2022乳腺癌腋窩處理進展及策略（全文）

2022乳腺癌腋窩處理進展及策略（全文）隨著對乳腺癌生物學特性的逐步認知、說明及系統(tǒng)治療的進一步完善，目前乳腺癌的治療理念產生了顛覆性轉變。其中，腋窩淋巴結處理策略也不斷發(fā)生著變化。圍繞這些理念的轉變，大量相關臨床試驗也逐步開展，NSABPB04研究率先發(fā)起了對乳腺癌經典治療術式中腋窩處理策略轉變的探索。盡管該研究并沒有改變當時腋窩處理的臨床實踐，但為后續(xù)一系列保存腋窩的臨床研究提供了前期數(shù)據(jù)基礎。在這些變遷中，前哨淋巴結活檢作為乳腺癌外科治療中里程碑式的進展，已經成為目前腋窩陰性患者的標準分期術式。此后，還展開了一系列相關臨床研究，其中對低負荷腋窩轉移患者研究的結果證實了局部患者保存腋窩的可行性，并由此影響和改變了臨床實踐。此外，新輔助治療后進一步保存腋窩的研究結果，使局部患者新輔助治療后保存腋窩成為可能，有效減少了術后上肢水腫。在該研究領域中，同等生存獲益的前提下能否完全豁免腋窩手術，以及有關新輔助治療后腋窩陽性患者是否可以豁免腋窩清掃等熱議話題，也都在臨床試驗探討中受到廣泛關注與期待。新輔助治療后cNO的患者，SLNB提示陽性,隨機分為ALND聯(lián)合區(qū)域淋巴結放療組與腋窩放療聯(lián)合區(qū)域淋巴結放療組，以期腋窩放療替代ALNDO這種超前與較為大膽的研究設計可能基于NSABPB04研究的結果，即腋窩處理方式并不影響患者最終的生存結局；另一方面也是基于當今系統(tǒng)治療的進步能更多地帶給患者生存獲益。另一項探索區(qū)域淋巴結豁免放療的研究也正在進行，NSABPB51研究擬入組新輔助治療前cT1~3N1M0,新輔助治療后cNO的患者，并且SLNB陰性,一組患者接受區(qū)域淋巴結放療，另一組患者豁免區(qū)域淋巴結放療，探索有無豁免區(qū)域放療的可行性。5腋窩淋巴結無創(chuàng)評估的探索盡管SLNB的應用顯著降低了腋窩手術的并發(fā)癥，極大地改善了乳腺癌患者的生活質量。但是仍然有5%的患者在SLNB術后出現(xiàn)上肢淋巴水腫。因此，能否應用多種影像綜合診斷技術實現(xiàn)腋窩淋巴結的無創(chuàng)評估，仍然是擺在臨床醫(yī)師面前需要思考和探討的問題。目前相關的臨床研究已經開展,包括SOUND研究在保乳患者中,采用超聲聯(lián)合（必要時的）細針穿刺涂片評估腋窩淋巴結，比照常規(guī)的SLNB評估腋窩淋巴結，觀察兩組無遠處轉移生存情況，探索腋窩無創(chuàng)評估的可行性。BOOG2013-08研究同樣在保乳患者中嘗試豁免SLNB的可行性,入組腋窩臨床陰性的患者，一組患者接受SLNB,另一組患者對照觀察，以區(qū)域淋巴結復發(fā)作為主要觀察終點，探索無創(chuàng)評估豁免SLNB的可行性。此外,國內學者發(fā)起的SOAPET研究，以查體、超聲聯(lián)合淋巴結正電子發(fā)射斷層成像的綜合檢測方法，對無創(chuàng)評估腋窩的可行性進行了探索?？v觀乳腺癌腋窩處理方式上的變遷，無不源于眾多的臨床試驗為此提供的重要的循證醫(yī)學證據(jù)。其中不可否認的是,NSABPB04研究作為開拓性的先驅，其研究結果為該領域已經完成的或正在進行的研究提供了可依的理論基礎及可信的倫理支撐。6總結及展望一個世紀以來，對乳腺癌生物學特性的認識，曾經歷了2種不同理念的激烈碰撞，乳腺癌是一種全身性疾病已達成共識，并由此引發(fā)了一系列治療方式的變遷及思考。其中包括了對乳腺癌腋窩處理策略的不斷探索。然而這一切研究與探索，無不旨在保證患者生存不受影響的前提下進一步改善其生活質量。