求：07/01/202348第四十八頁，共九十八頁。第四十八頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.3.2雜質按表格列出已鑒定的雜質：雜質情況分析雜質名稱(míngchēng)，雜質構造，雜質來源質量標準對于雜質的控制才能殘留溶劑的測定與方法驗證07/01/202349第四十九頁，共九十八頁。第四十九頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.4原料藥的控制質量標準按表格方式提供(tígōng)質量標準2.3.S.4.2分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關物質、殘留溶劑、含量等。07/01/202350第五十頁，共九十八頁。第五十頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M2：質量綜述分析方法的驗證(yànzhèng)按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果。專屬性，線性和范圍，定量限，準確度，精細度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等07/01/202351第五十一頁，共九十八頁。第五十一頁，共九十九頁。模塊(mókuài)M2：質量綜述2.3.S.4.4批檢驗(jiǎnyàn)報告三個連續(xù)批次〔批號：〕的檢驗報告參見申報資料〔第？頁〕2.3.S.4.5質量標準制定根據(jù)質量標準制定根據(jù)以及質量標準合理性的討論。07/01/202352第五十二頁，共九十八頁。第五十二頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述2.3.S.5對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。詳細信息參見申報資料〔第？頁〕。包裝材料和容器(róngqì)

描繪成品的包裝形式，包括內外包裝情況；07/01/202353第五十三頁，共九十八頁。第五十三頁，共九十九頁。模塊M2：質量(zhìliàng)綜述.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結包括長期穩(wěn)定性實驗，加速穩(wěn)定性實驗，2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾(chéngnuò)和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料〔第？頁〕。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結07/01/202354第五十四頁，共九十八頁。第五十四頁，共九十九頁。模塊(mókuài)2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求，關于(guānyú)CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，詳細要求每一項內容。07/01/202355第五十五頁，共九十八頁。第五十五頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名國際非專用名；藥典〔例如USP藥典〕名；系統(tǒng)化學名；公司或試驗室用名；其他非專用名；化學(huàxué)文摘登記號。07/01/202356第五十六頁，共九十八頁。第五十六頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.1.2化學構造構造式〔說明立體化學〕，分子式和相對分子量。3.2.S.1.3一般特性物化(wùhuà)特性和其他特性：外觀、溶解度、熔點、旋光度，晶型，pKa,pH等。07/01/202357第五十七頁，共九十八頁。第五十七頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.2.1消費商●消費商名稱:地址(dìzhǐ)::::電子郵件:●DMF持有人名稱:地址::::電子郵件:●消費地址名稱:地址::::電子郵件:07/01/202358第五十八頁，共九十八頁。第五十八頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.2.2消費工藝和過程控制的描繪消費工藝和過程控制的簡要描繪。消費工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學構造等。注明操作參數(shù)(cānshù)和溶劑。07/01/202359第五十九頁，共九十八頁。第五十九頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3：質量局部消費工藝的文字描繪，并包括關鍵工序、中間(zhōngjiān)控制、設備、操作參數(shù)的說明。如有備用消費工藝，應同樣進展描繪。消費批量和產率給出最大批產量和每一消費步驟的收率范圍。返工應寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的詳細操作。07/01/202360第六十頁，共九十八頁。第六十頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3：質量局部3.2.S.2.3物料控制消費所用物料的列表，包括(bāokuò)原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。有關起始物料信息，消費過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質量標準均應寫明，包括催化劑等07/01/202361第六十一頁，共九十八頁。第六十一頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.2.4關鍵工藝步驟和中間體的控制關鍵步驟的定義：關鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關參數(shù)必須控制在既定范圍內，從而可以保證最終產品符合其質量標準。關鍵步驟舉例：●多種物料的混合的步驟；●相變化和相別離(biélí)的步驟；●溫度和pH需著重控制的步驟；●引入重要分子構造或導致重要化學轉化的中間步驟；●向最終產品中引入〔或除去〕重要雜質的步驟；●最終純化步驟;●混批。中間體：中間體的質量標準和控制方法，并注明每一中間體的編號、名稱〔包括英文名稱〕、分子式等。對中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。07/01/202362第六十二頁，共九十八頁。第六十二頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.2.5工藝驗證關鍵工藝參數(shù)應經過(jīngguò)驗證。應簡單介紹該產品工藝驗證的情況。提供工藝驗證報告。3.2.S.2.6消費工藝的改進與變更控制消費工藝和/或消費地點的重大變更的描繪和討論。07/01/202363第六十三頁，共九十八頁。第六十三頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3：質量局部3.2.S.3構造表征3.2.S.3.1構造表征和其他特性元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質譜，X射線粉末(fěnmò)衍射，差式熱分析等

