擬膽堿藥及抗膽堿藥

擬膽堿藥及抗膽堿藥毛果蕓香堿臨床應(yīng)用青光眼的治療：與毒扁豆堿比較，作用短暫而溫和。對急慢性充血性（閉角型）青光眼可迅速降眼壓對慢性單純性（開角型，小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇變性所致）青光眼也適用。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)呲，避免藥物流入鼻腔，引起副作用。虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連。2021/4/272抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶分類：真性膽堿酯酶：主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢的突觸間隙，也存在于紅細(xì)胞和肌組織中；對生理濃度的ACh作用最強(qiáng)。假性膽堿酯酶：廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸中；對ACh特異性低，能水解琥珀膽堿。作用：

ACh迅速被水解為乙酸和膽堿而滅活?？鼓憠A酯酶藥與膽堿酯酶牢固結(jié)合，致ACh大量堆積，表現(xiàn)為M及N樣作用。分為易逆性與持久性抗膽堿酯酶藥兩類。2021/4/273新斯的明為易逆性抗AChE藥抑制膽堿酯酶致ACh積聚而起效，當(dāng)神經(jīng)末梢無ACh釋放時，用新斯的明無效，而用毛果蕓香堿則有效。直接興奮骨骼肌運(yùn)動終板上的N2受體；促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。體內(nèi)過程：po吸收少而不規(guī)則，ih劑量較?。閜o劑量的1/10），不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。不易透過角膜，對眼作用弱。2021/4/274作用與應(yīng)用明顯選擇性作用對骨骼肌的作用最強(qiáng)★；對胃腸道和膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用；對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱臨床應(yīng)用重癥肌無力：血清中有抗膽堿受體的抗體，終板電位的膽堿受體數(shù)目減少，屬于自身免疫性疾病；主要特征為：骨骼肌進(jìn)行性收縮無力；可ih、im或po給藥，需長期用藥。腹氣脹和尿儲溜：促進(jìn)排氣和排尿陣發(fā)性室上性心動過速：使心室率減慢；用于非去極化型骨骼肌松弛藥（如筒箭毒堿）過量的解毒2021/4/275不良反應(yīng)膽堿能危象劑量過大致過度興奮而轉(zhuǎn)為抑制，內(nèi)源性乙酰膽堿耗竭表現(xiàn)為惡心、嘔吐、心動過緩、肌肉顫動或肌麻痹等。其中M樣癥狀可用阿托品對抗。禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮揣患者。2021/4/276毒扁豆堿是膽堿酯酶抑制劑中最早被應(yīng)用的藥物不穩(wěn)定性，易氧化成紅色，棕色瓶內(nèi)保存；po易吸收，可經(jīng)粘膜吸收，易透過血腦屏障；在外周可逆性抑制膽堿酯酶，產(chǎn)生擬膽堿作用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時可引起呼吸麻痹；局部用于治療青光眼（縮瞳、降眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣），作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久；但刺激性大。2021/4/277毒扁豆堿與毛果蕓香堿的區(qū)別毒扁豆堿毛果蕓香堿作用特點強(qiáng)而持久溫和而短暫機(jī)制抑制AchE激動M－R副反應(yīng)頭痛假性近視動眼神經(jīng)切除作用消失作用不受影響2021/4/278有機(jī)磷酸脂類為難逆性抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合更牢固，很快致酶老化，結(jié)果是AChE缺乏，ACh大量堆積而出現(xiàn)中毒癥狀。敵百蟲，樂果，馬拉硫磷，敵敵畏和內(nèi)吸磷等。中毒途徑及體內(nèi)過程：胃腸道（誤服）、呼吸道（易揮發(fā)）、皮膚、粘膜都可吸收，全身分布，肝內(nèi)濃度高，腎排。無蓄積。2021/4/279急性中毒反應(yīng)M樣癥狀眼：瞳孔縮小，視力模糊、眼痛；腺體：流滟出汗。重者口吐白沫、大汗淋漓呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，甚至肺水腫；胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮致小便失禁。心血管系統(tǒng)：心動過緩，血壓下降N樣癥狀神經(jīng)節(jié)N-R受激動，心收縮加強(qiáng)，血壓上升；骨骼肌運(yùn)動終板N-R興奮，肌束顫動，抽搐?？梢蚝粑楸远劳?。中樞癥狀：腦內(nèi)ACh含量升高，先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)昏迷，并因血管運(yùn)動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。2021/4/2710膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。包括碘解磷定和氯磷定解毒機(jī)制：在機(jī)體內(nèi)與磷?；憠A酯酶結(jié)合成復(fù)合物，裂解后釋放出膽堿酯酶，使之復(fù)活；也可直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合成為無毒的化合物。解毒療效：對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對流磷中毒療效好；對敵敵畏、敵百蟲中毒療效差；對樂果中毒無效對骨骼肌最為明顯，能迅速制止肌束顫動；對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有效。解救有機(jī)磷中毒時，須與阿托品合用2021/4/2711傳出

