胰島素及口服降糖藥

胰島素及口服降糖藥一、胰島素

insulin【分泌及其調(diào)節(jié)】胰島中至少有三種細胞與糖代謝密切相關：B細胞，位于胰島的中心部分，主要分泌胰島素；A細胞，圍繞于B細胞外層，分泌胰高血糖素；D細胞，分布于A細胞層內(nèi)，主要分泌生長抑素。這三種激素除各自發(fā)揮其內(nèi)分泌作用外，還分別對三種細胞的分泌活動產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)影響。胰高血糖素胰島素生長抑素A細胞D細胞B細胞---+?+胰島細胞間的旁分泌調(diào)節(jié)糖尿病I型IDDM（Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素絕對缺乏胰島素II型NIDDM（non-Insulin-dependentdiabetesmellitus）胰島素相對缺乏與胰島素抵抗糖尿病臨床表現(xiàn)及預后胰島素

血糖

多飲,多尿,多食,體重減少1.代謝紊亂綜合癥

高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒1）動脈粥樣硬化癥：心，腦，腎，肢體，視網(wǎng)膜2）神經(jīng)病變：3）其他合并癥：肺結核，細菌性/皮膚真菌感染2.急性并發(fā)癥3.慢性并發(fā)癥胰島素（Insulin）兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質（一）按來源不同分類1、動物胰島素：豬、牛胰島素

2、半合成人胰島素：3、生物合成人胰島素：（二）按藥效時間長短分類1、短效（正規(guī)胰島素）正規(guī)胰島素regularinsulin靜脈、皮下可用于急救2、中效（低精蛋白鋅胰島素，NPH；珠蛋白鋅胰島素，GZI）3、長效（精蛋白鋅胰島素，PZI）4、預混：短效＋中效預先混合注射體內(nèi)過程口服無效，注射吸收快代謝快t1/2

9-10min中效及長效制劑混懸劑不可靜注堿性蛋白（珠蛋白、精蛋白）+鋅+胰島素肝、腎滅活給藥途徑1.皮下注射胰島素筆、胰島素泵2.靜脈注射急性并發(fā)癥3.口服片劑、二期臨床4.口腔吸入干粉狀胰島素藥理作用

糖代謝（-）血糖加速葡萄糖轉運、氧化酵解

促進糖原合成，抑制分解和異生脂肪代謝促進合成轉運，抑制分解，減少游離脂肪酸和酮體蛋白質代謝（+）合成轉運（-）分解加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流促K+進入細胞，血K+降低1.與胰島素受體相結合2.激活酪氨酸蛋白激酶、受體蛋白自身及胞內(nèi)其他蛋白酪氨酸殘基磷酸化，啟動磷酸化連鎖反應3.使葡萄糖載體蛋白重新分布到胞膜，加速葡萄糖轉運藥理作用機制1.IDDM最重要藥物2.NIDDM飲食、口服降血糖藥未能控制者3.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者4.各型糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術臨床應用1.過敏反應牛胰島素2.低血糖正規(guī)胰島素過量嚴重者：靜注50%葡萄糖不良反應口服治療糖尿病的藥物磺酰脲類雙胍類胰島素增敏劑-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列糖）磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）作用增強第三代：格列齊特（達美康）兼有改變血小板功能口服降血糖藥藥理作用及機制1.降血糖刺激胰島B細胞釋放胰島素；增加胰島素與靶組織及受體的結合能力；促進葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成；2.對水排泄的影響3.對凝血功能的影響體內(nèi)過程血漿蛋白結合率高肝內(nèi)代謝氯磺丙脲t1/235h臨床應用1.NIDDM胰島功能尚存且飲食控制無效者2.氯磺丙脲促進抗利尿激素分泌，可治療尿崩癥不良反應胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉粒細胞減少、黃疸及肝損害持久性的低血糖氯磺丙脲老年糖尿病人不宜藥物相互作用1.增強作用：保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素2.降低作用：氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥雙胍類甲福明（二甲雙胍）苯乙福明作用時間短，不與蛋白結合，不代謝作用機制促進脂肪組織攝取葡萄糖抑制腸道對葡萄糖的吸收抑制胰高血糖素釋放臨床應用輕癥糖尿病患者（肥胖者）不良反應：腎功能減退、肝臟疾病及心臟或呼吸功能不全病人禁用噻唑烷二酮（TDs）的衍化物羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、塞格列酮藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖2.糾正脂質代謝3.防治II型糖尿病血管并發(fā)癥4.改善胰島B細胞功能胰島素增敏藥作用機制競爭性激活過氧化物酶-增殖體受體（PPAR-）,調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉錄臨床應用

