TKI耐藥后治療策略研究進(jìn)展-課件

EGFRTKIs耐藥后治療策略研究進(jìn)展

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科史美祺TKIs耐藥的方式—藥理性和生物性Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2021EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2021EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%EGFRTKI耐藥后治療選擇EGFRTKI耐藥繼續(xù)TKI治療加或換化療局部治療獲益程度？適宜患者？TKI+化療？化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床研究RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展后持續(xù)TKI治療?ASPIRATION研究：在RECIST進(jìn)展后繼持續(xù)TKI治療18歲IV期EGFR

M+NSCLCPD(醫(yī)師評估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲，確認(rèn)為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOGPS0-2排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林主要終點(diǎn)：PFS1(至RECISTPD或死亡的時間)次要終點(diǎn)：PFS2(如RECISTPD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K.Park,etal.2021ESMOAbstract1223o結(jié)論：RECIST標(biāo)準(zhǔn)耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后續(xù)的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評分相對較好者需要隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證PD后新發(fā)病灶比照在PFS1時，PD后未接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治療的患者(10.8%)PD后繼續(xù)接受厄洛替尼治療患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治療的患者(1.3%)01020304050新病灶腦胸部其他比例(%)PD后有厄洛替尼治療PD后無厄洛替尼治療K.Park,etal.2021ESMOAbstract1223o結(jié)論：RECIST標(biāo)準(zhǔn)耐藥后繼續(xù)TKI治療是可行的，能夠延緩后續(xù)的治療，包括化療可能的獲益人群為前期TKI治療有較好療效者，PS評分相對較好者需要隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進(jìn)展后EGFR-TKI用于EGFR突變

陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究設(shè)計(jì)：多中心、前瞻性研究目的：評估EGFR+的NSCLC患者一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD后，臨床上實(shí)際治療模式研究人群：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLC主要終點(diǎn)：根據(jù)自RECIST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時間EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI(D組，N=64，13%)PD后持續(xù)TKI(C組，N=84，16%)R-PD但未C-PD時，中止TKI(B組，N=154，30%)同時出現(xiàn)R-PD/C-PD時中止TKI(A組，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出現(xiàn)臨床惡化的患者中，35%(84/238)持續(xù)接受TKI治療HosomiY,etal.2021ASCOAbstract8071.R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD研究結(jié)果R-PDFS=264d；C-PDFS=461d；6例(1.3%)患者中止治療后出現(xiàn)“疾病反彈〞中位自初始TKI治療中止到開始二線治療時間：11.5d；294例患者接受后續(xù)治療R-PD=RECIST-PD;C-PD=臨床PD；R-PDFS=無RECIST-PD生存期；C-PDFS=無臨床PD生存期后線再次TKI治療%中位再次治療時間(d)A(n=51)34.577B(n=53)34.477.5C(n=21)25.077.5D(n=19)29.777生存期開始TKI治療后的中位時間(月)A(n=148)16.7B(n=154)24.4C(n=84)28.6D(n=64)15.9初始TKI治療時間中位(d)A247B264C557D55研究結(jié)論：約35%的R-PD但未C-PD的患者持續(xù)TKI治療，中位至C-PD或TKI中止時間為162天，其中40%的患者在R-PD后接受TKI治療并且至少臨床穩(wěn)定6個月TKI治療中止后的“疾病反彈〞率低于既往報(bào)告初始TKI治療直至臨床進(jìn)展(C組)患者的預(yù)后看來更好1/3的患者再次接受EGFR-TKI治療HosomiY,etal.2021ASCOAbstract8071.繼續(xù)TKI+化療vs化療?IMPRESS研究：繼續(xù)TKI+化療vs化療N=26518歲(日本20歲)WHOPS0-1組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期EGFR突變陽性晚期NSCLC既往未化療一線吉非替尼治療后獲得CR/PR4個月或SD6個月研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展(RECIST)<4周順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)順鉑75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6個周期)+安慰劑250mg/d(n=132)R1:1主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性與耐受性健康相關(guān)QOL探索性終點(diǎn)：生物標(biāo)志物中位隨訪11.2個月隨機(jī)不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進(jìn)行校正：年齡(<65vs.>=65歲)，既往吉非替尼療效(SDvs.PR/CR)MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.研究人群基線特征吉非替尼(n=133)安慰劑(n=132)65歲32%26%平均年齡(歲)(范圍)59(33-79)57(35-79)女性65%64%PS0,141%,59%40%,60%不吸煙66%69%腺癌95%99%轉(zhuǎn)移性疾病(基線)93%90%腦轉(zhuǎn)移(基線)33%23%一線吉非替尼治療CR或PR/SD68%/32%76%/24%至初始吉非替尼治療后進(jìn)展時間