在系統(tǒng)治療相對空白的年代，NSABPB04研究尚能為當下的多項研究提供可靠的數(shù)據(jù)支撐，更有理由相信，在系統(tǒng)治療不斷進步的今天，基于合理設計的腋窩降階處理會進一步改變今后的臨床實踐。同時也期待更多的研究結果帶來在乳腺癌腋窩處理上更新、更合理的策略與方法，讓患者能從中有更大的獲益。乳腺癌腋窩處理策略不斷發(fā)生轉變，從最初所有的患者均需要接受腋窩淋巴結清掃(Axillarylymphnodedissection,ALND),到前哨淋巴結(Sentinellymphnode,SLN)陰性患者豁免ALND,是乳腺癌外科治療領域的重大突破。隨后，有關于保存腋窩的探索不斷開展，并且改變了臨床實踐，保存腋窩成為了當下探索的主流趨勢。這樣的進步，一方面得益于對乳腺癌的正確認識，另一方面得益于系統(tǒng)治療的不斷完善。本文就乳腺癌腋窩處理進展及策略進行論述。1腋窩淋巴結清掃的價值近百年來，Halsted[1]提出的可手術乳腺癌是局部/區(qū)域性疾病的理念，主導并影響著乳腺癌的臨床治療實踐。作為標準治療術式的乳腺癌根治術最具其年代特征。其中，無論腋窩陰性抑或陽性的患者,ALND均作為該術式不可或缺的重要組成局部。Fisher教授提出乳腺癌從疾病初始即為一種全身性疾病的理論[2],顛覆了經典理念，由此引發(fā)了一系列乳腺癌治療模式的改變，也引發(fā)了對于ALND必要性的有益探討。早在1971年，NSABPB04研究就發(fā)起了挑戰(zhàn)，該研究將入組的臨床腋窩陰性的患者分為3組：一組患者接受標準的根治術；另一組患者接受乳房切除，保存腋窩并接受后續(xù)腋窩放療；第三組患者僅接受乳房切除，腋窩不予任何處理，后續(xù)出現(xiàn)腋窩復發(fā)時再行ALND。不過，這組患者在腋窩復發(fā)后如果尚可以實施ALND，那么不作為復發(fā)事件。長期隨訪結果顯示,僅乳房切除的患者，局部區(qū)域復發(fā)率高于其余兩組，但總生存及無遠處轉移生存情況差異無統(tǒng)計學意義［3］。在乳腺癌根治術組，有40%的患者病理檢查可見腋窩淋巴結轉移,從理論上說，另外兩組也有約40%腋窩陽性的患者。但是單純乳房切除組只有18.6%的患者后續(xù)出現(xiàn)了腋窩復發(fā)并接受了ALND。關于為什么實際腋窩復發(fā)比例低于腋窩可能殘留的比例，目前尚無法給出明確解釋。盡管這項研究距今久遠，但是該研究在系統(tǒng)治療缺乏的年代挑戰(zhàn)了ALND的價值，影響了其后臨床對于腋窩處理的思路和策略的選擇。由于當時病理分期概念的提出和認可，需要獲得完整的腋窩淋巴結病理信息，因此,這項研究并沒有改變當時的臨床實踐，ALND仍然是乳腺癌患者的標準治療術式。但是NSABPB04研究結果提示，延遲的二次ALND并不影響患者的生存。由此可以認為，腋窩淋巴結轉移可能僅僅是疾病進展狀態(tài)的征象，并不作為遠處轉移的播散病灶。該研究為此后多項保存腋窩的臨床研2從腋窩淋巴結清掃向前哨淋巴結活檢的轉變在20世紀60年代，已有學者提出了腮腺癌"前哨淋巴結”的概念［4］。隨后在1977年，陰莖癌治療過程中應用了前哨淋巴結活檢(Sentinellymphnodebiopsy,SLNB)［5］O隨著對乳腺淋巴引流途徑的認知，腋窩SLN的概念被提出并開始應用于臨床實踐。Krag等⑹在1993年首次報道了利用核素作為示蹤劑在乳腺癌患者中開展SLNB。其后Giuliano等［7］在1994年也報道了藍染料應用于乳腺癌SLNBO上述2種示蹤劑被作為當時SLNB的標準示蹤齊I」，在之后的研究中進行了雙示蹤劑的嘗試。研究發(fā)現(xiàn)，相比于單一示蹤劑而言，雙示蹤劑可以進一步提高檢出率，降低假陰性率(Falsenegativerate,FNR)［8］O然而時至今日，核素示蹤劑在國內的應用并不普及，一方面是需要核醫(yī)學科的建制和配合，另一方面需要專業(yè)設備的配置及核輻射問題的考量。