產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人和II型糖尿病不良反應曲格列酮肝毒性-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（acarbose,拜糖平）作用機制：

在小腸中競爭性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解產(chǎn)生葡萄糖減慢，因而吸收延緩，血糖峰值降低。對乳糖酶無作用，故不影響乳糖消化吸收。淀粉唾液、胰淀粉酶寡糖α-葡萄糖苷酶單糖×-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖用于輕中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反應為胃腸道反應：腹脹、產(chǎn)氣增多等。降糖藥物研究新進展

腸促胰素（Incretins）是胃腸道產(chǎn)生的、可增加碳水化合物攝入后胰島素釋放的激素。它也能減緩胃腸吸收營養(yǎng)，并促進過飽感，可以使過重者的體重減輕。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，近年來成為糖尿病治療領域的研究熱點，受到廣泛關注。

依克那肽腸促胰素類似物,是從赫拉毒蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)的。它與人的GLP-1同源性超過50%，除半衰期較之長（10小時）以外，許多生物作用相同。它與GLP-1的活性相似，能以葡萄糖依賴方式降低餐后血糖，而不會引起低血糖。依克那肽人工合成的腸促胰島素樣類似物，能明顯改善II型糖尿病患者的血糖，于2005年4月獲美國FDA批準上市，商品名為Byetta。主要藥理作用增加葡萄糖依賴性胰島素分泌；抑制Ⅱ型糖尿病患者不適當?shù)囊雀哐撬胤置冢灰种撇秃笪竸恿胺置诠δ?，延長胃排空；降低食欲，減少食物攝入；增加胰島素分泌基因表達，進而增加胰島素生物合成；刺激β細胞增生，抑制β細胞凋亡，從而增加β細胞數(shù)量。醋酸普蘭林肽(pramkintideacetate)

是胰淀粉樣多肽(Amykin，淀粉不溶素)的一種合成類似物，也是至今為止繼胰島素之后第二個獲準用于治療I型糖尿病的藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，當普蘭林肽與胰島素合用時，可能導致患者體重適度減輕。普蘭林肽(商品名：Symkin，Amykin公司)的上市申請于2005年3月16日獲得FDA批準。

普蘭林肽適應癥

可用作I型和II型糖尿病的輔助治療藥物，主要用于單用胰島素，以及聯(lián)合應用胰島素和磺脲類藥物和/或二甲雙胍仍無法取得預期療效的糖尿病患者。普蘭林肽可與胰島素合用，但不能取代胰島素。

主要藥理作用

普蘭林肽與胰淀粉樣多肽的氨基酸序列差異表現(xiàn)在前者第25、28和29位上由脯氨酸所替代。研究證實，普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。注意事項

普蘭林肽不可用于胰島素治療依從性差的患者、自我監(jiān)測血糖依從性差的患者以及糖尿病病情控制較差的患者(糖基化血紅蛋白>9%)。若患者在應用普蘭林肽的過程中出現(xiàn)以下情況，患者應停藥，包括：反復出現(xiàn)不明原因低血糖而需醫(yī)療救助；自我監(jiān)測血糖依從性差；胰島素劑量需作調(diào)整等等。普蘭林肽和胰島素最好不要放置在同一注射器或在同一注射部位給藥，這是因為普蘭林肽的藥代動力學可能受到常規(guī)胰島素、中性魚精蛋白胰島素(NPH)和預混70/30胰島素制劑的影響。丙吡胺可以增強普蘭林肽的降血糖作用。

注意事項

主餐前給藥，而且不能完