藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂培訓(xùn)教材

第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂第一節(jié)概述制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類藥品質(zhì)量標(biāo)制訂的基礎(chǔ)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂與起草說(shuō)明的原則藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂工作的長(zhǎng)期性一、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。為了加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的控制及行政管理，必須有個(gè)統(tǒng)一的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制定并貫徹統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將對(duì)我國(guó)的醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)生產(chǎn)管理、經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益產(chǎn)生良好的影響與促進(jìn)作用二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類1、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)2、臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn)4、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)三、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)

根據(jù)藥品管理法的規(guī)定，未經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的新藥不得投入生產(chǎn)，批準(zhǔn)新藥的同時(shí)即頒布其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通常，研究及制訂新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)工作可以從以下幾個(gè)方面著手：

·文獻(xiàn)資料的查閱及整理

·有關(guān)研究資料的了解

四藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂與起草說(shuō)明的原則（一）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修定的原則

1.安全有效

藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，主要表現(xiàn)為安全（即毒副反應(yīng)小）、有效（即療效肯定）。藥物的毒副反應(yīng)，一方面是由藥物本身造成的；另一方面可能是有引人的雜質(zhì)所造成的。因此，對(duì)那些毒性較大的雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格控制。

2.先進(jìn)性

在制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程中，所采用的方法與技術(shù)，在我國(guó)國(guó)情允許的情況下，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。如果研制的藥物國(guó)外已有標(biāo)準(zhǔn)，那么國(guó)內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡可能達(dá)到或超過(guò)國(guó)外的標(biāo)準(zhǔn)。

3.針對(duì)性

要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目。要充分考慮使用的要求，針對(duì)不同劑型規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目及確定合理的限度。

4.規(guī)范性制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，尤其是新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，要按照SFDA制定的基本原則、基本要求和一般的研究規(guī)則進(jìn)行。

綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)”安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到提高藥品質(zhì)量、保證擇優(yōu)發(fā)展和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用。

（二）起草說(shuō)明的原則1.原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容（1）概況：說(shuō)明本品的臨床用途;

我國(guó)投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成績(jī)；國(guó)外要點(diǎn)收載情況；目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。（2）生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線或用簡(jiǎn)明的工藝流程表示；要說(shuō)明成品的精致方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。（3）標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)）。對(duì)檢查、鑒別和含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明。（4）與國(guó)外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)。（5）列出起草單位和復(fù)核單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意見（包括本標(biāo)準(zhǔn)中尚存在的問(wèn)題，以及今后的改進(jìn)意見）。（6）列出主要的參考文獻(xiàn)。2.新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還應(yīng)包括（1）處方：列出附加劑的品名和用量，如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時(shí)，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進(jìn)行比較。（2）制法：列出簡(jiǎn)要的制備方法。（3）標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由:除了與新增原料藥要求相同外，還應(yīng)有對(duì)制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說(shuō)明。上版藥典已收載品種的修訂說(shuō)明

對(duì)修訂部分，根據(jù)下列情況分別說(shuō)明：（1）對(duì)附錄方法有實(shí)質(zhì)性修改的項(xiàng)目（如崩解時(shí)限檢查法、栓劑、氣霧劑等），應(yīng)說(shuō)明照新附錄對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行考核的結(jié)果，并列出具體數(shù)據(jù)；（2）對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)方法進(jìn)行過(guò)修改的項(xiàng)目，或新增的檢驗(yàn)項(xiàng)目，要說(shuō)明增修訂的理由、方法的來(lái)源，并寫出產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，含量測(cè)定方法的修改要附有專題研究材料；對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)限度的修改，要說(shuō)明理由并列表說(shuō)明當(dāng)時(shí)產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及與國(guó)外藥典相應(yīng)項(xiàng)目的比較。對(duì)于不修訂部分，要寫出綜合材料說(shuō)明不修訂的理由。4.其他起草說(shuō)明中應(yīng)闡明曾經(jīng)做過(guò)的有關(guān)實(shí)驗(yàn)，包括不成熟的、尚未完善的或失敗的，暫未或不能收載于正文的檢定方法的理由，并提供相關(guān)的實(shí)驗(yàn)資料，以便有關(guān)部門審查其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合理，已確定為主觀或客觀原因，從而判定是否需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。起草說(shuō)明的書寫格式應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目依次予以說(shuō)明，與其研究報(bào)告不同，不能以綜述性討論代替。五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長(zhǎng)期性一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)水平的不斷發(fā)展與提高，也將相應(yīng)地提高。如果原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不足以控制藥品質(zhì)量時(shí)，可以修訂某項(xiàng)指標(biāo)、補(bǔ)充新的內(nèi)容、增刪某些項(xiàng)目，甚至可以改進(jìn)一些檢驗(yàn)技術(shù)。一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變?？傊幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是一項(xiàng)長(zhǎng)期的不斷完善的研究工作，它在新藥的研制和對(duì)老藥的再評(píng)價(jià)中均具有相當(dāng)重要的意義。第二節(jié)節(jié)藥藥品品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的主主要內(nèi)內(nèi)容一、名名稱稱我國(guó)藥藥典委委員會(huì)會(huì)和《新藥審審批辦辦法》對(duì)新藥藥命名名原則則規(guī)定定：藥品的的名稱稱應(yīng)明明確、、簡(jiǎn)短短、科科學(xué)，，不用用代號(hào)號(hào)、政政治性性名詞詞、容容易混混同或或夸大大療效效的名名稱。。避免采采用可可能給給患者者以暗暗示的的有關(guān)關(guān)藥理理學(xué)、、治療療學(xué)或或病理理學(xué)的的藥品品名稱稱。如如：風(fēng)風(fēng)濕靈靈、抗抗癌靈靈如：：風(fēng)濕濕靈、、抗癌癌靈外文名名（拉拉丁名名或英英文名名）應(yīng)應(yīng)盡量量采用用世界界衛(wèi)生生組織織編訂訂的國(guó)國(guó)際非非專利利名稱稱（INN）以便便國(guó)際際交流流。