因此，新型示蹤劑仍在不斷開發(fā)探索，包括熒光示蹤劑口即朵菁綠、染料類示蹤劑納米碳及米托蔥釀、金屬示蹤劑超順磁氧化鐵納米粒子等。2005年，日本學者首次報道了口引除菁綠在乳腺癌SLNB中的有效性及平安性，并獲得認可［9］。2011年，北京大學人民醫(yī)院乳腺中心在國內率先引進口卯朵菁綠示蹤下的SLNB技術并應用于臨床，在2021年報道了長期隨訪結果，補充了遠期療效數(shù)據(jù)的空白［10］。截至目前，口蜘朵菁綠已被德國AGO指南、日本乳腺癌指南、國內指南推薦作為SLNB的示蹤劑。2003年，米蘭癌癥研究中心報道的一項隨機對照臨床研究中，探討了SLNB在腋窩臨床陰性患者中的應用價值。研究期間共入組516例腋窩臨床陰性的乳腺癌患者，將SLN陰性的患者分為觀察組與腋清組。隨訪結果顯示，對于SLN陰性的患者，ALND并不帶來生存獲益［11］。隨后開展的NSABPB32研究進行了更大樣本的探索，這項研究是乳腺癌外科治療進程中里程碑式的重磅研究，為SLNB的應用提供了循證醫(yī)學證據(jù)。該研究結果與米蘭癌癥研究中心的研究得出了一致結論，腋窩臨床陽性患者SLN陰性，ALND與否并不影響患者生存。而且，由于豁免ALND,術后并發(fā)癥（如上肢水腫、肩關節(jié)活動受限）發(fā)生率顯著低于接受ALND的患者［12］。隨之，對于腋窩臨床陰性的患者，SLNB取代了ALND,作為腋窩分期的首選術式。3低負荷腋窩淋巴結轉移的研究進展SLN陰性的患者可以豁免ALND,并由此得以在生活質量上獲益。而對于低負荷腋窩轉移的患者,能否豁免ALND的相關臨床研究也早在21世紀初開展。至今，已有研究證實了局部患者保存腋窩的可行性。ACOSOGZ0011研究是美國學者在1999年對保乳患者進行的豁免ALND的臨床研究。這是一項多中心的ID期隨機對照非劣效臨床研究。入組cNO、T<5cm、病理證實1?2枚SLN陽性的患者；所有患者均接受標準的系統(tǒng)治療及全乳切線野放療；ALND組445例患者接受ALND;SLNB組446例患者不再進行ALND。假設SLNB組非劣效于ALND組。主要研究終點為兩組患者的總生存情況。中位隨訪6.3年的結果顯示，ALND組與SLNB組患者5年總生存率分別為91.8%、92.5%（非劣效P=0.008）,HR值為0.7（95%。：0.56-1.10）,上限未跨過研究預設的非劣效界值13,中位隨訪93年的結果依舊支持非劣效成立［13］。ALND組與SLNB組患者10年腋窩復發(fā)率分別為0.5%.1.5%（P=0.28）［14］o這項研究結果的公布也改寫了當時的美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南，符合該研究入組條件的患者可以豁免ALND,目前國內外多部指南均將上述處理方式作為臨床診治常規(guī)推薦應用［15,16］。EORTC10981-22023AMAROS研究是在2001年發(fā)起的另一項關于低負荷腋窩轉移患者保存腋窩的多中心、印期隨機對照、非劣效臨床研究。擬在T1~2、cNO、SLN陽性的乳腺癌患者中探索術后區(qū)域淋巴結放療是否非劣效于ALND,主要研究終點為腋窩復發(fā)率。與Z0011研究的不同之處在于,該研究入組了18%接受乳房切除的患者。該研究對SLN陽性個數(shù)不做限定，但最終入組的大局部患者僅有1枚SLN陽性，95%的患者僅1~2枚SLN陽性。遺憾的是，隨訪5年的數(shù)據(jù)未能得出非劣效的結果。但是兩組患者的腋窩復發(fā)率均很低,ALND組與放療組患者5年腋窩復發(fā)率分別為0.43%、1.19%。此外，ALND組與放療組患者5年無病生存、總生存情況差異均無統(tǒng)計學意義，ALND組患者淋巴水腫發(fā)生率顯著高于放療組［17］。