工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

2023/1/71工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移

重點議題法規(guī)要求驗證定義驗證目的工藝驗證的原則工藝驗證與風(fēng)險管理工藝驗證的分類工藝驗證過程無菌轉(zhuǎn)運及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運2023/1/72一、法規(guī)要求第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2023/1/73一、法規(guī)要求第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。2023/1/74二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥

”（ICHQ7）2023/1/75二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S2001）2023/1/76建立文件證明提供高度的保證一個特定的工藝過程會

始終如一地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品

二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗用文件形式批準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2023/1/772023/1/7三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品安全有效，保護病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本2023/1/78工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率2023/1/792023/1/710工藝驗證文件=方案和記錄

證據(jù)=良好的科學(xué)性和擴大抽樣

一致性=由相同的工藝多次批的生產(chǎn)

預(yù)先制定的=產(chǎn)品的生產(chǎn)的了解2022/12/2811工藝驗驗證不不是!一個實實驗優(yōu)化研研究工藝改改進方方案生產(chǎn)能能力研研究“最壞狀狀況””測試試2022/12/2812ObjectiveofProcessValidation一致性性的證證據(jù)一個經(jīng)經(jīng)證實實的，，不是是探索索的工工藝2022/12/2813工藝驗驗證制制劑劑Vs.APIs驗證所所有的的生產(chǎn)產(chǎn)步驟驟，包包括清清洗，，稱重重，稱稱量，，混合合，總總混，，填充充，包包裝和和帖簽簽驗證對對API的質(zhì)量量和純純度有有影響響的關(guān)關(guān)鍵工工藝步步驟制劑APIs2022/12/2814關(guān)鍵的的定義義“一個個工藝藝步驟驟，工工藝條條件，，檢測測要求求，或或任何何其它它相關(guān)關(guān)的參參數(shù)或或項目目，這這些必必須被被控制制在預(yù)預(yù)先設(shè)設(shè)定的的標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)中以以確保保符合合其質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)。?！彼?、工工藝驗驗證十十大原原則充分的的驗證證準(zhǔn)備備工作作工藝驗驗證并并非試試驗必須對對驗證證工藝藝深刻刻理解解確定驗驗證對對象和和范圍圍確定關(guān)關(guān)鍵工工藝參參數(shù)2022/12/2815工藝驗證十十大原則確定驗證批批次確定取樣計計劃確定測試項項目明確責(zé)任討論2022/12/2816171）充分的的準(zhǔn)備工作作有完善的操操作標(biāo)準(zhǔn)；；分析方法經(jīng)經(jīng)過驗證；；關(guān)鍵檢測儀儀器經(jīng)過校校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)設(shè)施/公共共服務(wù)系統(tǒng)統(tǒng)經(jīng)過驗證證；現(xiàn)場有批生生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)經(jīng