與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療

與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科張瑞星原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人民群眾的生命及健康男性發(fā)病率高于女性，全世界每年新發(fā)肝癌患者約60萬(wàn)，居惡性腫瘤的第五位，東亞及環(huán)太平洋地區(qū)是肝癌高發(fā)地區(qū)，我國(guó)新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)一半以上，而在亞洲，我們占了每年新發(fā)病人數(shù)的80%以上。我國(guó)發(fā)病率高的原因在于乙肝患病人數(shù)多，丙型肝炎的發(fā)病率近年亦有明顯的上升趨勢(shì)原發(fā)性肝癌病理學(xué)分型原發(fā)性肝癌按病理學(xué)分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。在我國(guó)，該病的主要類(lèi)型是肝細(xì)胞肝癌，占原發(fā)性肝癌的90%以上。按腫瘤的形態(tài)可分為結(jié)節(jié)型、巨塊型和彌漫型肝癌。發(fā)病原因主要是乙型和丙型肝炎病毒感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化。長(zhǎng)期酗酒引起的酒精性肝硬化在南方地區(qū)，由于食用含黃曲霉毒素的霉變食物引起的肝癌水源污染也是我國(guó)一些地區(qū)肝癌高發(fā)的一個(gè)原因臨床表現(xiàn)早期，常常并沒(méi)有明顯的特異性癥狀，如右上腹不適、腹脹、乏力等，晚期，腹部腫塊、右上腹疼痛、腹水甚至并發(fā)癥診斷鑒別1、甲胎蛋白(AFP)：

2、超聲：

3、CT（計(jì)算機(jī)X射線(xiàn)斷層掃描）：

4、MRI(磁共振成像)：

5、數(shù)字減影血管造影（DSA）肝動(dòng)脈造影：

6、PET/CT：

7、肝穿刺病理：治療主要有手術(shù)、局部消融治療、介入治療、放療、藥物治療等。手術(shù)包括手術(shù)切除和肝臟移植肝癌的治療往往牽涉到肝臟基礎(chǔ)病變和腫瘤兩方面，治療方案要求因人而異，不能一種模式、一概而論。同樣的腫瘤，在不同的病人可能就會(huì)有不同的、更適合他的治療方法，也就是我們常說(shuō)的“個(gè)體化治療”藥物治療病因腫瘤的化療靶向藥物保肝治療病因乙肝：抗病毒治療（√）干擾素（×）核苷(酸)類(lèi)似物常見(jiàn)核苷類(lèi)似物1.

拉米夫定2.

恩替卡韋

3.

阿德福韋酯

4.

替比夫定5.替諾福韋核苷(酸)類(lèi)似物治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè):

（1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。核苷(酸)類(lèi)似物密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題:

包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)?？共《局委熗扑]意見(jiàn)慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a或核苷(酸)類(lèi)似物治療。