2018年圣安東尼奧乳腺癌會議報道了隨訪10年的數(shù)據(jù)結果，ALND組與放療組10年腋窩復發(fā)率分別為0.93%、1.82%,兩組患者無病生存、總生存情況差異仍無統(tǒng)計學意義［18］。盡管AMAROS研究中兩組患者生存未見差異，但最終未能得出非劣效結果,這可能源于設計之初高估了兩組患者的復發(fā)率所致。目前美國NCCN指南推薦：對于符合該研究入組標準的乳房切除患者，在接受區(qū)域淋巴結放療聯(lián)合腋窩放療的情況下，可以考慮豁免ALND［15］;國內抗癌協(xié)會指南指出，對于這局部乳房切除的患者，ALND仍然是標準治療，但是在ALND不改變治療決策且患者同意不行ALND的情況下，腋窩放療可以作為合理替代［16］。此外，還有一項IBCSG23-01研究，是針對SLN微轉移患者展開的保存腋窩的臨床試驗。該研究共入組931例患者其中464例患者接受ALND,467例患者作為對照觀察,主要研究終點為無病生存情況。兩組均有9%的患者接受乳房切除術。非腋清組與腋清組患者5年無病生存率分別為87.8%.84.4%，兩組比擬差異無統(tǒng)計學意義(P=0.16)，非劣效假設成立。中位隨訪9.7年的結果同樣顯示，兩組患者10年無病生存情況差異無統(tǒng)計學意義［19］。目前,對于SLN微轉移的乳房切除患者是否需要ALND,國內外指南的推薦意見存在分歧，NCCN指南推薦這局部患者豁免ALND［15］,中國抗癌協(xié)會指南大局部專家推薦處理原那么同宏轉移［16］。4新輔助治療后保存腋窩的處理策略乳腺癌新輔助治療不僅在腫瘤降期、藥敏信息、提高保乳率等方面有著顯著優(yōu)勢，近年來，更多學者推崇局部患者可以通過新輔助治療獲得保存腋窩的機會。NSABPB32研究中SLNB的FNR為9.8%,這樣的一個FNR并沒有影響患者生存。因此,10%的FNR被作為各種示蹤劑及SLNB研究的研究終點。對于新輔助治療前腋窩臨床陰性的患者，相當多的研究證實了新輔助治療后SLNB的可行性［20］。起初NCCN指南推薦這局部患者可以在新輔助治療前或新輔助治療后進行SLNB,2種處理方式在手術次數(shù)、準確分期、保存腋窩等方面各有利弊。近年來，NCCN指南推薦這部分患者在新輔助治療后進行SLNB。究其原因：一方面可能與防止二次手術有關，另一方面可能與局部低負荷轉移患者在新輔助治療后可以獲得保留腋窩的機會有關[15]。對于新輔助治療前腋窩陽性的患者，既往研究進行了新輔助治療后SLNB的探索。GANEA研究入組了65例新輔助治療前cN1的患者，新輔助治療后SLNB的FNR為15%[21],由此可見，這項研究在cN1的患者中未能到達預設的FNR。隨后的SENTINA研究、ACOSOGZ1071研究、SNFNAC研究均進行了相應的探索[22,23,24],3項研究均入組新輔助治療前cN(+)的患者。ACOSOGZ1071研究、SNFNAC研究入組的cN2患者缺乏10%,盡管SENTINA研究未明確區(qū)分淋巴結臨床分期，但大局部患者均為cN1患者。SENTINA研究中新輔助治療后腋窩轉陰的患者接受SLNB，總體FNR為14.2%。當把SLN數(shù)目限定為3枚時，F(xiàn)NR可降至7.3%,相比于核素單示蹤的FNR(16%),核素聯(lián)合藍染料雙示蹤的FNR可降至8.6%。ACOSOGZ1071研究總體FNR為12.6%。當把SLN數(shù)目限定為3枚及以上時,FNR可降至9.1%。相比于單示蹤的FNR20.3%,雙示蹤的FNR可降至10.8%。SNFNAC研究中,SLN接受常規(guī)蘇木精-伊紅染色,蘇木精-伊紅染色陰性的淋巴結進行免疫組化染色評估，宏轉移、微轉移、孤立