)過培訓(xùn)，，并獲得相相應(yīng)資質(zhì)；；完成實驗性性工作2022/12/2817182）工藝驗驗證并非實實驗驗證的目的的在于建立立工藝的一一致性；驗證中的相相關(guān)工藝參參數(shù)必須進進行良好的的定義；驗證發(fā)現(xiàn)參參數(shù)偏差后后的處理2022/12/2818193）必須對驗驗證工藝深深刻理解對于工藝的的理解直接接影響到工工藝驗證執(zhí)執(zhí)行下列內(nèi)容非非常重要整個工藝分分為幾個階階段；每個階段需需要達成哪哪些目標(biāo)；；如何對這些些目標(biāo)進行行衡量；有哪些因素素會對過程程的結(jié)果造造成影響。。2022/12/2819204）確定驗驗證對象象和范圍圍確定驗證證范圍列出所有有的產(chǎn)品品清單，，包括不不同的規(guī)規(guī)格列出所有有的工藝藝流程列出所涉涉及的所所有生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備和和介質(zhì)明確驗證證的起點點與終點點2022/12/2820214）確定驗驗證對象象和范圍圍工藝驗證證又是產(chǎn)產(chǎn)品驗證證，不同同的產(chǎn)品品必須分分別進行行驗證。。對于同一一種產(chǎn)品品存在不不同的濃濃度或灌灌裝規(guī)格格，則需需要根據(jù)據(jù)列出的的表格進進行風(fēng)險險評估，，減少工工作量。。明確驗證證的范圍圍，待驗驗證工藝藝是否包包括其他他工藝?yán)鐑龈筛煞坩槃﹦┢涔嘌b裝部件的的滅菌工工藝2022/12/2821225）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)：能夠影響響關(guān)鍵工藝屬屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)標(biāo)：產(chǎn)品可以以衡量的屬性性，這個屬性性將影響產(chǎn)品品的安全，有有效。舉例：以一個個特定的配液液工藝來說，，溶液溫度必必須嚴(yán)格進行行控制；如果果溫度過高，，將可能導(dǎo)致致產(chǎn)品的變性性降解關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)=溫度度關(guān)鍵工藝指標(biāo)標(biāo)=降解解產(chǎn)物限度2022/12/2822235）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)可以從以下各各方面確定和和獲得各類相相關(guān)參數(shù)：進行新產(chǎn)品研研發(fā)的相關(guān)部部門；以往的生產(chǎn)加加工經(jīng)驗；廠房、設(shè)備設(shè)設(shè)施的相關(guān)數(shù)數(shù)據(jù)。2022/12/2823245）確定關(guān)鍵鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣劣條件挑戰(zhàn)，，以此證明其其工藝適用性性用風(fēng)險評估的的方法確定惡惡劣條件，而而非簡單的挑挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵鍵參數(shù)的極限限惡劣條件應(yīng)是是發(fā)生概率較較大的情況，，不是百年一一遇的情況2022/12/2824256）確定驗證證批次同一工藝所有有品種及規(guī)格格必須得到驗驗證驗證批量應(yīng)與與商業(yè)批相同同或具有代表表性通常對于一個個工藝，至少少3批驗證批被認認為是可接受受的2022/12/2825267）確確定取取樣計計劃取樣地地點取樣方方式取樣工工具樣品數(shù)數(shù)目樣品規(guī)規(guī)格樣品標(biāo)標(biāo)簽樣品儲儲存2022/12/2826278）確確定測測試計計劃一般是是以加加強的的方式式，測測試更更密集集應(yīng)至少少涵蓋蓋將來來例行行檢測測項目目可接受受的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)必必須是是：清晰明明了可操作作性強強條理清清楚相關(guān)性性強2022/12/2827289）明明確責(zé)責(zé)任在驗證證開始始時明明確職職責(zé)，，并文文件化化誰組織織驗證證誰組織織生產(chǎn)產(chǎn)誰對樣樣品進進行檢檢測誰對結(jié)結(jié)果進進行匯匯報誰撰寫寫相關(guān)關(guān)報告告2022/12/28282910））討討論論討論論對對于于工工藝藝驗驗證證的的成成敗敗有有著著直直接接影影響響建立立一一個個跨跨功功能能的的驗驗證證團團隊隊討討論論驗驗證證方方案案QA:GMP與檢檢測測資資源源方方面面穩(wěn)定定性性:可可能能需需要要制制訂訂額額外外的的穩(wěn)穩(wěn)定定性性檢檢測測方方案案生產(chǎn)產(chǎn):資資源源、、時時間間表表等等法規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)范范:相相關(guān)關(guān)的的法法規(guī)規(guī)規(guī)規(guī)范范產(chǎn)品品工工藝藝:在在引引進進新新產(chǎn)產(chǎn)品品新新工工藝藝時時尤尤其其重重要要確保保所所有有相相關(guān)關(guān)人人員員在在制制訂訂草草案案的的時時候候就就參參與與咨咨詢詢討討論論2022/12/282930五、、工工藝藝驗驗證證與與風(fēng)風(fēng)險險管管理理利用用風(fēng)風(fēng)險險識識別別，，識識別別需需要要驗驗證證的的工工藝藝，，工工藝藝的的范范圍圍，，其其他他牽牽涉涉的的工工藝藝評估估風(fēng)風(fēng)險險確確定定關(guān)關(guān)鍵鍵工工藝藝參參數(shù)數(shù)和和驗驗證證的的項項目目驗證證結(jié)結(jié)束束后后，，評評估估風(fēng)風(fēng)險險確確定定后后續(xù)續(xù)行行動動方方案案，，以以控控制制風(fēng)風(fēng)險險，，減減少少風(fēng)風(fēng)險險通過過驗驗證證后后的的培培訓(xùn)訓(xùn)分分享享已已知知的的風(fēng)風(fēng)險險2022/12/2830六、、驗驗證證的的分分類類前驗驗證證（預(yù)預(yù)驗驗證證））概念念：前驗驗證證是是正正式式投投放放前前的的質(zhì)質(zhì)量量活活動動，，系系指指在在某某工工藝藝正正式式投投入入使使用用前前必必須須完完成成并并達達到到設(shè)設(shè)定定要要求求的的驗驗證證。。這這一一方方式式通通常常用用于于產(chǎn)產(chǎn)品品要要求求高高，，但但沒沒有有歷歷史史資資料料或或缺缺乏乏歷歷史史資資料料，，靠靠生生產(chǎn)產(chǎn)控控制制及及成成品品檢檢查查不不足足以以確確保保重重現(xiàn)現(xiàn)性性及及產(chǎn)產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝或或過過程程。。前驗驗證證的的意意義義：：前前驗驗證證的的成成功功是是實實現(xiàn)現(xiàn)新新工工藝藝從從開開發(fā)發(fā)部部門門向向生生產(chǎn)產(chǎn)部部門門轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移的的必必要要條條件件。。它它是是一一個個新新品品種種開開發(fā)發(fā)計計劃劃的的終終點點，，也也是是常常規(guī)規(guī)生生產(chǎn)產(chǎn)的的起起點點。。2022/12/2831同步驗證證同步驗證證概念：同同步驗證證是生產(chǎn)產(chǎn)中在某某項工藝藝運行的的同時進進行的驗驗證，即即從工藝藝實際運運行過程程中獲得得的數(shù)據(jù)據(jù)來確立立文件的的依據(jù)，，以證明明某項工工藝達到到設(shè)計要要求的活活動采用這種種驗證方方式的先先決條件件有完善的的取樣計計劃，即即生產(chǎn)及及工藝的的監(jiān)控比比較充分分有經(jīng)過驗驗證的檢檢驗方法法，靈敏敏度、選選擇性、、準(zhǔn)確性性、重現(xiàn)現(xiàn)性和可可靠性等等比較好好對所有驗驗證的產(chǎn)產(chǎn)品或工工藝已有有相當(dāng)?shù)牡慕?jīng)驗和和把握2022/12/2832回顧性驗驗證回顧性驗驗證概念：回回顧性驗驗證是指指以歷史史數(shù)據(jù)的的統(tǒng)計分分析為基基礎(chǔ)的旨旨在證實實正式生生產(chǎn)工藝藝條件適適用性的的驗證。。當(dāng)某一一生產(chǎn)工工藝有較較長的生生產(chǎn)穩(wěn)定定歷史，，通過監(jiān)監(jiān)控以積積累了充充分的歷歷史數(shù)據(jù)據(jù)，可采采用回顧顧性驗證證的方式式2022/12/2833回顧性性驗證證回顧性性驗證證應(yīng)具具備必必要的的條件件一般應(yīng)應(yīng)有10-30批的數(shù)數(shù)據(jù)，，數(shù)據(jù)據(jù)量越越大，，越有有助于于驗證證結(jié)果果的可可靠性性檢驗方方法應(yīng)應(yīng)可靠靠，檢檢驗結(jié)結(jié)果應(yīng)應(yīng)當(dāng)定定量化化，以以供統(tǒng)統(tǒng)計分分析生產(chǎn)記記錄符符合GMP的要求求工藝條條件及及工藝藝變量量已經(jīng)經(jīng)明確確，并并始終終處于于控制制狀態(tài)態(tài)。