有機(jī)溶劑的分類

有機(jī)溶劑殘留量研究規(guī)劃性主講人：許真玉講習(xí)組成員：何伍張寧1a前言有機(jī)溶劑的分類藥物中有機(jī)溶劑的引入確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原那么質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂檢測方法的建立及方法學(xué)驗證常見問題分析需要關(guān)注的問題2a前言定義：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)過程中，以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。研究的性質(zhì)：雜質(zhì)研究的范疇3a前言研究的開展：隨著對有機(jī)溶劑毒性研究的不斷深入而開展：各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來越豐富、具體。隨著對藥物平安有效、質(zhì)量可控的不斷追求而開展：力求將伴隨藥物的不平安因素降至更低。4a前言國內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原那么和文件ICHQ3c雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原那么FD：GuidenceforIndustry:Q3cImpurities:ResidualSolventsEMEA:PositionPaperonSpecificationfroClass1andClass2ResidualSolventsinActiveSubstances化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原那么〔起草中〕5a前言國內(nèi)研究現(xiàn)狀：越來越重視，但仍存在很多不標(biāo)準(zhǔn)之處原因：時間短、經(jīng)驗少、對總是本質(zhì)認(rèn)識不夠，對國際新研究結(jié)果跟蹤不及時，對已有指導(dǎo)原那么內(nèi)涵領(lǐng)會不深刻本講目標(biāo)：通過分析和總結(jié)，明確一些問題，使研究更科學(xué)、更標(biāo)準(zhǔn)。6a有機(jī)溶劑的分類分類依據(jù)：允許日暴露量〔permitteddailyexposure,PDE〕定義：是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為mg/天7a有機(jī)溶劑的分類類別毒性PDE第一類溶劑人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外第二類溶劑有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他嚴(yán)重的可逆毒性0.5-50第三類溶劑對人體低毒以上第四類溶劑沒有足夠毒性資料8a計算公式：

NOEL×體重調(diào)整PDE=——————————F1×F2×F2×F4×F5LOEL×體重調(diào)PDE=——————————F1×F2×F2×F4×F5有機(jī)溶劑分類9a有機(jī)溶劑的分類NOEL：no-observedeffectlevel不能觀察到反響的量LOEL：lowest-observedeffectlevel能觀察到反響的最低量體重調(diào)整：通常指成人體重F1：種屬之間的換算系數(shù)F2：考慮到個體間的變異而引入的系數(shù)F3：短期的急性毒性相關(guān)的系數(shù)F4：與產(chǎn)生嚴(yán)重毒性相關(guān)的系數(shù)F5：在沒有建立NOEL時采用的換算系數(shù)10a有機(jī)溶劑的分類N-甲基吡咯烷酮〔NMP〕動物試驗：懷孕的WISTAR大鼠在懷孕第7-20天暴露于150ppmNMP中，暴露時間為6h/day，然后自然分娩結(jié)果：母體：未觀察到的毒性仔鼠：體重有所下降，出生態(tài)周后到達(dá)了統(tǒng)計學(xué)意義，斷奶前的完成復(fù)雜工作的認(rèn)知功能有發(fā)育受損11a有機(jī)溶劑的分類150ppm=(150×106暴露量=0.608gm/L×每日實際暴露量÷每日總時間LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠體重=〔0.152mg/L×290L/天〕〔Kg.天〕PDE=〔LOEL×體重調(diào)整〕÷〔F1×F2×F3×F4×F5〕〔Kg.天〕天〕12a有機(jī)溶劑的分類四氫呋喃動物試驗：取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分別暴露于0、200、600、1800ppm的四氫呋喃中，暴露時間為6h/day，5天/周，共105周。結(jié)果：雄性大鼠組：腎臟腫瘤或腎癌有所增加雄性小鼠組：肝臟腫瘤和肝癌有所增加雌性大鼠組：未發(fā)現(xiàn)致癌性雌性小鼠組：未發(fā)現(xiàn)致癌性13a有機(jī)溶劑的分類200ppm=(200×106暴露量=0.59gm/L×每日實際暴露量÷每日總時間LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠體重=〔0.105mg/L×290L/天〕〔Kg.天〕PDE=〔LOEL×體重調(diào)整〕÷〔F1×F2×F3×F4×F5〕〔Kg.天〕天〕14a藥物中有機(jī)溶劑的引入根據(jù)研究對象具體情況分析有機(jī)溶劑的引入有機(jī)溶劑毒性確定何種有機(jī)溶劑需要進(jìn)行研究研究方法的建立及方法學(xué)驗證研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立15a藥物有機(jī)溶劑的引入兩個：通過分析的有機(jī)溶劑引入途徑，針對研究對象中可能存在的殘留溶劑進(jìn)行研究主要針對毒性的一些溶劑、如第一、二、三類溶劑16a藥物中有機(jī)溶劑的引入研究對象：原料藥/輔料、制劑原料藥/輔料：合成過程中引入包括：作為合成原料或反響溶劑引入作為反響副產(chǎn)物引入由其他合成原料或其他溶劑帶入制劑各種成份〔原料藥、輔料〕帶入制劑制備過程中引入17a藥物中有機(jī)溶劑的引入研究集中在：原料藥的第一種情況影響因素：有機(jī)溶劑在合成過程中使用的步驟后續(xù)溶劑的影響中間體的影響。。。。。。有機(jī)溶劑的使用和殘留與合成工藝密不可分，是評價合成工藝優(yōu)劣，篩選、確定合成工藝的重要因素之一。18a藥物中有機(jī)溶劑的引入第一類溶劑原那么：考慮其毒性，建議盡量防止使用。當(dāng)合成路線涉及此類溶劑時合成化學(xué)開展水平判斷使用是否合理合理不合理嚴(yán)格控制殘留量替代研究臨床研究前臨床研究期間產(chǎn)品上市后19a確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原那么意義和目的保障臨床用藥平安，控制產(chǎn)品質(zhì)量與其他方面研究工作密不可分進(jìn)一步驗證工藝控制的合理性為確定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持思考的出發(fā)點有機(jī)溶劑的毒性產(chǎn)品的合成工藝20a確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原那么EMEA第一類溶劑：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，或者反響副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時，殘留量需符合ICH相關(guān)規(guī)定。殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同直接控制終端產(chǎn)品控制中間體控制引入第一類溶劑的物質(zhì)21a確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原那么EMEA第二類溶劑：可直接對終產(chǎn)品進(jìn)行控制，可對中間體進(jìn)行控制，結(jié)果需符合ICH相關(guān)規(guī)定當(dāng)6批試生產(chǎn)規(guī)模或者3批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測結(jié)果顯示殘留量低于ICH規(guī)定限度的十分之一時，可不對終產(chǎn)品進(jìn)行控制。22a確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原那么研究原那么：考慮到各類有機(jī)溶劑有毒性和在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議：第一類溶劑：無論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢測第二類溶劑：無論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢測第三類溶劑：建議可僅對用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進(jìn)行研究。23a確定何種溶劑需進(jìn)行研究的原那么研究原那么：第四類溶劑假設(shè)結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用注意中間體的處理，盡量除盡根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機(jī)溶劑的檢測方法進(jìn)行檢測和控制注意檢測圖譜中未知峰的情況，盡量進(jìn)行歸屬，假設(shè)無法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。24a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂殘留量表示方法：濃度限度計算公式：濃度限度〔%〕＝PDE/(1000×劑量)×100%其中：PDE：mg/天劑量：一般為10g/天25a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂PDE、濃度限度的比較PDE值：絕對值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合影響。濃度限度：以PDE為根底，并采用比較大的每是給藥量計算，給出了一個比較大的平安系數(shù)。目前情況下，采用濃度限度比較簡便，而且只要日攝入總量不超過10g，就無需進(jìn)一步計算。26a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂實驗室規(guī)模生產(chǎn)工藝中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝臨床前研究臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床期間研究試行標(biāo)準(zhǔn)正式標(biāo)準(zhǔn)工藝放大修訂修訂樣品樣品制訂制訂27a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂第一類溶劑：均需訂入標(biāo)準(zhǔn)〔1，1，1－三氯乙烷可參照第二類溶劑要求〕由于第一類溶劑替代研究會在臨床研究前、臨床研究期間、產(chǎn)品上訕后等不同階段進(jìn)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需替代研究結(jié)果的不斷進(jìn)行修訂。28a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂第二類溶劑：臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。研究結(jié)果提示：無殘留：可暫不訂入標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)臨床期間研究結(jié)果進(jìn)一步修訂。有殘留：訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)29a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂第二類溶劑：試行、正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根底上完善、修訂后形成研究結(jié)果充分提示：無殘留：不訂入標(biāo)準(zhǔn)有殘留：保存或增加殘留檢查30a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂第三類溶劑：臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn)試行/正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)根底上進(jìn)一步完善、修訂后形成。31a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考慮：PDE值是以成人體重50kg計算得到的，對于體重缺乏50kg的患者，如衰弱的患者、婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體情況，必要時需調(diào)整。32a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂濃度限度是以每日劑量為10mg進(jìn)行計算的，可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點，如給藥途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，可依據(jù)具體情況，必要時需調(diào)整綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。33a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證BP藥物：水溶性藥物溶劑：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六環(huán)、吡啶方法：頂空進(jìn)樣GC法〔頂空處理條件、氣相檢測條件〕供試品溶液：采用水為溶劑對照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用水稀釋。34a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證常用檢測方法：GC法特點：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣品用量較少檢測條件確實定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的性質(zhì)，通過方法學(xué)研究確定，建議盡量采用同樣的檢測條件控制盡量多種類的有機(jī)溶劑。35a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證進(jìn)樣方法：溶液直接進(jìn)樣：沸點高的溶劑頂空進(jìn)樣法：沸點低的溶劑、樣品干擾測定配制供試品溶液、對照品溶液的溶劑。供試品溶液：溶液直接進(jìn)樣法：水或其他適宜頂空進(jìn)樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥物，采用N，N－二甲基甲酰按或二甲基甲砜對照品溶液：與供試品溶液相同36a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證專屬性檢測限定量限線性準(zhǔn)確度耐用性以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機(jī)溶劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進(jìn)行方法學(xué)研究。37a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證專屬性：考察在其他成分，如檢測所用的溶劑、可能殘留的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準(zhǔn)確測出待檢溶劑殘留量檢測限：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出定量性：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑定量檢出38a檢測方法的建立及方法學(xué)驗證線性：考察殘留溶劑有濃度〔或量〕與色譜峰面積是否直接成正比關(guān)系。準(zhǔn)確度：考察檢測結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實際情況。耐用性：考察測定條件發(fā)生細(xì)小變動時，測定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠。39a常見問題分析溶劑使用方面突出問題：不合理的使用了第一類溶劑實例1：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑對策：重新評價四氯化碳使用的合理性，一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。40a常見問題分析實例2：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻(xiàn)采用苯為脫水劑，近期文獻(xiàn)采用甲苯為脫水劑，藥物早研發(fā)者仍采用苯。對策：重新評價苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，需使用替代溶劑41a常見問題分析質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面實例1：某已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥物，合成過程中使用了甲苯、DMP，但未進(jìn)行殘留量檢測原因：國家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項檢查，故未進(jìn)行研究對策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原那么進(jìn)行研究，必要時需將此項檢查增訂入注冊標(biāo)準(zhǔn)42a常見問題分析實例2：某藥物經(jīng)甲酯化、氯代、乙?；⒖s全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反響制得，合成過程中，使用了第一類溶劑苯，但未進(jìn)行殘留檢測。原因：因使用步驟比較靠前，故未進(jìn)行殘留量檢測對策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)43a常見問題分析實例3：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制得，使用了第二類溶劑DMF、乙腈、氯仿、檢測了氯仿殘留量，未檢測DMF，乙腈殘留量原因：氯仿收載于CP附錄Ⅷ在F中，DMF、乙腈未收載，氯仿在合成后段使用，DMF、乙腈在合成前段使用對策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對合成過程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測44a常見問題分析實例4：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測丙酮殘留量原因：丙酮為第三類溶劑對策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使用，殘留可能性相比照較大，盡管第三類溶劑屬于對從體低毒的溶劑，但仍對人體有一定的危害，需要對殘留可能比較大的精制用溶劑進(jìn)行檢測。45a常見問題分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面突出問題：不重視對數(shù)據(jù)的積累不重視對中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究不重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂46a常見問題分析實例1：某藥物在合成過程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢測結(jié)果均無殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項檢查。原因：誤將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看作三批樣品研究結(jié)果的匯總對策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一局部，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)47a常見問題分析實例2：某藥物合成時使用了DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批實驗室規(guī)模產(chǎn)品檢測結(jié)果僅乙醇有殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中收載了以上所有溶劑殘留量檢查原料：誤認(rèn)為這樣即為制定了一份嚴(yán)格有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來上市產(chǎn)品的溶劑殘留量