海綿狀腦病上課講義

海綿狀腦病傳染性海綿狀腦病傳染性海綿狀腦?。═SE）又稱朊病毒病，是由朊病毒引起的人和動物的一組具有共同特征的亞急性、漸進性、致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。傳染性海綿狀腦病朊病毒共同特征：潛伏期長；感染后不發(fā)熱、不產(chǎn)生炎癥、無特異性免疫應(yīng)答；不誘生干擾素，也不受干擾素影響；不破壞T、B淋巴細(xì)胞免疫功能；不受免疫調(diào)節(jié)劑影響；不影響其他病毒，也不受其他病毒影響。臨診特征：進行性共濟失調(diào)、震顫、姿勢不穩(wěn)、知覺過敏、癡呆和行為反常。病理特征：神經(jīng)元空泡化、腦灰質(zhì)海綿狀。朊病毒病的疾病譜

病名發(fā)現(xiàn)年代證實年代實驗動物發(fā)生機理克·雅氏病1920-19211966黑猩猩、猴、水貂、貓、（CJD）倉鼠、小鼠、豚鼠

散發(fā)性（spCJD）體細(xì)胞突變或PrPc自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc

家族性（fCJD）PrP基因種子突變

醫(yī)源性（iCJD）因接受污染的硬腦膜、角膜移植物或手術(shù)器械污染

庫魯病19511965黑猩猩、猴、水貂、雪貂、山羊

因食庫魯病死者腦而感染格·斯綜合癥19281961猩猩、猴PrP基因種子突變（GSS）致死性家族19861995小鼠PrP基因種子突變性失眠癥（FFI）新型克·雅氏病19941995猴、小鼠BSE朊病毒感染（vCJD)病名發(fā)現(xiàn)年代證實年代實驗動物發(fā)病機理癢病

17301936小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠

具有遺傳性易感性（Scrapie）

水貂、猴、黑猩貍

綿羊的傳染性疾病傳染性水貂19471965倉鼠、雪貂、綿羊、山羊

被綿羊或牛的朊病腦?。═ME）

黑猩猩、猴、浣熊、臭鼬

毒感染動物慢性消耗19671982猩猩、猴、雪貂

不明性疾?。–WD）牛海綿狀腦病19851988小鼠、水貂、綿羊、山羊通過朊病毒污染的（BSE）豬、猴肉骨粉感染貓海綿狀腦病19891984鼠

通過朊病毒污染的（FSE）肉骨物（MBM）感染被囚禁野生

1986-19931992小鼠

同上，或種間自然動物的海綿垂直或水平傳播狀腦病（SE）驢跑病、搔癢病，主要是成年綿羊，偶爾發(fā)生于山羊的一種緩慢發(fā)展的傳染性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征為潛伏期長、劇癢，肌肉震顫，衰弱、萎頓、運動失調(diào)，癱瘓終歸死亡。癢病病原本病病原是一種特殊的傳染因子，稱之為prion，即富含蛋白質(zhì)的傳染性顆粒，朊病毒蛋白（PrP），PrPc和PrPsc為異構(gòu)體,分子質(zhì)量均為33-35Ku，PrPc和PrPsc在mRNA和氨酸酸水平無任何差異，但理化特性和二級結(jié)構(gòu)顯著不同。正常動物僅有PrPc，癢病感染動物則兩者兼?zhèn)?。PrPcPrPsc形態(tài)不聚合為大分子纖維或短桿結(jié)構(gòu)大量聚合為SAF（癢病毒相關(guān)纖維）蛋白酶K高度敏感，完全消化，無感染性部分消化，移去N末端67個aa殘基，PrPsc和PrP27-30均有感染性存在位置細(xì)胞表面細(xì)胞內(nèi)半衰期短長二級結(jié)構(gòu)а螺旋42%β片層3%а螺旋38%β片層43%對物理化學(xué)因素具有非常強的抵抗力高壓蒸氣134~138℃18min不能使之完全滅活；37℃、20%福爾馬林18小時不能使之完全滅活；室溫下，10~12%福爾馬林中可存活28個月；對紫外線，離子輻射，超聲波抵抗力均很強。獨特的生物學(xué)特性見不到病毒顆粒，但可檢出癢病相關(guān)纖維（SAF）；不形成包涵體；不含非宿主蛋白；不誘生干擾素，對干擾素不敏感，不干擾其它病毒誘生干擾素，也不受普通病毒干擾；至今未能證明其含感染性核酸；免疫抑制和免疫增強劑不能改變TSES的發(fā)生和發(fā)展過程；不破壞宿主B細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫機能；也不引起宿主的免疫反應(yīng)。病毒的形成機制

蛋白質(zhì)XPrPcPrP*PrPsc（PrPsc—PrPsc，PrPsc—PrP*）①

外源朊病毒，作為模板促使PrP*轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPsc②

散發(fā)性，無外源朊病毒參與，PrP*蓄積至自發(fā)產(chǎn)生PrPsc。野型PrP轉(zhuǎn)基因過度表達轉(zhuǎn)基因的老齡小鼠自發(fā)地發(fā)生癢病樣疾病。③體細(xì)胞突變可使PrPc失穩(wěn)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rP*，進而形成PrPsc。④

遺傳性朊病毒病，突變PrPc（△PrPc）結(jié)構(gòu)的隨機不穩(wěn)定性比PrPc，易產(chǎn)生△PrP*，從而產(chǎn)生△PrPsc流行病學(xué)不同性別、品種的羊均可感染，但種間差異很大，懷疑與垂直傳播有關(guān)。2~4歲的羊多發(fā)，綿羊、山羊可以接觸傳播。病羊的血液、腦脊液接種易感動物，可復(fù)制本病。實驗動物也可人工感染。臨床癥狀本病的潛伏期一般為1～5年或以上，病初期，精神沉郁和神經(jīng)敏感、易驚、癲癇等，當(dāng)有刺激時易興奮。跑動時高抬腿姿態(tài)跑步，容易摔倒，共濟失調(diào)。頭、頸部的隨意肌顫動，在興奮時肌肉顫動更加劇烈，在休息時肌肉顫動稍微緩和。臨床癥狀病中期在頸、臀等部位呈現(xiàn)被毛斷裂和脫落，尾巴和臀部皮膚劇烈發(fā)抖，低聲鳴叫；病羊搔癢，向墻壁或其它物品磨擦背部、體側(cè)、臀部等，或者用嘴啃咬其發(fā)癢部位。病后期由于視力喪失，病羊與固定物相撞。共濟失調(diào)、步態(tài)蹣跚、并經(jīng)常跌倒。病理變化病羊除尸體消瘦和皮膚損傷外無眼觀可見病變。特征性病變主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)組織變性及空泡樣變化，且無炎癥反應(yīng)，以延腦、中腦、腦橋、丘腦和紋狀體等部位明顯，病變常為兩側(cè)對稱性。病理變化神經(jīng)細(xì)胞的空泡化表現(xiàn)為胞漿內(nèi)有一個或多個空泡，空泡大小不等，形圓或橢圓，界限明顯，胞核被擠壓于一側(cè)或消失。嚴(yán)重時，病變部神經(jīng)組織形成海綿樣病理變化。神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙因這種變化而不斷加重，病羊經(jīng)過漫長的病程以死亡告終。神經(jīng)元中有大小不一的空泡，核被擠壓于一側(cè)丘腦內(nèi)的神經(jīng)纖維網(wǎng)有大小不等的空泡，呈海綿狀星形膠質(zhì)細(xì)胞在局部大量增生并形成結(jié)節(jié)。診斷根據(jù)典型的臨診癥狀：潛伏期長、雙親中有癢病病史、不斷擦癢、反射性咬唇舔舌和運動性共濟失調(diào)。特征性病理變化：神經(jīng)元空泡變性與皺縮、灰質(zhì)海綿狀疏松、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。確證需要實驗室診斷動物感染試驗PrP免疫學(xué)檢測癢病相關(guān)纖維（SAF）檢查單克隆抗體防制目前尚無有效疫苗防制本病。一般的綜合性防疫措施基本無效。引進種羊時，要嚴(yán)格進行檢疫。如果發(fā)現(xiàn)本病，應(yīng)立即撲殺。對疫區(qū)內(nèi)健康羊要隔離觀察42個月。對隔離場所要定期清毒，消毒時用5%～10%氫氧化鈉溶液作用1小時或用0.5%～1%次氯酸鈉溶液作用2小時。病羊及疑似病羊的尸體用焚燒的方法處理。牛海綿狀腦病，是一種慢性、消耗性、致死性的傳染病。主要特征：是牛大腦呈海綿狀病變，引起大腦功能退化，精神狀態(tài)失常，共濟失調(diào)，感覺過敏和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）灰質(zhì)空泡化。特點：潛伏期長、病情逐漸加重、終歸死亡。牛海綿狀腦病病原本病是美國于1985年發(fā)現(xiàn)的一種新病，于1954年首次報道。其病原至今仍未確定，有文獻認(rèn)為該病原類似于綿羊癢病病毒，是“癢病相似病原”跨越了“種屬屏障”引起牛感染。電鏡可查到類癢病纖維蛋白。BSE的PrPsc在病牛體內(nèi)分布僅局限于病牛腦、頸部脊髓、脊髓末端和視網(wǎng)膜等處。流行病學(xué)BSE平均潛伏期約為5年，發(fā)病年齡多為4~6歲，2歲以下和6歲以上牛很少發(fā)生。