神經(jīng)系統(tǒng)藥理第三部分膽堿受體阻斷藥2021/4/2712分類M受體阻斷藥（平滑肌解痙藥）表現(xiàn)出與毛果蕓香堿相反的作用。代表藥為阿托品。N1受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）：主要降低血壓。代表藥為六甲雙銨、美加命等。N2受體阻斷藥（肌松弛藥）：用作麻醉輔助劑。代表藥為琥珀膽堿、筒箭毒堿。2021/4/2713阿托品的藥理作用抑制腺體分泌汗腺和唾液腺最敏感，小劑量就有口干、皮膚干燥，淚腺和呼吸道分泌大為減少。較大劑量可減少胃液分泌。眼擴(kuò)瞳：松弛瞳孔括約?。谎蹆?nèi)壓升高：瞳孔擴(kuò)大，前房角間隙變窄，房水循環(huán)回流受阻。調(diào)節(jié)麻痹：睫狀肌松弛，使懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，適于遠(yuǎn)視，視近物不清，稱為調(diào)節(jié)麻痹。內(nèi)臟平滑肌松弛內(nèi)臟平滑肌均，在痙攣時作用更明顯。解除胃腸道平滑肌痙攣作用最明顯。膀胱逼尿肌的解痙作用次之；對輸尿管、膽管、支氣管及子宮平滑肌解痙作用最弱2021/4/2714阿托品的藥理作用心臟：低劑量：心率輕度減慢（前膜的M1-R），中高劑量阻斷竇房結(jié)M受體，使心率加速。其程度取決于迷走神經(jīng)張力。血管和血壓治療量：對血管和血壓無明顯影響。中毒量：血管擴(kuò)張，臉面潮紅。大劑量：解除微血管痙攣。中樞神經(jīng)系統(tǒng)較大劑量（1-2mg）可興奮延髓呼吸中樞；更大劑量（2-5mg）則能興奮大腦，出現(xiàn)煩躁不安，多言、譫妄等反應(yīng)；中毒劑量（10mg以上）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運(yùn)動興奮，以至驚厥，嚴(yán)重中毒由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷。2021/4/2715阿托品的臨床應(yīng)用解除平滑肌痙攣；抑制腺體分泌：眼科：虹膜睫狀體炎；眼底檢查；驗光。抗休克：感染性休克能解除微血管痙攣增加組織的有效灌流量，改善微循環(huán)。機(jī)制：它能在細(xì)胞水平上保護(hù)細(xì)胞，提高細(xì)胞對缺血、缺氧及內(nèi)毒素的耐受力抗心率失常：對抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯對抗竇房結(jié)功能低下所致的室性異位節(jié)律。解救有機(jī)磷酸酯類中毒：2021/4/2716阿托品的不良反應(yīng)口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)張及皮膚潮紅等。中毒的解救：洗胃、導(dǎo)瀉毒扁豆堿1~4mgiv反復(fù)給藥中樞興奮明顯者，用地西泮對抗，不能用吩噻嗪類藥物人工呼吸物理降溫2021/4/2717其它阿托品類生物堿東莨菪堿對中樞神經(jīng)的抑制作用最強(qiáng)，小劑量就有明顯的鎮(zhèn)靜作用，較大劑量產(chǎn)生催眠。個別病人也有呼吸興奮和躁動等興奮現(xiàn)象。外周抗膽堿作用與阿托品相似。僅作用強(qiáng)度略有差別。用于麻醉前給藥，帕金森病，與苯海拉明合用于防暈止吐作用。山莨菪堿外周抗膽堿作用明顯，選擇性高，副反應(yīng)少能解除血管痙攣，降低血粘度，抑制血小板聚集，有較強(qiáng)改善微循環(huán)作用。中樞興奮作用約為阿托品的1/10。主要用于治療各種感染性疾病，也用于治療平滑肌絞痛，急性胰腺炎。2021/4/2718合成代用品合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品滴眼后擴(kuò)瞳作用與調(diào)節(jié)麻痹作用的持續(xù)時間比阿托品明顯縮短。適合于一般的眼科檢查合成解痙藥：普魯本辛為季銨類解痙藥，口服吸收差，無中樞作用，注射給藥對胃腸道平滑肌作用較強(qiáng)，能減少胃酸分泌。用于消化性潰瘍，胃腸痙攣及妊娠嘔吐。不良反應(yīng)為口干，視力模糊，尿滁留。中毒量可致神經(jīng)肌肉傳遞阻滯，引起呼吸麻痹。2021/4/2719筒箭毒堿體內(nèi)過程：口服難吸收，iv給藥。在體內(nèi)再分布現(xiàn)象較明顯。約5%-10%隨膽汁排泄藥理作用肌松順序：眼與頭，頸部，四肢、軀干肌，肋間肌，最后累及膈肌。停藥后恢復(fù)的順序與之相反。劑量過大也可阻斷神經(jīng)節(jié)，促進(jìn)組胺釋放，導(dǎo)致血壓下降。及支氣管痙攣。臨床應(yīng)用：全身麻醉的輔助藥。乙醚及氟烷能增強(qiáng)其作用。2021/4/2720琥珀膽堿作用機(jī)制去極化相：作用于后膜上N2受體，使后膜去極化，出現(xiàn)短暫的肌束顫動。為不協(xié)調(diào)的肌束顫動。琥珀膽堿代謝慢，膜維持去極化狀態(tài)而失去興奮性，對再次沖動不產(chǎn)生反應(yīng)，而致肌松。去極化相可被膽堿酯酶抑制劑加強(qiáng)，而不能拮抗。脫敏相：琥珀膽堿持續(xù)存在，膜由去極化轉(zhuǎn)化為復(fù)極化，乙酰膽堿不能使之再次去極化。此相的離子通道處于長期關(guān)閉狀態(tài)。藥動學(xué)口服不吸收，由假性膽堿酯酶破壞。起效快，維持時間極短，故易于控制。靜注后，20s內(nèi)出現(xiàn)肌震顫，肌松1min內(nèi)顯效，通常先從頸肌開始，之逐漸波及肩胛、腹部及四肢。5min左右作用消失。2021/4/2721臨床特點臨床應(yīng)用適用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡的短時操作。也可作全麻的