如如原料料標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，潔潔凈區(qū)區(qū)的級級別，，分析析方法法，生生物控控制等等2022/12/2834再驗證再驗證概念：再驗驗證是指一一項工藝、、一個過程程、一個系系統(tǒng)、一臺臺設(shè)備或一一種物料已已經(jīng)經(jīng)過驗驗證并在使使用一個階階段以后再再進行驗證證，旨在證證實已驗證證狀態(tài)沒有有發(fā)生漂移移而進行的的再次驗證證再驗證進行行的情況關(guān)鍵設(shè)備大大修或更換換批次數(shù)量級級的變更趨勢分析中中發(fā)現(xiàn)有系系統(tǒng)性偏差差生產(chǎn)作業(yè)有有關(guān)的變更更2022/12/2835七、驗證全全過程制定工藝過過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確確認安裝確認/操作確認結(jié)果性能確認(工藝驗證)結(jié)果已驗證的工工藝過程工藝過程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過通過*但不是每次次整個過程需要進進行重復(fù)，應(yīng)根據(jù)據(jù)需要判定。2022/12/2836工藝過程的的標(biāo)準(zhǔn)及相相關(guān)培訓(xùn)記記錄批生產(chǎn)記錄錄/設(shè)施歷史記記錄原材料/成品的質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢驗取取樣計劃實驗室測試試方法，相相關(guān)的方法法驗證及培培訓(xùn)記錄工藝驗證包包含的基本本文件2022/12/2837性能能確確認認(工藝藝驗驗證證)活動動流流程程圖圖流程程工藝藝流流程程評評價價工藝藝參參數(shù)數(shù)評評價價選擇擇重重要要工工藝藝參參數(shù)數(shù)驗證證過過程程設(shè)設(shè)計計確定定取取樣樣計計劃劃校準(zhǔn)準(zhǔn)儀儀表表及及記記錄錄選擇擇分分析析方方法法設(shè)備備IQ/OQ確認認批記記錄錄評評價價取樣樣方方法法/分析析方方法法驗驗證證SOP/人員員培培訓(xùn)訓(xùn)重要要支支持持系系統(tǒng)統(tǒng)原材材料料,包要素素2022/12/2838性能能確確認認活活動動流流程程圖圖初試試的的驗驗證證方方案案驗證證方方案案的的確確認認確定定的的驗驗證證方方案案驗證證實實施施及及報報告告2022/12/2839在驗證某一工工藝過程和產(chǎn)產(chǎn)品制造之前前，必須確認認所用的設(shè)備備等都在所要要求的工藝參參數(shù)范圍之內(nèi)內(nèi)確認IQ/OQ已經(jīng)完成，并并符合必要的的驗證標(biāo)準(zhǔn)確認運行范圍圍－最大與最最小范圍區(qū)間間，能確保進進行始終如一一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修計計劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確認2022/12/2840檢查工藝設(shè)備備及生產(chǎn)過程程所附的各種種儀表，確保保在校驗的有有效期內(nèi)復(fù)核以前的校校驗記錄，確保校驗正確確計量器具的校校驗和記錄2022/12/2841工藝過過程能能夠正正常運運行收集工工藝過過程相相關(guān)的的所有有記錄錄評審以以下內(nèi)內(nèi)容：：工藝過過程與與操作作與要要求是是否一一致所有關(guān)關(guān)鍵過過程的的文件件記錄錄關(guān)鍵數(shù)數(shù)據(jù)如如數(shù)量量的計計算等等對于關(guān)關(guān)鍵的的工序序要有有足夠夠的詳詳細說說明以以保證證工藝藝過程程嚴(yán)格格地重重現(xiàn)批生產(chǎn)產(chǎn)記錄錄的評評審2022/12/2842比較典典型的的批記記錄差差錯：：設(shè)定點點的單單一數(shù)數(shù)據(jù)原材料料的供供應(yīng)商商及改改變未未經(jīng)過過確認認正確的的條件件：所有的的設(shè)定定包括括一個個范圍圍或允允許的的公差差對于供供應(yīng)商商及原原材料料的