中文名名應(yīng)盡盡量與與外文文名相相對(duì)應(yīng)應(yīng)，即即音對(duì)對(duì)應(yīng)、、意對(duì)對(duì)應(yīng)或或音意意對(duì)應(yīng)應(yīng)，一一般以以音對(duì)對(duì)應(yīng)為為主。。化學(xué)學(xué)名名應(yīng)應(yīng)根根據(jù)據(jù)科科學(xué)學(xué)出出版版社社1984年出出版版的的中中國(guó)國(guó)化化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)編編的的《化學(xué)學(xué)命命名名原原則則》，并并參參考考國(guó)國(guó)際際理理論論和和應(yīng)應(yīng)用用化化學(xué)學(xué)聯(lián)聯(lián)合合會(huì)會(huì)（（簡(jiǎn)簡(jiǎn)稱稱IUPAC）。。無(wú)機(jī)機(jī)化化學(xué)學(xué)藥藥品品，，如如化化學(xué)學(xué)名名常常用用且且較較簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單，，應(yīng)應(yīng)采采用用化化學(xué)學(xué)名名；；如如化化學(xué)學(xué)名名不不常常用用，，可可采采用用通通俗俗名名。。如如碳碳酸酸氫氫鈉鈉，，不不用用““重重””字字。。有機(jī)機(jī)化化學(xué)學(xué)藥藥品品，，其其化化學(xué)學(xué)名名叫叫簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單者者，，可可采采用用化化學(xué)學(xué)名名，，如如：：苯苯甲甲酸酸，，以以習(xí)習(xí)用用的的通通俗俗名名，，如如符符合合要要用用情情況況可可盡盡量量采采用用，，如如：：甘甘油油等等；；化化學(xué)學(xué)名名較較冗冗長(zhǎng)長(zhǎng)者者，，一一般般以以音音譯譯法法為為主主。。音譯譯如如：：Morphine嗎啡啡意譯譯如如：：chloroquinum氯喹喹天然然藥藥物物提提取取物物，，其其外外文文明明根根據(jù)據(jù)其其植植物物來(lái)來(lái)源源命命名名者者，，中中文文名名可可結(jié)結(jié)合合其其植植物物屬屬種種名名命命名名，，如如：：Artemisininum青蒿蒿素素鹽類類藥藥品品，，酸酸名名列列前前，，鹽鹽基基列列后后。。酯類類藥藥品品，，可可直直接接命命名名為為XX酯季銨銨類類藥藥品品，，一一般般將將氯氯、、溴溴置置于于銨銨前前如如：：苯苯扎扎溴溴銨銨放射射性性藥藥品品在在藥藥品品名名稱稱中中的的核核素素后后，，加加直直角角方方括括號(hào)號(hào)注注明明核核素素符符號(hào)號(hào)及及其其質(zhì)質(zhì)量量數(shù)數(shù)。。對(duì)沿沿用用已已久久的的藥藥名名，，一一般般不不輕輕易易變變動(dòng)動(dòng)，，如如必必須須變變動(dòng)動(dòng)，，應(yīng)應(yīng)將將原原有有名名作作為為副副名名過(guò)過(guò)渡渡，，以以免免造造成成混混亂亂。。藥品可有有專用的的商品名名。藥名中的的集團(tuán)關(guān)關(guān)系，盡盡可能采采用通用用的詞干干加以體體現(xiàn)二、性狀狀（一）外外觀與臭臭味外觀是對(duì)對(duì)藥品的的色澤和外表的感官規(guī)規(guī)定。由由于要點(diǎn)點(diǎn)對(duì)本項(xiàng)項(xiàng)目沒(méi)有有有嚴(yán)格格判斷標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，因因此禁用用文字對(duì)對(duì)正常的的外觀性性狀做一一般性的的描述。。嗅味嗅嗅應(yīng)是是指藥物物本身固有有的味道，，如出現(xiàn)現(xiàn)不應(yīng)有有的異臭臭，就說(shuō)說(shuō)明其質(zhì)質(zhì)量存在在問(wèn)題（二）理理化常數(shù)數(shù)理化常數(shù)數(shù)是指溶溶解度、、熔點(diǎn)、、餾程、、相對(duì)密密度、凝凝點(diǎn)、比比旋度、、折光率率、黏度度和吸收收系數(shù)等等。應(yīng)用用精制品品測(cè)出，，而不是是臨床藥藥品來(lái)測(cè)測(cè)定。