第19章 鈣拮抗藥

第十九章鈣拮抗藥

鈣拮抗藥（calciumchannelblocker）是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴(lài)性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。

1/16/202311/16/20232歷史

鈣通道阻斷劑作為一類(lèi)特殊的治療藥物最早由德國(guó)的F1eckenstein等發(fā)現(xiàn)，他們觀(guān)察到維拉怕米及后來(lái)的其它化合物對(duì)心臟的作用與溶液中去掉鈣離子后相似，這些藥物在動(dòng)作電位的整個(gè)過(guò)程中，明顯抑制鈣離子內(nèi)流，因而早期也稱(chēng)為慢通道阻滯劑，鈣桔抗劑(calciumantagonists)等。1/16/20233作用細(xì)胞內(nèi)的鈣主要以結(jié)合的形式存在，游離鈣的濃度僅為血漿中鈣濃度的1／5000一10000。細(xì)胞興奮或去極化時(shí)，細(xì)胞膜鈣通道開(kāi)放，鈣離子進(jìn)人細(xì)胞，同時(shí)大量細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)池鈣釋放，使細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加并引起系列生物效應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度持續(xù)異常升高時(shí)(鈣超負(fù)荷)．將導(dǎo)致細(xì)胞的損傷和死亡.鈣通道阻斷劑的主要作用即是通過(guò)阻斷鈣通道，減少外鈣內(nèi)流及鈣內(nèi)流引起的內(nèi)鈣釋放，從而降低胞漿內(nèi)的游離鈣。1/16/20234第一節(jié)鈣離子和鈣通道一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)1/16/20235二、鈣通道的類(lèi)型

根椐激活方式的不同分為二類(lèi)鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴(lài)的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴(lài)的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系統(tǒng)以L(fǎng)及T為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。1/16/20236電壓依賴(lài)的鈣通道又可分為四種類(lèi)型，即L，N，T和P型.

其中N型和P型通道主要存在于神經(jīng)細(xì)胞的突觸部位或神經(jīng)元上。

T型通道存在于多種可激動(dòng)和非激動(dòng)的細(xì)胞中，已知其功能與維持細(xì)胞自律性和低膜電位(接近靜息膜電位)時(shí)鈣的跨膜運(yùn)動(dòng)有關(guān)。

L型鈣通道是目前藥理學(xué)意義最為重要的類(lèi)鈣通道，因目前已知的各類(lèi)鈣通道阻斷劑均選擇性地作用于這類(lèi)通道。L型通道的激活需要較強(qiáng)的去極化，因而又稱(chēng)為高電壓激活鈣通道。這類(lèi)通道的電導(dǎo)較大。是細(xì)胞興奮過(guò)程中外鈣內(nèi)流的主要途徑，廣泛存在于各種細(xì)胞中．尤其是心肌和血管平滑肌。1/16/202371/16/20238三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L(fǎng)-型鈣通道為例，它由1、2、、、五個(gè)亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個(gè)重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個(gè)跨膜片段，分別稱(chēng)S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個(gè)帶正電荷的精氨酸，對(duì)膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S5～Ｓ6之間有一較長(zhǎng)的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。1/16/202391/16/202310鈣通道1亞單位分子結(jié)構(gòu)圖1/16/202311激活門(mén)

S4跨膜片段是電壓感受器。S4片段氨基酸序列高度保守，約每隔三個(gè)位置就有一個(gè)帶正電荷的氨基酸殘基，使S4片段空間規(guī)則地分布5-7個(gè)正電荷。當(dāng)細(xì)胞膜除極時(shí)，S4片段向細(xì)胞外方向移動(dòng)引起通道形態(tài)改變而開(kāi)放。1/16/202312四、鈣拮抗藥的分類(lèi)根椐藥物對(duì)鈣通道的選擇性分為二類(lèi)：（一）選擇性鈣拮抗藥1.苯烷胺類(lèi)(phenylalkylamine)維拉帕米、加洛帕米等2.二氫吡啶類(lèi)(dihydropyridines，DHP)硝苯地平、氨氯地平等。3.苯硫卓類(lèi)（benzothiazepine）地爾硫卓等（二）非選擇性鈣拮抗藥4.二苯哌嗪類(lèi)(biphenylpiperazines)桂利嗪、氟桂利嗪等5.普尼拉明類(lèi)普尼拉明等6.其它類(lèi)哌克昔林等1/16/202313一、藥理作用(一)對(duì)心肌的作用1.負(fù)性肌力作用

可明顯降低心肌收縮性,即興奮-收縮脫偶聯(lián)作用；又可擴(kuò)張血管，使心臟后負(fù)荷降低，從而明顯降低心肌作功的耗氧量。第二節(jié)鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用1/16/2023142.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

可明顯降低竇房結(jié)及房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的0相上升速率、動(dòng)作電位振幅和4相緩慢除極，因而可降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，從而消除折返激動(dòng)，故用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。但在整體動(dòng)物中常被反射性交感神經(jīng)興奮的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。1/16/2023153.對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用

① 鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。② 鈣拮抗藥有劑量依賴(lài)性地抗氧化作用。此作用與它們直接對(duì)脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性的能力有關(guān)。1/16/202316(二)對(duì)血管的作用