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)必必須經(jīng)經(jīng)過驗驗證確確認批生產(chǎn)產(chǎn)記錄錄的評評審2022/12/2843確認與生產(chǎn)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)如果操作設(shè)定包含在標(biāo)準(zhǔn)程序中，則必須嚴(yán)格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產(chǎn)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作程序共同來確認生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)操作程程序及培訓(xùn)訓(xùn)記錄的確確認2022/12/2844工藝流程復(fù)核核與確認包括括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原材料/中間產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄/設(shè)備歷史記錄錄標(biāo)準(zhǔn)操作程序序中間產(chǎn)品/成品的檢驗工藝流程圖的的復(fù)核與確認認2022/12/2845用標(biāo)準(zhǔn)操作程程序和工藝規(guī)規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄錄)構(gòu)成工藝流程程圖流程圖從第一一個工序開始始,包括以下內(nèi)容容:工藝過程中每每一個工序所所使用的主要要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)進入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過程中每一工序均進行質(zhì)量控制工藝流程圖的的復(fù)核與確認認2022/12/2846確定所有關(guān)關(guān)鍵中間產(chǎn)產(chǎn)品和成品品的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)確定在在整個過程程過程及最最終產(chǎn)品取取樣要求和和檢驗方法法采用此確認認能夠使得得關(guān)鍵產(chǎn)品品在工藝過過程中的嚴(yán)嚴(yán)格管理和和放行重要的工藝藝過程質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)可采采用比對的的方法工藝指標(biāo)的的的確認2022/12/2847使用已復(fù)核核的工藝規(guī)規(guī)程(或批生產(chǎn)記記錄),保證所有的的設(shè)定點與與在流程內(nèi)內(nèi)的各種工工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的的工藝參數(shù)在每一個數(shù)數(shù)值后確定定變量是否否符合:受控制的可改變的可觀察的選擇關(guān)鍵的的工藝參數(shù)數(shù)2022/12/2848受控制的變變量規(guī)定了工藝藝參數(shù)設(shè)定定值及其范范圍,在該范圍內(nèi)內(nèi)允許進行行調(diào)整,維持工藝運行可變的工藝藝參數(shù)對工藝過程程有潛在影影響,對成品特性性有潛在影影響的變量量,在低值,正常值及高值值處進行測測試,以證明在各各設(shè)定點都都能成功地地生產(chǎn)出符符合要求的產(chǎn)品品可觀察的這類參數(shù)是是少數(shù),在生產(chǎn)過程程中可觀察察到,可以記錄,可以進行評評價如PH,一般不因工工藝參數(shù)的的變化而變變化,而因物料的的變化而改改變.