第十九章生物藥劑與動力學(xué)

第十九章

生物藥劑學(xué)與藥代動力學(xué)第十九章

生物藥劑學(xué)與藥代動力學(xué)第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述第二節(jié)藥物的吸收第三節(jié)劑型因素與吸收第四節(jié)藥物的分布、代謝與排泄第五節(jié)藥物動力學(xué)基本概念第六節(jié)單室模型靜脈給藥第七節(jié)單室模型血管外給藥………第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述定義生物藥劑學(xué)；Biopharmaceutics；biopharmacy；

研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄的過程，闡明藥物的劑型因素、用藥對象的生物因素與藥效三者之間關(guān)系的一門學(xué)科第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述定義吸收(Absorption)藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)達(dá)到測量部位(外周靜脈血管)的整個(gè)過程。配置(Disposition)包括分布與消除分布(Distribution)藥物在血液與組織間可逆型轉(zhuǎn)運(yùn)過程。消除(Elimination)藥物從測量部位不可逆消失,包括代謝與排泄。第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述定義代謝(Metabolism)一種化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N物質(zhì),是在酶參與之下的生物轉(zhuǎn)化過程(胃腸道粘膜,肝臟等)。排泄(Excretion)藥物或代謝物排出體外的過程。如尿(腎臟)，膽汁(小腸,大便)，呼吸(肺)等第一節(jié)生物藥劑學(xué)概述定義劑型因素藥物的理化性質(zhì)（如鹽類、結(jié)構(gòu)、溶解速度、粒徑、晶型等）、制劑處方（如原料、輔料、附加劑、配方等）、制備工藝、貯存條件等。生物因素年齡、生物種族、性別、遺傳、生理病理?xiàng)l件等。藥效藥物及其制劑的臨床療效與副作用、毒性方面的總評價(jià)。第二節(jié)藥物的吸收以口服藥物為例（胃腸道吸收最復(fù)雜）生理基礎(chǔ)與吸收機(jī)理

生理因素與吸收影響吸收的生理因素

劑型因素與吸收第二節(jié)藥物的吸收--生理因素生理因素與吸收生理基礎(chǔ)與吸收機(jī)理

1.胃腸道的解剖與生理胃腸道:胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、結(jié)腸、直腸）小腸：5--6米，環(huán)狀皺襞、絨毛等，有效吸收面積70m2，被動吸收、主動吸收的主要部位。吸收屏障：消化管上皮細(xì)胞膜。第二節(jié)藥物的吸收--生理因素

消化管的上皮細(xì)胞膜：生物膜化學(xué)成分：類脂、蛋白、少量多糖

a)類脂雙分子層表面:極性親水;內(nèi)部:非極性疏水;高度選擇通透性

b)蛋白流動鑲嵌模式

c)膜孔含水的微小孔道,可通過小分子水溶性物質(zhì)生物膜特點(diǎn):半透膜,雙電層,高選擇性第二節(jié)藥物的吸收--生理因素2.吸收機(jī)理

a)被動吸收脂溶性藥物,高濃度→低濃度,不耗能,不需載體。符合Fick擴(kuò)散定律。小分子物質(zhì)（膜孔）。

b)主動轉(zhuǎn)運(yùn)水溶性K+、Na+、單糖、維生素等，低濃度→高濃度，需載體，耗能量。飽和現(xiàn)象(載體數(shù)量，最適濃度)，結(jié)構(gòu)專屬(競爭抑制)，部位特性。第二節(jié)藥物的吸收--生理因素2.吸收機(jī)理

c)促進(jìn)擴(kuò)散(促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn))D-木糖，季銨鹽類等。與主動轉(zhuǎn)運(yùn)相似，濃度由高到低，不需能量。

d)胞飲和吞噬某些大分子（脂肪、蛋白質(zhì)等）大多數(shù)藥物以被動吸收為主第二節(jié)藥物的吸收--生理因素影響吸收的生理因素

1.胃腸道pH;影響藥物的解離，被動擴(kuò)散。

2.胃空速率與胃腸蠕動

a在小腸吸收的藥物,胃空速率快,吸收快

b特殊：如VB2,小腸上部吸收，胃空速率不可過快。

--病理因素、內(nèi)容物（食物）的物理化學(xué)性質(zhì)影響胃空速率第二節(jié)藥物的吸收--生理因素3.胃腸分泌液與粘膜內(nèi)的代謝

4.循環(huán)系統(tǒng)第三節(jié)劑型因素與吸收各劑型藥物吸收過程（下頁）口服制劑的吸收速度：溶液劑混懸劑膠囊劑片劑包衣片第三節(jié)劑型因素與吸收口服液體制劑溶液劑，混懸劑，乳劑口服固體制劑散劑，膠囊劑，片劑其它肺部吸入，注射劑等輔料對吸收的影響第三節(jié)劑型因素與吸收

稀釋劑，粘合劑，崩解劑，潤滑劑，表面活性劑等工藝對吸收的影響混合過程，制軟材與壓片，壓力，包衣等藥物的理化性質(zhì)①溶出速率第三節(jié)劑型因素與吸收②藥物的解離常數(shù)與脂溶性(油水分配系數(shù))