牛的概率壽命為3年，大多數(shù)牛于2~3歲即被屠宰食用，實際發(fā)病率遠高于統(tǒng)計。乳牛發(fā)病率顯著高于肉牛，性別、品種和遺傳因素與BSE的易感性無關(guān)。臨床癥狀病牛臨床表現(xiàn)為精神異常、運動障礙和感覺障礙。精神異常：主要表現(xiàn)為不安、恐懼、狂暴等，當(dāng)有人靠近或追逼時往往出現(xiàn)攻擊性行為。運動障礙：主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)、顫抖或倒下。病牛步態(tài)呈“鵝步”狀，四肢伸展過度，有時倒地難以站立。感覺障礙：最常見的是對觸摸、聲音和光過度敏感，這是BSE病牛很重要的臨床診斷特征。和癢病相似，無大體解剖病變，大多數(shù)病例以腦組織呈海綿狀空泡變性為特征。病理變化診斷根據(jù)臨床癥狀只能做出疑似診斷，確診需進一步做實驗室診斷。確診需依靠臨床癥狀和病死牛腦組織檢查。腦組織切片檢查時，對診斷有意義的剖位是延髓腦閂，即第四腦室尾部中央管起始處。此處可見到弧束核和三叉神經(jīng)脊束核，99.6%的病例可在這兩個核區(qū)發(fā)現(xiàn)空泡變性，神經(jīng)纖維網(wǎng)呈海綿變樣。免疫印跡：病料經(jīng)蛋白酶K水解，SDS電泳后，轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜，與PrP特異性單克隆抗體反應(yīng)，可見分子質(zhì)量在17~27kDa具有蛋白酶抗性的特異性蛋白質(zhì)條帶，從而做出判斷。免疫組織化學(xué)：原理同免疫印跡動物感染試驗PRNP基因序列測定電子顯微鏡檢查防制本病尚無有效治療方法。應(yīng)采取以下措施，減少TSEs病原在動物中的傳播。(1)根據(jù)OIE《陸生動物衛(wèi)生法典》的建議，建立BSE的持續(xù)監(jiān)測和強制報告制度。(2)禁止用反芻動物源性飼料飼喂反芻動物。(3)禁止從BSE發(fā)病國或高風(fēng)險國進口活牛、牛胚胎和精液、脂肪、MBM(肉骨粉)或含MBM的飼料、牛肉、牛內(nèi)臟及有關(guān)制品。(4)一旦發(fā)現(xiàn)可疑病牛，立即隔離并報告當(dāng)?shù)貏游锓酪弑O(jiān)督機構(gòu)，力爭盡早確診。確診后撲殺所有病牛和可疑病牛，甚至整個牛群，并根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果進一步采取措施。庫魯病僅發(fā)生于大洋州巴布亞新幾內(nèi)亞東部高地福爾（Fore）人聚集地。從1956年以來已記錄病例約2600個，發(fā)生和傳播是與食用死亡親屬腦組織所致，最初的庫魯病可能是食用克-雅氏病病人腦細(xì)胞引起，潛伏期4~30年。革除此陋習(xí)，發(fā)病迅速下降，現(xiàn)幾乎消滅?？?雅氏病最常見的人朊病毒病，全球分布，年發(fā)病率為0.5-1%。我國1989首次報道。散發(fā)性（spCJD）：占總病例85%-90%，平均年齡65歲，懷疑源于癢病，但無可靠證據(jù)。PrP基因無突變，PrPc自發(fā)轉(zhuǎn)變或體細(xì)胞突變。家族性（fCJD）：10%-15%，40歲發(fā)病約1%，50歲發(fā)病80%，50歲以上100%，PrP基因突變約有10多種。醫(yī)源性（iCJD）：1%醫(yī)療診斷器械（腦波電極、腦手術(shù)器械），組織移植物（角膜、硬腦膜），腦垂體生長激素或促性腺激素，PrP基因突變。臨床表現(xiàn)為急性進行性癡呆，多在50歲以上的老年人發(fā)生。潛伏期長達數(shù)年至30a。癥狀有視覺模糊，言語不清，肌肉痙攣，坐立和行動困難，最后因大腦組織溶解而死。克-雅氏病新型克-雅氏病vCJD是一種新型的人朊病毒病，1994年首次發(fā)現(xiàn)于英國。至1997年已報道22例，主要發(fā)生在英國。vCJD于BSE發(fā)生和流行后約10a出現(xiàn)，且集中分布于英國，在時間和空間上與BSE一致。vCJD與典型克-雅氏病不同，主要發(fā)生于青年，以常吃牛肉餡漢堡包的人最易感染，發(fā)病年齡多為14～40歲，平均為26.3歲；病程9～53個月，平均14個月。新型克-雅病臨床上大部分病例以精神異常為主要癥狀，包括焦慮、抑郁、孤僻、萎靡和其他行為異常。在病程早期均表現(xiàn)肢體和臉部的感覺障礙及進行性小腦綜合征。隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)記憶力障礙、肌陣發(fā)性痙攣，后期出現(xiàn)癡呆等