在最終產(chǎn)品形形成之前,可以檢查PH值,確認是否在在正常范圍圍選擇關(guān)鍵的的工藝參數(shù)數(shù)2022/12/2849重要要支支持持系系統(tǒng)統(tǒng)工廠廠每每天天運運行行的的公公用用系系統(tǒng)統(tǒng)HVAC水系系統(tǒng)統(tǒng)蒸汽汽壓縮縮空空氣氣氮氣氣排水水系系統(tǒng)統(tǒng)四個個階階段段：用戶戶需需求求設(shè)計計DQIQ/OQ監(jiān)測測控控制制2022/12/2850原材材料料及及包包裝裝材材料料所使使用用的的原原材材料料及及包包裝裝材材料料必必須須符符合合其其質(zhì)質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)原材材料料及及包包裝裝材材料料改改變變供供戶戶,可能能會會影影響響驗驗證證結(jié)結(jié)果果當(dāng)同同一一供供戶戶的的主主要要生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝、、設(shè)設(shè)備備、、條條件件等等發(fā)發(fā)生生改改變變，，也也可可能能會會影影響響驗證結(jié)結(jié)果2022/12/2851應(yīng)在驗驗證方方案中中說明明在工工藝過過程中中的取取樣及及成品品取樣樣數(shù)量量和種種類為了保保證每每一個個工藝藝過程程參數(shù)數(shù)均有有對應(yīng)應(yīng)的樣樣品來來進行行測試試以確確定適適用性性,在驗證證方案案中確確定取取樣計計劃是是非常常重要要的驗證的的取樣樣往往往超過過常規(guī)規(guī)取樣樣計劃劃,如數(shù)量量、頻頻次等等確定取取樣計計劃2022/12/2852對于于每每一一個個樣樣品品，，要要確確保保有有測測試試該該樣樣品品合適適的的分分析析方方法法不僅僅限限于于成成品品的的檢檢驗驗方方法法,還應(yīng)應(yīng)包包括括中中間間體體以以及及過過程程檢檢驗驗的的方方法法每種種檢檢驗驗方方法法應(yīng)應(yīng)在在驗驗證證方方案案中中進進行行明明確確規(guī)規(guī)定定選擇擇檢檢驗驗方方法法2022/12/2853取樣方法和檢檢驗方法的驗驗證必須在工工藝驗證實施施前執(zhí)行確認分析方法法驗證文件，，確保所選擇擇的分分析方法均有有文件化的驗驗證報告要保證檢驗人人員經(jīng)過培訓(xùn)訓(xùn)并通過資格格確認取樣方法和檢檢驗方法的驗驗證2022/12/2854在設(shè)計審定中中注意以下幾幾項潛在影響響:多批生產(chǎn)的緊緊湊性班次改變/操作人員改變變工具/設(shè)備的改變原材料改變工藝過程中環(huán)環(huán)境的改變驗證過程的設(shè)設(shè)計2022/12/2855這些外部的影影響對能否生生產(chǎn)出始終如如一的產(chǎn)品仍仍然是很重要要的通過測試確認認這些因素對對工藝過程是是合適的工藝參數(shù)極值值與外部因素素有不同的組組合從組合中選擇擇重要的對工工藝過程有影影響的因素驗證過程的設(shè)設(shè)計2022/12/2856工藝驗證批批次要求工藝驗證應(yīng)應(yīng)至少連續(xù)續(xù)進行三批批，三批驗驗證的工藝藝流程及工工藝參數(shù)應(yīng)應(yīng)確保一致致，以證明明工藝驗證證過程的重重現(xiàn)性。如在驗證過過程中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)由于工藝藝過程的問問題而導(dǎo)致致出現(xiàn)偏離離可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象象時，應(yīng)及及時修改工工藝并重新新實施三批批驗證。2022/12/2857工藝概述工藝流程圖圖（包括主主要工藝步步驟）每步驟所使使用的主要要設(shè)備主要原輔料料供戶批量驗證目的工藝驗證方方案內(nèi)容2022/12/2858工藝驗證方方案驗證內(nèi)容（（按關(guān)鍵工工藝步驟））每一步驟的的名稱、關(guān)關(guān)鍵參數(shù)及及驗證目的的取樣方案（（取樣點/取樣量/取樣器）檢驗方法可接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)相關(guān)附件2022/12/2859驗證過程描描述驗證時間、、產(chǎn)品、批批號等是否按驗證證草案執(zhí)行行，有無變變更驗證結(jié)果每步驟的檢檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計與分析析（與可接接受標(biāo)準(zhǔn)比比較）偏差分析與與解決方法法驗證結(jié)論工藝驗證報報告2022/12/2860工藝藝變變更更控控制制與與再再驗驗證證當(dāng)出出現(xiàn)現(xiàn)以以下下變變化化時時，，應(yīng)應(yīng)對對變變更更進進行行評評價價，，必必要要時時實實施施再再驗驗證證工藝藝流流程程及及參參數(shù)數(shù)改改變變處方方改改變變設(shè)備備改改變變質(zhì)量量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)改改變變原輔輔料料改改變變或或供供戶戶改改變變內(nèi)包包裝裝材材料料改改變變2022/12/2861工藝變更控制制與再驗證當(dāng)未出現(xiàn)以上上變化時，應(yīng)應(yīng)定期依據(jù)以以下數(shù)據(jù)對現(xiàn)現(xiàn)行的工藝進進行評價以確確認是否需要要實施再驗證證。