藥物的吸收不取決于它們在胃腸液中的總濃度，而取決于可吸收的藥物形式（非解離的）濃度。所以，弱酸性藥物（解離常數(shù)小）可在胃中吸收，弱堿性藥物相反。油水分配系數(shù)在100—1000范圍內(nèi)較好。第三節(jié)劑型因素與吸收③絡(luò)合作用④藥物在胃腸道的穩(wěn)定性藥物在不同pH下和酶的作用下的變化。第三節(jié)劑型因素與吸收—注射注射部位與吸收途徑肌肉：吸收快，1分鐘可分布全身。皮下結(jié)締組織：吸收慢，可作緩釋注射。皮內(nèi)：皮試。靜脈：吸收過程為0，生物利用度100%。脊髓內(nèi)鞘和腦池內(nèi)：病灶內(nèi)注射。體腔：病灶內(nèi)注射。第三節(jié)劑型因素與吸收—注射影響吸收的因素生理因素注射部位血液與淋巴的流量與流速注射部位的血管分布：三角肌外側(cè)肌臀大肌結(jié)締組織中間質(zhì)及水分的多少年齡、疾病等因素第三節(jié)劑型因素與吸收—注射影響吸收的因素藥物的理化性質(zhì)分子量（分子的大?。┤芙舛龋⒁庾⑸淙軇┯退峙湎禂?shù)（對肌注影響不大）溶出速率、溶媒粘度等第三節(jié)劑型因素與吸收—直腸直腸，12—15cm，最大直徑5—6cm,無絨毛，皺褶少;pH中性。吸收途徑直腸上靜脈門靜脈肝臟(代謝)大循環(huán)直腸中下靜脈大循環(huán)淋巴大循環(huán)被動擴(kuò)散；用藥前先排便基質(zhì)有影響第三節(jié)劑型因素與吸收—皮膚表皮為吸收屏障影響因素（第125張）第三節(jié)劑型因素與吸收—其他舌下/口腔—舌下片，口含片血管豐富，吸收迅速，被動擴(kuò)散，避免受過效應(yīng)經(jīng)肺吸收—?dú)忪F劑，吸入劑吸收面積大，藥物顆粒直徑小于1微米眼部吸收角膜，生物利用度低，油水雙溶性第四節(jié)藥物的分布代謝與排泄藥物的分布表觀分布容積（V，LorL/kg體重）V=X/C

不具生理學(xué)和解剖學(xué)意義，僅反映了藥物分布的程度。藥物由血液向臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程給藥劑量或體內(nèi)藥量與血漿藥物濃度的比值第四節(jié)藥物的分布代謝與排泄藥物的分布偏小，藥物在體內(nèi)分布范圍有限，組織攝取少V偏大，藥物在體內(nèi)分布廣泛，或藥物與生物大分子大量結(jié)合極大，藥物在某特定組織中蓄積第四節(jié)藥物的分布代謝與排泄影響分布的因素血液循環(huán)與血管通透性血液循環(huán)的速度和血流量影響分布速度肝、腎血液循環(huán)極好，藥物可迅速分布達(dá)到平衡；脂肪與結(jié)締組織血液循環(huán)不好，分布達(dá)平衡時(shí)間長毛細(xì)血管透過性屬被動擴(kuò)散-膜孔擴(kuò)散第四節(jié)藥物的分布代謝與排泄血漿蛋白結(jié)合

D+PDP組織結(jié)合與蓄積血腦屏障與血胎屏障轉(zhuǎn)移脂肪組織的分布第四節(jié)藥物的分布代謝與排泄藥物代謝是藥物極性增加，更適于腎臟或膽汁排泄代謝部位：肝臟、血漿、體液、腸道等酶參與，飽和現(xiàn)象，中毒藥物排泄腎臟排泄腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、腎小管分泌膽汁排泄肝腸循環(huán)在酶參與之下的生物轉(zhuǎn)化過程體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程很多藥物可以從肝臟排泄到膽汁中去，但大部分藥物在腸道中經(jīng)被動擴(kuò)散而被重吸收，然后再分泌，直至從尿排出第五節(jié)藥物動力學(xué)基本概念藥物動力學(xué)：應(yīng)用動力學(xué)原理研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律的一門科學(xué)。即研究藥物進(jìn)入機(jī)體后在各種體液、組織和排泄物中藥物及其代謝產(chǎn)物的數(shù)量（或濃度）與時(shí)間的關(guān)系，并通過數(shù)學(xué)模式定量地描述其動態(tài)規(guī)律。用動力學(xué)的方法研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程，闡明什么時(shí)間（t），在什么器官，組織（隔室），有多少（濃度），即藥物在體內(nèi)的量變規(guī)律第五節(jié)藥物動力學(xué)基本概念藥物動力學(xué)的研究內(nèi)容提出各種配置模型，求解研究處理數(shù)據(jù)的方法求出藥動學(xué)參數(shù)t1/2、k……研究藥物的生物利用度，以評價(jià)其內(nèi)在質(zhì)量利用參數(shù)找出最佳用藥方案，用以指導(dǎo)臨床，如首劑量，維持劑量等指導(dǎo)、評價(jià)藥劑的設(shè)計(jì)生產(chǎn)：找出藥物釋放規(guī)律，直到長效或速效制劑研制第五節(jié)藥物動力學(xué)基本概念血藥濃度與藥理作用強(qiáng)度平行，常用樣本：血液（清）、尿液、唾液第五節(jié)藥物動力學(xué)基本概念生物半衰期與消除速度常數(shù)消除速度常數(shù):k;一級；單位：時(shí)間的倒數(shù)；加和性

k=ke+kb+kbi+klu生物半衰期t1/2t1/2=0.693/k（一級消除）