10個月>10個月39%61%44%56%外顯子19缺失,L858R64%,30%65%,32%MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.ORR&DCR(ITT)OR=0.9295%CI:0.55-1.55P=0.760患者OR=1.39P=0.308OR>1代表對吉非替尼有利MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.33%成熟度IMPRESS研究結(jié)論IMPRESS是第一項(xiàng)且唯一一項(xiàng)在一線吉非替尼耐藥的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中評估持續(xù)吉非替尼聯(lián)合化療與單純化療的隨機(jī)III期研究IMPRESS顯示，對于EGFR突變陽性NSCLC患者，一線EGFR-TKI治療RECIST進(jìn)展后持續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞較單純順鉑/培美曲塞未能改善PFS，兩組間ORR或DCR也沒有差異。OS數(shù)據(jù)不成熟(次要終點(diǎn)；33%的事件)，不能得出任何結(jié)論撫慰劑組的OS較吉非替尼組有延長去勢后續(xù)治療不均衡，撫慰劑組接受后續(xù)治療的情況更為有利IMPRESS結(jié)果不支持在疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))后，二線含鉑兩藥化療的根底上聯(lián)合吉非替尼治療MokTS,etal.2021ESMOAbstractLBA2.化療與靶向的序貫作用拮抗作用：EGFR-TKIs將腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，減弱了多西他賽在M期的作用(先靶向后化療)協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增強(qiáng)多西他賽的促凋亡作用(先化療后靶向)DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.厄洛替尼多西他賽凋亡凋亡細(xì)胞周期厄洛替尼誘導(dǎo)G1停滯，阻斷多西他賽M期活性MG2SG1多西他賽厄洛替尼凋亡細(xì)胞周期多西他賽誘導(dǎo)M期阻滯與凋亡，并為厄洛替尼增強(qiáng)MG2SG1初治、未選擇人群：TKI與化療同步聯(lián)合

未見生存獲益TrialChemoRegimenRR

(%)TTP

(months)OS(months)INTACT1GEM/CISGEM/CIS/G250GEM/CIS/G50047.251.250.365.85.510.99.99.9INTACT2CAR/PACCAR/PAC/G250CAR/PAC/G50028.730.43055.34.69.99.88.7TALENTGEM/CISGEM/CIS/E15028.2305.65.410.19.9TRIBUTECAR/PACCAR/PAC/E15019.321.54.95.110.610.8.1+1≈1：化療同步聯(lián)合TKI顯示出拮抗作用？GiacconeG,JClinOncol2004;22:777-84HerbstRS,JClinOncol2004;22:785-94GatzemeierU,JClinOncol2007;25:1545-52HerbstRS，JClinOncol2005;23:5892-9..化療與TKI的間插治療模式FASTACT-II研究：一線治療EGFRTKI耐藥后：化療與TKI的間插治療TKI獲得性耐藥患者27例繼續(xù)TKI治療

d2-16PEM:d1中位6個療程ORR25.9%DCR77.8%mPFS7.0個月mOS11.4個月吉非替尼的再治療入組標(biāo)準(zhǔn)：在2021年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2021Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個月1stPD2ndPD治療有效≥4個周期療效平安性生活質(zhì)量動態(tài)監(jiān)測EGFR入組CTONG1304研究：該工程由南京軍區(qū)總院宋勇主任牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結(jié)果EGFRTKI耐藥后：臨床現(xiàn)象的異質(zhì)性EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展

局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2021Jan;79(1):33-9.個體化治療新藥臨床研究——第三代TKI及其它?30EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療選擇換成化療局部進(jìn)展者考慮加用局部治療加用化療RECIST定義的PD后繼續(xù)TKI治療—特別是無病癥緩慢進(jìn)展時明確耐藥機(jī)制&參加新藥臨床研究—T790M突變占耐藥突變的60%第三代EGFR-TKI2021ESMOLungHighlights.第三代EGFR-TKI：針對T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突變型EGFR+++++++++EGFR“門衛(wèi)”耐藥突變(T790M)-+++++對活化突變有效但耐藥性增加劑量限制性毒性阻止了劑量遞增以抑制T790M對活化突變和T790M均有高度活性RansonM,etal.2021ESMOLBA33.AZD9291治療TKI耐藥NSCLC的I期研究數(shù)據(jù)更新隊(duì)列120mg隊(duì)列240mg隊(duì)列380mg隊(duì)列4160mg隊(duì)列5240mgT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢TabletT790M+T790M-1線EGFR突變陽性活檢T790M+T790M+T790M-T790M+6個研究組劑量遞增隊(duì)列未根據(jù)T790M狀態(tài)預(yù)選擴(kuò)展隊(duì)列根據(jù)本地檢測T790M狀態(tài)結(jié)果入組后中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)或僅由中心實(shí)驗(yàn)室檢測研究人群：既往EGFR-TKI連續(xù)治療期間影像學(xué)疾病進(jìn)展，對既往EGFR或全身治療方案次數(shù)無限制EGFR突變型腫瘤或根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)獲益于EGFR-TKI主要終點(diǎn)：EGFR-TKI難治性患者(亞洲/西方)的平安性與耐受性次要終點(diǎn)：定義MTD，藥代動力學(xué)和初步療效YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PD全體可評估患者療效反響YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PDAZD9291用于T790M+患者療效YangJ,etal.2021ESMOAbstract449PD第三代TKI的平安性比較Anygrade(Gr3)DiarrheaRashILDHyperglycemiaQTcErlotinib57%80%1%NRNRAfatanib/Cetux71%97%NRNRNRCO-168623%4%NR55%(22%)15(7%)AZD929120%27%31%1%HM6171321%24%100%3%KimDW,etal.2021ASCOAbstract8011.其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展機(jī)制發(fā)生率可能的治療正在進(jìn)行的研究MET擴(kuò)增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358厄洛替尼INC280+吉非替尼II期

(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2擴(kuò)增12-13%高劑量間插式阿法替尼DacomitinibIb期

(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰劑，預(yù)設(shè)EGFR突變亞組分析)PIK3CA突變0-5%間插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK擴(kuò)增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRA