醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第八固有免疫本科

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第八版固有免疫本科第一頁，共三十九頁。教學(xué)目的要求掌握固有免疫應(yīng)答的概念、特點(diǎn)和組分；固有免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義。熟悉固有免疫應(yīng)答的識(shí)別機(jī)制。了解固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相。第二頁，共三十九頁。免疫應(yīng)答固有免疫獲得性免疫(特異性免疫)(非特異性免疫)抗原異物機(jī)體刺激產(chǎn)生清除第三頁，共三十九頁。教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機(jī)制第二節(jié)固有免疫的識(shí)別機(jī)制第三節(jié)固有免疫的生物學(xué)意義第四頁，共三十九頁。固有免疫的概述

固有免疫（innateimmunity）是生物體在長期種系發(fā)育過程中逐漸形成的,生而具有的一系列防御機(jī)制,其作用迅速、廣泛而無特異性，亦稱天然免疫或非特異性免疫。第五頁，共三十九頁。固有免疫的特點(diǎn)及意義特點(diǎn)*出生時(shí)具有，遺傳決定*作用出現(xiàn)早*非特異作用，作用范圍廣*無免疫記憶性意義構(gòu)成抗感染第一道防線，并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。第六頁，共三十九頁。第一節(jié)參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機(jī)制（一）、屏障結(jié)構(gòu)1、皮膚粘膜屏障

2、內(nèi)部屏障

物理屏障作用化學(xué)屏障作用生物學(xué)屏障作用血-腦屏障血-胎屏障機(jī)械阻擋作用分泌物的化學(xué)殺抑菌作用正常菌群的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)胎兒免受感染血-胸腺屏障保護(hù)胸腺免受干擾第七頁，共三十九頁。血-腦屏障血-胎屏障血流腦脊液神經(jīng)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)腦毛細(xì)血管絨毛膜滋養(yǎng)層子宮內(nèi)膜營養(yǎng)物質(zhì)胎兒血母體血血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜所組成。血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞所構(gòu)成。第八頁，共三十九頁。血-胸腺屏障由下列結(jié)構(gòu)組成：

1.連續(xù)毛細(xì)血管，其內(nèi)皮細(xì)胞間完整的緊密連接；2.內(nèi)皮周圍連續(xù)的基膜；3.血管周隙，內(nèi)含巨噬細(xì)胞；

4.上皮基膜；5.一層連續(xù)的胸腺上皮細(xì)胞。作用：

血液內(nèi)一般抗原物質(zhì)和藥物不易透過此屏障，這對(duì)維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證胸腺細(xì)胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。第九頁，共三十九頁。（二）、參與固有免疫的效應(yīng)分子防御素（defensin）補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子溶菌酶其他效應(yīng)因子非特異性效應(yīng)的多肽，人中有α-防御素β-防御素；作用為殺傷細(xì)菌、真菌和有包膜的病毒。經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑趨化作用、殺傷病毒及腫瘤細(xì)胞水解細(xì)菌、激活補(bǔ)體、促M(fèi)?吞噬氧自由基、一氧化氮、C反應(yīng)蛋白第十頁，共三十九頁。（三）、參與固有免疫的效應(yīng)細(xì)胞吞噬細(xì)胞NK細(xì)胞γδT細(xì)胞B1-B細(xì)胞肥大細(xì)胞NK1.1+T細(xì)胞上皮細(xì)胞吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞第十一頁，共三十九頁。骨髓血液組織多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核干細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞第十二頁，共三十九頁。▲機(jī)制：其表面成份對(duì)病原體所表達(dá)“非己”成分的泛特異性識(shí)別與結(jié)合。

受體有:巖藻糖受體/甘露醇糖受體/磷脂受體,CR3/CR4/CD14,C3b受體,FcR受體,Toll樣受體吞噬殺菌的過程2、識(shí)別和吞入3、殺傷和降解吞噬細(xì)胞的殺菌系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng)反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物ROIs反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物RNIs酸性PH,溶菌酶,乳鐵蛋白,陽離子蛋白,彈性蛋白酶4、處理和提呈1、募集和遷移第十三頁，共三十九頁。NK細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制:抗病毒、抗腫瘤（1）胞毒效應(yīng)：ADCC,穿孔素和顆粒酶（2）分泌細(xì)胞因子：IFN-g增強(qiáng)其胞毒作用，誘導(dǎo)MΦ活化。靶細(xì)胞NK細(xì)胞ADCC第十四頁，共三十九頁。gdT細(xì)胞分布：黏膜、上皮、外周血抗原識(shí)別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限以非MHC的限制性方式識(shí)別完整的多肽抗原，還可識(shí)別CD1遞呈的非多肽抗原參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線第十五頁，共三十九頁。B-1

細(xì)胞

(CD5+)分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層抗原識(shí)別受體多樣性較少，主要針對(duì)TI2抗原,產(chǎn)生IgM主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能第十六頁，共三十九頁。分布：鄰近血管、神經(jīng)、和腺體，易遭遇入侵的病原體在LPS、C3a、C5a作用下→釋放生物活性介質(zhì)→發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)注意：蜂毒、造影劑、萬古霉素等可使其脫顆粒，引起類過敏反應(yīng)肥大細(xì)胞第十七頁，共三十九頁。表面標(biāo)志：NK1.1，TCR/CD3定居肝臟、骨髓抗原識(shí)別譜較窄，主要針對(duì)CD1分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與CTL類似NKＴ細(xì)胞第十八頁，共三十九頁。第二節(jié)固有免疫的識(shí)別機(jī)制（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制（二）固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)第十九頁，共三十九頁。固有免疫的識(shí)別方式-模式識(shí)別通過PRR識(shí)別PAMP或DAMP模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相關(guān)分子模式

pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制損傷相關(guān)分子模式-DAMP第二十頁，共三十九頁。病原相關(guān)分子模式pathogenassociationmolecularpattern，PAMP

PAMP：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，其可別非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別。1、通常為病原微生物所特有2、為微生物生存和致病性所必需3、宿主泛特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)PAMP的特征有：第二十一頁，共三十九頁。模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）

PRR是一類主要表達(dá)在天然免疫細(xì)胞表面或體液中、非克隆性分布、可識(shí)別一種或多種PAMP的識(shí)別分子。PRR的特征有：1、較少多樣性2、非克隆性表達(dá)3、介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)第二十二頁，共三十九頁。PRR膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPS雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基HSP磷脂酰絲氨酸PAMP/DAMP第二十三頁，共三十九頁。幾類重要的PRR3、Toll樣受體（TLR）2、巨噬細(xì)胞表面的PRR

1、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）激活補(bǔ)體或發(fā)揮調(diào)理作用第二十四頁，共三十九頁。巨噬細(xì)胞表面的PRR又稱為內(nèi)吞型PRR，包括：1.甘露糖受體2.清道夫受體（SR，scavengerreceptor）

識(shí)別：乙?；兔芏戎鞍准癓PS，磷壁酸等陰離子聚合體，也可識(shí)別由細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲氨酸。功能：它們參與對(duì)病原體的識(shí)別和清除，同時(shí)也對(duì)喪失唾液酸的衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除3.CD14

：識(shí)別LPS/LBP復(fù)合物第二十五頁，共三十九頁。Toll樣受體（TLR）類型：所致效應(yīng)為：

1.介導(dǎo)吞噬細(xì)胞黏附和調(diào)理

2.激活A(yù)PC，促進(jìn)其成熟，參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)

3.活化炎癥相關(guān)基因表達(dá)，與炎癥性相關(guān)疾病有關(guān)第二十六頁，共三十九頁。MD2肽聚糖、磷壁酸（G+）細(xì)菌脂多糖LPS（鉤端螺旋體）分枝桿菌細(xì)胞壁組分酵母多糖（酵母菌）LPS（G-）磷壁酸（G+）RSVF蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNATLR6TLR2TLR1CD14TLR3TLR5TLR9各種TLR及其相應(yīng)配體TLR4第二十七頁，共三十九頁。識(shí)別特點(diǎn)非特異性或泛特異性模式識(shí)別識(shí)別受體分布廣泛第二十八頁，共三十九頁。第二節(jié)固有免疫的識(shí)別機(jī)制（一）固有免疫的識(shí)別機(jī)制（二）固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)第二十九頁，共三十九頁。固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)PRR識(shí)別PAMP，具有非特異性與泛特異性無clone性擴(kuò)增迅速產(chǎn)生效應(yīng)維持時(shí)間短、無免疫記憶第三十頁，共三十九頁。第三十一頁，共三十九頁。固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段0～4h4～96h96以后屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子，菌少則愈炎癥加強(qiáng)、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、B1、T、NKTM、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官第三十二頁，共三十九頁。非特異性免疫出生時(shí)具有在免疫的早期起作用非特異作用，抗原識(shí)別譜較廣；不經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化即可發(fā)揮作用不產(chǎn)生免疫記憶，作用時(shí)間短參與細(xì)胞：粘膜和上皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B-1B細(xì)胞后天獲得感染后4-5天后才生成效應(yīng)細(xì)胞特異性作用，抗原識(shí)別專一；經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化成為效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)揮免疫效應(yīng)有免疫記憶，作用時(shí)間長參與細(xì)胞：αβT細(xì)胞、B-2細(xì)胞特異性免疫第三十三頁，共三十九頁。第三節(jié)天然免疫的生物學(xué)意義抗感染第一道防線抗腫瘤參與維持機(jī)體自穩(wěn)參與特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)參與免疫病理：腫瘤、移植排斥、炎性疾病第三十四頁，共三十九頁。天然免疫啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答提供T細(xì)胞第一活化信號(hào)：

提供T細(xì)胞第二活化信號(hào)：誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：第三十五頁，共三十九頁。參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段如巨噬細(xì)胞、補(bǔ)體等第三十六頁，共三十九頁。

天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度

*抗原被補(bǔ)體活化片段C3d包被

同時(shí)與BCR和CD21（CR2)結(jié)合

B細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值B細(xì)胞對(duì)TD-Ag應(yīng)答強(qiáng)度*危險(xiǎn)因素

激活A(yù)PC，促進(jìn)表達(dá)B7

B7/CD28提供共刺激信號(hào)T細(xì)胞活化的閾值