07/01/202364第六十四頁，共九十八頁。第六十四頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3：質量局部3.2.S.3.2雜質無機雜質重金屬〔催化劑〕，硫酸鹽，氯化物等。包括毒性(dúxìnɡ)物質。有機雜質遺傳毒性雜質07/01/202365第六十五頁，共九十八頁。第六十五頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部殘留(cánliú)溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇〔3000ppm〕；ICH3類溶劑：乙醇。殘留溶劑的分析方法驗證資料需要提供。07/01/202366第六十六頁，共九十八頁。第六十六頁，共九十九頁。模塊(mókuài)3：質量局部3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質量標準提供該原料藥的質量標準。3.2.S.4.2分析方法質量標準中用到的分析方法的詳細描繪。3.2.S.4.3分析方法驗證假設分析方法與藥典不同，應進展(jìnzhǎn)分析方法驗證。3.2.S.4.4批分析報告提供近期的連續(xù)三批的批分析報告。3.2.S.4.5質量標準合理性分析07/01/202367第六十七頁，共九十八頁。第六十七頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.5對照品對照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)(xìtǒng)的描繪。提供包材的質量標準和檢查方法。07/01/202368第六十八頁，共九十八頁。第六十八頁，共九十九頁。模塊3：質量(zhìliàng)局部3.2.S.7穩(wěn)定性實驗3.2.S.7.1穩(wěn)定性實驗概述和結論包括實驗條件和詳細(xiángxì)方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實驗結果列表穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。穩(wěn)定性實驗結果。07/01/202369第六十九頁，共九十八頁。第六十九頁，共九十九頁。十大缺陷(quēxiàn)Q1:定義起始物料：不承受只經一步合成反響就是粗品的起始物料。Q2:缺少來源于關鍵(guānjiàn)物料的雜質/副反響產物的討論〔包括起始物料和中間體〕Q3:缺少苯等1類殘留溶劑的對其他溶劑污染的討論07/01/202370第七十頁，共九十八頁。第七十頁，共九十九頁。十大缺陷(quēxiàn)(續(xù))Q4:缺少基因毒性雜質討論CHMPGuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006Q5:缺少不同起始物料供給商的討論Q6:缺少起始物料的質量標準和其它相關(xiāngguān)信息〔信息不充分〕消費用溶劑或試劑的純度試驗，尤其是最終純化步驟用的物料07/01/202371第七十一頁，共九十八頁。第七十一頁，共九十九頁。十大缺陷(quēxiàn)(續(xù))Q7:缺少歐洲藥典方法是否適用于控制雜質的討論Q8:包裝密封系統(tǒng)描繪:應符合如下指導原那么CPMP/QWP/4359/03–EMEA/CVMP/205/04)Q9:雜質限度設定應根據(jù)歐洲藥典2034Substancesforpharmaceuticaluse.Q10:應提供回收溶劑的質量標準，假設與新穎溶劑不同(bùtónɡ)，應給出理由07/01/202372第七十二頁，共九十八頁。第七十二頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶消費Manufacturing的定義:包含所有原料藥的消費操作物料的接收消費包裝和重新包裝帖簽和重新帖簽質量(zhìliàng)控制和放行儲存和銷售07/01/202373第七十三頁，共九十八頁。第七十三頁，共九十九頁。ICH版本 本指南中“should應當〞一詞表示希望采用的建議，除非采用在提供至少在一樣的質量控制的情況下證明其有效(yǒuxiào)的可以代替的方法FDA版本 本指南中“should應當〞一詞表示希望采用的建議，假設按其執(zhí)行將確保符合cGMP。對于采用的其它方法(fāngfǎ)，假設該方法(fāngfǎ)確實適用那么也可以采用?！皊hould應當(yīngdāng)〞的含義GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回憶07/01/202374第七十四頁，共九十八頁。第七十四頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些(yīxiē)ICHQ7的概念回憶Q7沒有涉及消費獸用藥的原料藥原料藥上市和新藥申請過程中所要求的特定的注冊登記(dēngjì)的工作藥典的要求制劑中無藥理活性的成分07/01/202375第七十五頁，共九十八頁。第七十五頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶應用于:

人用藥品〔醫(yī)用〕的API的消費(xiāofèi)，包括無菌原料藥，但僅包括無菌原料藥滅菌前的操作。

通過化學合成、提取、細胞培養(yǎng)/發(fā)酵、天然物料提取、或通過這些工藝相結合而得到的原料藥的消費(xiāofèi)07/01/202376第七十六頁，共九十八頁。第七十六頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些(yīxiē)ICHQ7的概念回憶應用于:

用于臨床實驗的制劑藥的消費(xiāofèi)所用的原料藥 使用純血或血漿做為原料的原料藥 使用天然的或重組的有機體通過細胞培養(yǎng)或發(fā)酵的方法消費的原料藥或中間體

07/01/202377第七十七頁，共九十八頁。第七十七頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶不包括:

所有的疫苗、全細胞(xìbāo)、全血和血漿、全血和血漿的衍生物〔血漿成分〕和基因治療的原料藥

醫(yī)用氣體

散裝的制劑藥

放射性藥物07/01/202378第七十八頁，共九十八頁。第七十八頁，共九十九頁。表1

Q7A的應用(yìngyòng)GMP要求逐漸增加生產類型該類生產中本指南GMP適用的工序（以灰色表示）化學生產API起始物的生產API起始物質工序進入點中間體的生產分離和純化物理處理和包裝源于動物的API器官、組織液或組織的收集切削、混和/或初期處理API起始物質工序進入點分離和純化物理處理和包裝源于植物的的API植物的收集切削和初期提取API起始物質工序進入點分離和純化物理處理和包裝作為API使用的草藥提取物植物的收集切削和初期提取

進一步提取物理處理和包裝由粉碎的或粉狀的草藥組成的API植物的收集和/或種植與收獲切削/粉碎

物理處理和包裝生物技術：發(fā)酵/細胞培養(yǎng)主細胞庫和工作細胞庫的建立工作細胞庫的維護細胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝傳統(tǒng)發(fā)酵生產的API細胞庫的建立細胞庫的維護細胞引入發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝07/01/202379第七十九頁，共九十八頁。第七十九頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)(xìtǒng)中一些ICHQ7的概念回憶質量管理(章節(jié)2〕質量部門的職責消費(xiāofèi)部門的職責產品質量回憶自檢07/01/202380第八十頁，共九十八頁。第八十頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些(yīxiē)ICHQ7的概念回憶人員管理(章節(jié)3〕人員資格人員的衛(wèi)生參謀(cānmóu)質量受權人07/01/202381第八十一頁，共九十八頁。第八十一頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)(xìtǒng)中一些ICHQ7的概念回憶廠房與設施(章節(jié)4〕設計與構造公用設施水系統(tǒng)(xìtǒng)特殊限制照明下水系統(tǒng)與垃圾處理衛(wèi)生和維修保養(yǎng)07/01/202382第八十二頁，共九十八頁。第八十二頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶設備管理(章節(jié)5〕設備設計/構造設備維保/清潔(qīngjié)設備校驗計算機化系統(tǒng)07/01/202383第八十三頁，共九十八頁。第八十三頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶文件和記錄(章節(jié)(zhāngjié)6〕文件系統(tǒng)和質量標準設備清洗和使用記錄原輔料、中間體、原料藥標簽和包裝材料記錄消費工藝規(guī)程批消費記錄實驗室檢驗記錄批消費記錄審核07/01/202384第八十四頁，共九十八頁。第八十四頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念(gàiniàn)回憶物料管理(章節(jié)7〕總體控制接收&待驗物料取樣&檢驗(jiǎnyàn)

儲存復驗07/01/202385第八十五頁，共九十八頁。第八十五頁，共九十九頁。GMP系統(tǒng)(xìtǒng)中一些ICHQ7的概念回憶消費與過程控制(kòngzhì)(章節(jié)8〕消費操作時限過程取樣和檢驗中間體和API的批混合污染控制07/01/202386第八十六頁，共九十八頁。第八十六頁，共九十九頁。GMP