（1）熔點(diǎn)定義：ChP(2000)規(guī)定：熔熔點(diǎn)系指指一種物物質(zhì)由固固體熔化化成液體體的溫度度，熔融融同時(shí)分分解的溫溫度，或或在熔化化時(shí)自初初熔至全全熔的一一段溫度度。（2）比旋度比旋度具具有有光學(xué)異異構(gòu)體的的藥物有有相同的的物理性性質(zhì)和化化學(xué)性質(zhì)質(zhì)，但它它們的旋旋光性能能是不同同的，一一般分為為左旋體、、右旋體體和消旋旋體，在有些些藥物中中，兩種種光學(xué)異異構(gòu)體的的藥理作作用相同同，如氯氯喹、可可待因，，但有很很多藥物物的生物物活性并并不同，，如奎寧寧左旋體體治療瘧瘧疾，奎奎尼丁右右旋體治治療心律律不齊。。(3)溶解度溶溶解解度的藥藥品的一一種物理理性質(zhì)。。個(gè)藥品品項(xiàng)下選選用的部部分溶劑劑及其在在該溶劑劑中的溶溶解性能能，可提提供凈值值過(guò)制備備溶液時(shí)時(shí)參考，，遇到又又對(duì)在特特定溶劑劑中的溶溶劑性能能續(xù)作質(zhì)質(zhì)量控制制是，應(yīng)應(yīng)在該藥藥品檢查查項(xiàng)下另另作具體體規(guī)定。。（4）折光率率對(duì)于液體體藥品，，特別是是植物油油，是一一種具有有定性、、純度檢檢查作用用的物理理常數(shù)。。（5）吸收系數(shù)數(shù)吸光物質(zhì)質(zhì)在單位位濃度、、單位液液層厚度度時(shí)的吸吸收度摩爾吸收收系數(shù)(a):溶液濃度度1mol/l液層厚度度1cm百分吸收收系數(shù)(E):溶液濃度度1%(g/ml)液層厚度度1cm1%1cm（6）餾程（（液體藥藥品）在標(biāo)準(zhǔn)壓壓力下，，由第5滴→剩3～4ml溫度范圍圍純度高的的藥品餾餾程短純度低的的藥品餾餾程長(zhǎng)（7）凝點(diǎn)液體凝結(jié)結(jié)為固體體時(shí)，在在短時(shí)間間內(nèi)停留留不變的的最高溫溫度（8）相對(duì)密密度20℃液體藥物物密度/水密度三、鑒別別1、常用的的鑒別方方法的特特點(diǎn)化學(xué)法操操作簡(jiǎn)便便、快速速、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)成本低低，應(yīng)用用廣，但但專屬性性比儀器器分析法法差。紅紅外光譜譜具有特特征性強(qiáng)強(qiáng)、操作作簡(jiǎn)便、、實(shí)驗(yàn)成成本低等等優(yōu)點(diǎn)。。在鑒別別實(shí)驗(yàn)中中，TLC法是色色譜法法中應(yīng)應(yīng)用最最廣的的一種種方法法。2、鑒別別法選選用的的基本本原則則①方法要要有一一定的的專屬屬性、、靈敏敏性、、且便便于推推廣②化學(xué)法法與儀儀器法法相結(jié)結(jié)合③盡可能能采用用藥典典中收收載的的方法法示例見見《藥物分分析》第六版版P453四檢檢查查《中國(guó)藥藥典》（2005年版））凡例例中規(guī)規(guī)定：：“檢檢查項(xiàng)項(xiàng)下包包括安全性性、有效性性、均一性性和純度要求四四個(gè)方方面””。（一））雜質(zhì)質(zhì)檢查查的內(nèi)內(nèi)容1、一般雜雜質(zhì)：是指在在自然然界中中分布布較廣廣泛，，在多多種藥藥物的的生產(chǎn)產(chǎn)和貯貯藏過(guò)過(guò)程中中容易易引入入的雜雜質(zhì)。。如：酸、堿堿、水水分分、氯氯化物物、硫硫酸鹽鹽、重重金屬屬、砷砷鹽等。2、特殊雜雜質(zhì)；是指在在個(gè)別別藥物物的生生產(chǎn)和和貯藏藏過(guò)程程中容容易引引入的的雜質(zhì)質(zhì)。如：阿阿斯匹匹林中中的游游離水水楊酸酸，腎腎上腺腺素中中的腎腎上腺腺酮。（二））雜質(zhì)質(zhì)檢查查方法法的基基本要要求對(duì)雜質(zhì)質(zhì)檢查查的基基本要要求是是：要要研究究方法法的基基本原原理、、專屬屬性、、靈敏敏性、、試驗(yàn)驗(yàn)條件件的最最佳化化。（三））確定定雜質(zhì)質(zhì)檢查查及限限量的的基本本原則則1、針針對(duì)性性2、合合理性性五含含量測(cè)測(cè)定含量測(cè)測(cè)定通通常是是指對(duì)對(duì)藥品品中有效成成分的含量量測(cè)定定。藥藥品的的含量量是評(píng)評(píng)價(jià)藥藥品質(zhì)質(zhì)量、、保證證藥品品療效效的重重要手手段。。含量量測(cè)定定必須須在鑒鑒別無(wú)無(wú)誤、、雜質(zhì)質(zhì)檢查查合格格的基基礎(chǔ)上上進(jìn)行行。（一））含量量測(cè)定定常用用的法法定方方法及及其特特點(diǎn)1、容量量分析析方法法簡(jiǎn)便、、快速速、較較準(zhǔn)確確、儀儀器設(shè)設(shè)備易易得、、在藥藥品檢檢驗(yàn)中中具有有很大大的使使用價(jià)價(jià)值專屬性性不高高，適適于高高、中中含量量的測(cè)測(cè)定2、重量量分析析法它是根根據(jù)生生成物物的重重量來(lái)來(lái)確定定被測(cè)測(cè)物質(zhì)質(zhì)組分分含量量的方方法。。在重重量分分析中中一般般是先先使被被測(cè)組組分從從試樣樣中分分離出出來(lái)，，轉(zhuǎn)化化為一一定的的稱量量形式式,然后用用稱量量的方方法測(cè)測(cè)定該該成分分的含含量。。準(zhǔn)確度度高，，精密密度好好。操作繁繁瑣，，需時(shí)時(shí)較長(zhǎng)長(zhǎng)，樣樣品重重量較較多3、分光光光度度法（1）紫外外分光光光度度法準(zhǔn)確度高，，精密度較較好，操作作簡(jiǎn)便，快快速（2）熒光分析析法專屬性高于于紫外（3）原子吸收收分光光度度法專屬性，靈靈敏度均較較高4、色譜法（1）氣相色譜譜法（GC）(2)高效液相色色譜法(HPLC)(3)薄層色譜法法(TLC)5、其他方法法（1）抗生素微微生物鑒定定方法（2）酶分析法法（3）放射性藥藥品鑒定法法（4）氮測(cè)定法法（5）旋光度測(cè)測(cè)定法（6）電泳法（二）選擇擇含量測(cè)定定方法的基本原則1、原料藥（（西藥）的的含量測(cè)定定應(yīng)首選容容量分析法法2、制劑的含含量測(cè)定應(yīng)應(yīng)首選色譜譜法3、對(duì)于酶類類藥品應(yīng)首首選酶分析析法4、在上述方方法均不適適合時(shí)，可可考慮使用用計(jì)算分光光光度法5、對(duì)于新藥藥的研制，，其含量測(cè)測(cè)定應(yīng)選用用原理不同同的兩種方方法進(jìn)行對(duì)對(duì)照性測(cè)定定。（三）含量量測(cè)定方法法的驗(yàn)證1、對(duì)實(shí)驗(yàn)室室等內(nèi)容的的要求2、分析方法法的驗(yàn)證（1）容量分析法法的驗(yàn)證：1）精密度：：RSD一般不大于于0.2%。2）準(zhǔn)確度：：以回收率率表示。回回收率在99.7%~100.3%之間。（n=5）(2)UV法的驗(yàn)證：1）精密度：：RSD一般不大于于0.2%。2）測(cè)定制劑劑需考察輔輔料干擾，，回收率一一般在98%~102%之間3）線性關(guān)系系：吸光度度A一般在0.2~0.7,濃度點(diǎn)n=5。用濃度C對(duì)A作線性回精精密度歸處處理，得一一直線，r應(yīng)達(dá)到0.9999（n=5）4)靈敏度：以以本法實(shí)際際的最低檢檢測(cè)濃度表表示。（3）HPLC法的驗(yàn)證：1）RSD<2%。2)準(zhǔn)確度：回回收率在98%~102%。3）線性范圍圍：濃度C對(duì)峰高h(yuǎn)或峰面積A或被側(cè)物的的響應(yīng)值之之比進(jìn)行回回歸處理，，建立回歸歸方程，r應(yīng)大于0.999。4）專屬性：：如輔料有有關(guān)物質(zhì)或或降解產(chǎn)物物對(duì)主藥的的色譜峰有有干擾，應(yīng)應(yīng)排除。5）靈敏度：：以S/N=3時(shí)最低檢測(cè)測(cè)濃度或最最小檢出量量表示。（四）含量量限度的確確定1、根據(jù)不同同的劑型2、根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)的實(shí)際水水平3、根據(jù)主要要含量的多多少總之，藥品品含量限度度應(yīng)根據(jù)具具體情況而而定。標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)太高，生生產(chǎn)上難以以達(dá)到；藥藥品質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)太低，，藥品質(zhì)量量無(wú)法保證證。應(yīng)本著著既能保證證藥品質(zhì)量量，又能實(shí)實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)產(chǎn)的原則而而合理地確確定