血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣主要來(lái)自胞外鈣經(jīng)鈣通道的內(nèi)流，引起收縮。鈣拮抗藥通過(guò)阻鈣內(nèi)流而明顯舒張動(dòng)脈，降低血壓。對(duì)冠狀動(dòng)脈較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，解除冠脈痙攣、增加冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，使缺血區(qū)血流量增加。也能擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善腦組織的缺血缺氧現(xiàn)象。1/16/202317(三)對(duì)其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放和LTD4的合成，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。1/16/202318(四)改善組織血流的作用1.抑制血小板聚集

鈣拮抗藥可影響血小板第一時(shí)相的可逆性聚集和第二時(shí)相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。1/16/2023192.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。1/16/202320(五)其它作用1.

抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

長(zhǎng)效的鈣拮抗藥有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其作用機(jī)制是：①通過(guò)阻滯外鈣內(nèi)流減少內(nèi)鈣超負(fù)荷而發(fā)揮作用。②抑制血管平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；還能抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；增強(qiáng)生長(zhǎng)因子依賴(lài)性低密度脂蛋白(LDL)受體基因的轉(zhuǎn)錄等；從而降低膽固醇。1/16/2023212.抑制多種內(nèi)分泌腺的作用

較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能,如抑制催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素及胰島素、醛固酮的分泌。還能抑制去甲腎上腺素的釋放。

1/16/202322二、對(duì)鈣通道的作用方式(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開(kāi)放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開(kāi)放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。1/16/202323(二)頻率依賴(lài)性

通道開(kāi)放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開(kāi)放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對(duì)頻率的依賴(lài)性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無(wú)。1/16/202324(三)受體間的相互影響

二氫吡啶類(lèi)或地爾硫卓類(lèi)受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對(duì)方受體對(duì)藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類(lèi)受體對(duì)藥物的親和力。反之亦然。1/16/202325三、臨床應(yīng)用(一)心血管系統(tǒng)疾病1.高血壓

鈣拮抗藥均能有效地降低血壓，可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，尤其適用于高血壓合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。2.心絞痛

對(duì)各型心絞痛均有不同程度的療效。3.心律失常

鈣拮抗藥中的維拉帕米、地爾硫卓對(duì)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及由后除極、觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常有良好治療作用。1/16/2023264.肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長(zhǎng)因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。5.慢性心功能不全用長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。1/16/202327(二)腦血管疾病

尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量。

(三)其它雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動(dòng)引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對(duì)支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。1/16/202328雷諾病雷諾病是一種遇冷或情緒刺激后，以陣發(fā)性肢端小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮引起肢端缺血為特點(diǎn)的疾病，又稱(chēng)肢端血管痙攣癥。發(fā)作時(shí)肢端皮膚由蒼白變?yōu)榍嘧?，而后轉(zhuǎn)為潮紅。1862年Raynaud首先對(duì)這種陣發(fā)性的肢端皮膚的顏色改變現(xiàn)象做了描述，因而得名。多種原因均可引起此種現(xiàn)象，此現(xiàn)象繼發(fā)于其他疾病的稱(chēng)為Raynaud現(xiàn)象或Raynaud綜合征，而把無(wú)其他原因的稱(chēng)作Raynaud病。

1/16/202329第三節(jié)常用鈣拮抗藥一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

1/16/202330硝苯地平（nifedipine）

1.藥理作用①擴(kuò)張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌，對(duì)各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。②心臟常用劑量對(duì)心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。1/16/2023312.臨床應(yīng)用主要用于高血壓、外周血管痙攣性疾病、無(wú)癥狀性心肌缺血和變異性心絞痛。3.不良反應(yīng)頭痛、面紅、心悸、踝部水腫及低血壓等1/16/202332氨氯地平（amlodipine）

主要特點(diǎn)

1.起效慢，可減輕由擴(kuò)管所致的反射性心率加快、頭痛、面紅等癥狀。

2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2約為36小時(shí)，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每天只需用藥一次。血藥濃度的峰谷波動(dòng)小，患者能較好耐受。

1/16/2023333.促進(jìn)緩激肽中介的NO形成，明顯增加慢性心功能不全患者的冠脈微血管中的NO含量，從而調(diào)節(jié)心肌氧耗量。并能防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。4.臨床用于高血壓、各型心絞痛和慢性心功能不全。1/16/202334尼莫地平（nimodipine）主要特點(diǎn)①脂溶性高，能很快透過(guò)血腦屏障。②有強(qiáng)效的腦血管擴(kuò)張作用，解除腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)。③臨床用于腦血管疾病治療，如蛛網(wǎng)膜下腔出血，缺血性腦卒中，腦血管痙攣，腦血管灌注不足，癡呆，偏頭痛等。1/16/202335二、減慢心率的鈣拮抗藥維拉帕米（verapamil）及地爾硫卓（diltiazem）主要特點(diǎn)1. 兩藥的作用基本相似，對(duì)心肌具有負(fù)性肌力及負(fù)性傳導(dǎo)作用；能擴(kuò)張大的冠脈和側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量。并有明顯的外周血管擴(kuò)張作用，降低外周阻