所有檢驗及過過程控制數(shù)據(jù)據(jù)（包括穩(wěn)定定性數(shù)據(jù)）所有工藝偏差差匯總變更記錄客戶投訴/質(zhì)量退貨匯總總2022/12/2862工藝驗證中那那些步驟需要要重點考察？2022/12/2863重點考察步驟驟舉例：固體制劑的重重要步驟片劑膠膠囊劑劑—粘合液制備—預(yù)混—制粒與干燥—總混—整?！嘌b—總混—包裝—壓片—包衣—包裝2022/12/2864重點考考察步步驟舉舉例：：非固體體制劑劑分散過過程:在液體體/半固體體中活性物物料關(guān)鍵輔輔料溶解過過程:在液體體活性物物料防腐劑劑抗氧劑劑非活性性成份份2022/12/2865重點考察步步驟舉例：：非固體制劑劑轉(zhuǎn)移與混合合:液體-液體過濾轉(zhuǎn)移與混合合沉淀:轉(zhuǎn)移與混合合最終導(dǎo)致致沉淀疏水性藥物物轉(zhuǎn)移溶化與混合合2022/12/2866重點考察步步驟舉例：：非固體制劑劑溫度/PH/粘度/體積調(diào)整粘度調(diào)節(jié)與與混合PH調(diào)節(jié)與混合合最終產(chǎn)量2022/12/2867無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移的原原則要求無菌轉(zhuǎn)移的方方式無菌轉(zhuǎn)移的驗驗證2022/12/2868無菌轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移無菌要要求生生產(chǎn)的的原則則：無菌藥藥品的的生產(chǎn)產(chǎn)須滿滿足其其質(zhì)量量和預(yù)預(yù)定用用途的的要求求，應(yīng)應(yīng)當(dāng)最最大限限度降降低微微生物物、各各種微微粒和和熱原原的污污染。。生產(chǎn)產(chǎn)人員員的技技能、、所接接受的的培訓(xùn)訓(xùn)及其其工作作態(tài)度度是達達到上上述目目標(biāo)的的關(guān)鍵鍵因素素，無無菌藥藥品的的生產(chǎn)產(chǎn)必須須嚴(yán)格格按照照精心心設(shè)計計并經(jīng)經(jīng)驗證證的方方法及及規(guī)程程進行行，產(chǎn)產(chǎn)品的的無菌菌或其其它質(zhì)質(zhì)量特特性絕絕不能能只依依賴于于任何何形式式的最最終處處理或或成品品檢驗驗（包包括無無菌檢檢查））。2022/12/2869無菌菌生生產(chǎn)產(chǎn)的的操操作作環(huán)環(huán)境境非最最終終滅滅菌菌產(chǎn)產(chǎn)品品的的無無菌菌生生產(chǎn)產(chǎn)操操作作示示例例B級背背景景下下的的A級--處于于未未完完全全密密封封(1)狀態(tài)態(tài)下下產(chǎn)產(chǎn)品品的的操操作作和和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運，，如如產(chǎn)產(chǎn)品品灌裝裝（（或或灌灌封封））、、分分裝裝、、壓壓塞塞、、軋軋蓋蓋(2)等灌灌裝裝前前無無法法除菌菌過過濾濾的的藥藥液液或或產(chǎn)產(chǎn)品品的的配配制制直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料、器器具具滅滅菌菌后后的的裝裝配配以以及及處處于于未未完完全全密密封封狀狀態(tài)態(tài)下下的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運和和放放無無菌菌原原料料藥藥的的粉粉碎碎、、過過篩篩、、混混合合、、分分裝裝B級--處于于未未完完全全密密封封(1)狀態(tài)態(tài)下下的的產(chǎn)產(chǎn)品品置置于于完完全全密密封封容容器器內(nèi)內(nèi)的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運直直接接接接觸觸藥藥品品的的包包裝裝材材料料、、器器具具滅滅菌菌后后處處于于完完全全密封封容容器器內(nèi)內(nèi)的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運運和和存存放放2022/12/2870無菌生生產(chǎn)的的操作作環(huán)境境C級--灌裝前前可除除菌過過濾的的藥液液或產(chǎn)產(chǎn)品的的配制制;--產(chǎn)品的的過濾濾D級--直接接接觸藥藥品的的包裝裝材料料、器器具的的最終終清洗洗、裝裝配或或包裝裝、滅滅菌2022/12/2871無菌生產(chǎn)的的操作環(huán)境境（1）軋蓋前產(chǎn)產(chǎn)品視為處處于未完全全密封狀態(tài)態(tài)。