對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療抗病毒治療推薦意見(jiàn)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療推薦意見(jiàn)代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類(lèi)似物。對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間：（1）對(duì)于基線(xiàn)HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月；（2）基線(xiàn)HBVDNA水平較高（＞2000IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)。（3）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。腫瘤的化療早在20世紀(jì)50年代起，多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ADM）、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、順鉑（PDD）和絲裂霉素（MMC）等，都曾經(jīng)試用來(lái)治療肝癌，但單藥有效率都比較低(一般<10%)，可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒(méi)有改善生存時(shí)間，迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。目前認(rèn)為，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的PLC晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（Bestsupportcare,BSC），其主要適應(yīng)癥：（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入栓塞化療者；（3）合并門(mén)靜脈主干癌栓者。由于我國(guó)大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，生存期較短和預(yù)后極差，有必要去積極探尋高效低毒的新的系統(tǒng)化療及其與分子靶向藥物合理的聯(lián)合應(yīng)用。腫瘤的化療TACE絲裂霉素--增加栓塞少化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)不良反應(yīng)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP、AST和ALT≤2.5×N（無(wú)肝轉(zhuǎn)移),但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用。索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA的批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC；2008版NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期HCC患者的一線(xiàn)治療藥物。索拉非尼用法：推薦服用為每次0.4g，每日兩次空腹或伴低脂、中脂飲食服用。索拉非尼常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級(jí)和4級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為22%和6%。保肝治療肝功能檢查基本項(xiàng)目：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白以及總膽紅素的檢查。反映肝實(shí)質(zhì)損害的指標(biāo)ALT、AST反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)主要包括TBil、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（TBA）、γ—GT及ALP）等。反映肝臟合成功能的指標(biāo)主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時(shí)間和活動(dòng)度等保肝治療反映肝纖維化的指標(biāo)肝臟凝血功能的檢測(cè)指標(biāo)A、凝血酶原時(shí)間（PT）B、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）鐵蛋白（SF）：在肝內(nèi)合成并儲(chǔ)存，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)可使SF合成增加，肝細(xì)胞變性壞死可使SF釋入血中，SF上升程度與肝細(xì)胞受損輕重呈平行關(guān)系，但在嚴(yán)重低蛋白血癥、缺鐵性貧血可明顯降低。膽汁酸（TBA）：是肝排泄的主要有機(jī)陰離子，其代謝情況主要受肝臟控制，當(dāng)肝功能損害時(shí)，其升高往往比膽紅素早而明顯。因此能更敏感地反映肝損害。理想的護(hù)肝藥物明顯抗炎作用組織學(xué)改善安全性與抗病毒藥協(xié)同針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療血清轉(zhuǎn)氨酶主要有ALT和AST肝富含這兩種酶，只要有1%的肝細(xì)胞破壞，其所釋放的轉(zhuǎn)氨酶即足以使血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升1倍轉(zhuǎn)氨酶主要于肝細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)/外酶活性為5000/1肝細(xì)胞變性壞死時(shí)，肝內(nèi)酶釋放入血，引起血清中轉(zhuǎn)氨酶活力升高針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療復(fù)方甘草酸苷（CompoundGlycyrrhizin）一）藥理作用1.抗炎癥作用：（1）抗過(guò)敏作用；（2）對(duì)花生四烯酸代謝酶的阻礙2.免疫調(diào)節(jié)作用3.對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用4.抑制病毒增殖和對(duì)病毒的滅活作用（二）不良反應(yīng)①休克、過(guò)敏性休克：②過(guò)敏樣癥狀（Anaphylaxis-likesymptom）：③假性醛固酮癥(Pseudoaldosteronism)針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療多烯磷脂酰膽堿（PolyenePhosphatidylcholine）通過(guò)直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡促進(jìn)肝組織再生將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式穩(wěn)定膽汁。針對(duì)肝實(shí)質(zhì)損害的治療硫普羅寧（tiopronin）一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，能夠通過(guò)提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對(duì)乙酰氨基酚等造成的肝損害，并對(duì)慢性肝損傷的甘油三酯蓄積有抑制作用。使肝細(xì)胞線(xiàn)粒體中ATP酶的活性降低，從而保護(hù)肝線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)，改善肝功能。通過(guò)巰基與自由基的可逆結(jié)合，清除自由基。不良反應(yīng)：偶見(jiàn)皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱等變態(tài)反應(yīng)。也有惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退等胃腸道反應(yīng)。反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Ademetionine1,4-Butanedisulfonate）腺苷蛋氨酸是人組織和體液中存在的一種生理活性分子。做為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與重要的生化反應(yīng)。腺苷蛋氨酸的多重作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：1.轉(zhuǎn)甲基：使質(zhì)膜磷脂甲基化改善肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)膽汁分泌和運(yùn)轉(zhuǎn)，同時(shí)參與神經(jīng)遞質(zhì)合成，可改善患者情緒。2.轉(zhuǎn)硫基：生成內(nèi)源性解毒劑，如半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細(xì)胞的損傷。3.轉(zhuǎn)丙胺基：合成生物多胺，參與體內(nèi)代謝，調(diào)控肝細(xì)胞再生、增殖，加快肝功能修復(fù)。這些反應(yīng)有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。肝水解肽【成份】本品系由健康牛、豬的肝臟經(jīng)酶水解提取制得的含有多肽類(lèi)、核酸類(lèi)、氨基酸類(lèi)物質(zhì)的無(wú)菌水溶液?！舅幚矶纠怼勘酒纺艽龠M(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)正常肝細(xì)胞的增殖和再生，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)病變組織恢復(fù)?！具m應(yīng)癥】用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助治療【禁忌