（2）根據(jù)已壓壓塞產(chǎn)品的的密封性、、軋蓋設(shè)備備的設(shè)計、、鋁蓋的特特性等因素素，軋蓋操操作可選擇擇在C級或D級背景下的的A級送風(fēng)環(huán)境境中進行。。A級送風(fēng)環(huán)境境應(yīng)當(dāng)至少少符合A級區(qū)的靜態(tài)態(tài)要求。2022/12/2872隔離操作技技術(shù)采用隔離操操作技術(shù)能能最大限度度降低操作作人員的影影響，并大大大降低無無菌生產(chǎn)產(chǎn)中環(huán)境對對產(chǎn)品微生生物污染的的風(fēng)險。高高污染風(fēng)險險的操作作宜在隔離離器中完成成。隔離操操作器及其其所處環(huán)境境的設(shè)計計，應(yīng)能保保證相應(yīng)區(qū)區(qū)域空氣的的質(zhì)量達到到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。傳輸裝裝置可設(shè)設(shè)計成單門門或雙門、、甚至可以以是同滅菌菌設(shè)備相連連的全密封封系統(tǒng)。物物品進出隔隔離操作器器應(yīng)特別注注意防止污污染。隔離操作器器所處環(huán)境境的級別取取決于其設(shè)設(shè)計及應(yīng)用用。無菌生生產(chǎn)的隔離離操作器所所處環(huán)境的的級別至少少應(yīng)為D級。2022/12/2873無菌轉(zhuǎn)移無菌的層流流小車：全自動的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運裝置；；人工轉(zhuǎn)移的的無菌小車車；膠塞的無菌菌轉(zhuǎn)移；鋁蓋的無菌菌轉(zhuǎn)移；相應(yīng)滅菌后后的器具的的無菌轉(zhuǎn)移移；2022/12/2874無菌轉(zhuǎn)移進行相應(yīng)的的驗證確保保無菌狀態(tài)態(tài)。培養(yǎng)基模擬擬灌裝驗證證；器具保存方方式及保存存期驗證；；工作服保存存方式及保保存期驗證證；物料轉(zhuǎn)移方方式驗證；；2022/12/2875參考資料2010版GMP法規(guī)；2010版GMP實施指南；；ICHQ系列指南FDA/cGMP2022/12/28769、靜靜夜夜四四無無鄰鄰，，荒荒居居舊舊業(yè)業(yè)貧貧。。。。12月月-2212月月-22Wednesday,December28,202210、雨中黃葉樹樹，燈下白頭頭人。。21:03:3021:03:3021:0312/28/20229:03:30PM11、以我我獨沈沈久，，愧君君相見見頻。。。12月月-2221:03:3021:03Dec-2228-Dec-2212、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。21:03:3021:03:3021:03Wednesday,December28,202213、乍見翻疑夢夢，相悲各問問年。。12月-2212月-2221:03:3021:03:30December28,202214、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國國見青山。。。28十二二月20229:03:30下下午21:03:3012月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月229:03下下午午12月月-2221:03December28,202216、行動出出成果，，工作出出財富。。。2022/12/2821:03:3021:03:3028December202217、做前前，能能夠環(huán)環(huán)視四四周；；做時時，你你只能能或者者最好好沿著著以腳腳為起起點的的射線線向前前。。。9:03:30下下午9:03下下午午21:03:3012月月-229、沒有失敗敗，只有暫暫時停止成成功！。12月-2212月-22Wednesday,December28,202210、很多事事情努力力了未必必有結(jié)果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒有。。。21:03:3021