ehm醫(yī)藥綜述不同的血液凈化方式對中小分子清除的影響

PAGEPAGE7不同的血液凈化方式對中分子毒素清除的影響隨著透析器膜材料和透析設(shè)備的快速發(fā)展，對尿毒癥毒素、透析充分性、透析相關(guān)并發(fā)癥認(rèn)識的深入，血液凈化方式也得到了進(jìn)一步的拓展。最初對CRF發(fā)病機(jī)理的研究將尿年代提出“中分子物質(zhì)”學(xué)說，將毒素分甚至較大分子量的蛋白質(zhì)也因清除或代謝障礙發(fā)生量或質(zhì)的變化，這些變化能導(dǎo)致各種與尿毒癥相關(guān)的病理生理改變。目前通常將尿毒癥毒素分為三大類：小分子水溶性毒素、中大分子類毒素和與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒素。并認(rèn)為中大分子毒素（AGEs、PTH等）與尿毒癥患者的癥狀及一些透析遠(yuǎn)期并發(fā)癥如心血管疾病CV、β微球蛋白相關(guān)淀粉樣變（2-MG-、感染、營養(yǎng)不良、腎性骨病等有關(guān)。晚期糖化終末產(chǎn)物是體內(nèi)多種蛋白質(zhì)的氨基酸、脂質(zhì)和脂蛋白經(jīng)非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的終末產(chǎn)物。不同的透析方式對毒素的1，而血液透析濾過和高通量透析對中分子毒素的清除效果報道不一，本文就不同的透析方式（血液透析濾過、高通量透析和普通血液透析）對中分子毒素的清除效果做一綜述。糖化終末產(chǎn)物AGEs1912年就被法Maillard,Maillard,蛋白質(zhì)的氨基與還原糖的醛基縮合成一不穩(wěn)定的Schiff堿,,;然后由Schiff堿經(jīng)過環(huán)化、異構(gòu),即Amadori產(chǎn)物;Amadori醛類(aldehyde)、雙碳化合物(dicarbonyl)、還原酮類(reductone)等中間產(chǎn)物,這些中間產(chǎn)物可進(jìn)一步聚合或再與氨基酸、核酸反應(yīng)形成AGEs1

，2。1BucalaR,CeramiA.Advancedglycosylation:Chemistry,biology,andimplicationsfordiabetesadagingAdvPharmacol1992;23:1-34.2TurkZ,LjubicS,TurkN,BenkoB.Detectionofautoanti2bodiesagainstadvancedglycationendproductsandAGE-immunecomplexesinserumofpatientswithdiabetesmellitus.ClinChimActa2001Jan;303(1-2):105-15.CRF時，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，氧應(yīng)激可以促進(jìn)羰基化合物及AGE的形成,AGE反過來促進(jìn)了氧化應(yīng)激但在無氧的條件,同樣能夠形成羰基化合物及AGEAGEs具有棕色變自發(fā)熒光廣泛交聯(lián)的特性MakitaZ等應(yīng)用抗AGEs特異性ELISA法測得低分子量AGEs（LMW-AGEs）分子量同時應(yīng)用熒光測定法測得分子量180-6000循環(huán)尤以<10Kda小肽存.在尿毒癥患者血中AGEs顯著升高，是一種新型的尿毒癥毒素（MisselwitzJ,etal.Advanced glycation end products in children with chronic renal failure and type 1diabetes.PediatrNephrol,2002;17(5):316-321）AGEs/CRF受損致AGEsAGEs的積聚可以導(dǎo)致AGEAGE:AGEs,AGEs,AGEAGEAGEs與腎臟疾病關(guān)系方面，目前的研究認(rèn)為AGEsAGEs糖化后的HDL其濃度與功能均降低；糖化后的糖化后的LDL分解代謝率下降，其濃度上升，這樣LDL/HDL冠心病的發(fā)病率上升。2糖化后的白蛋白可以在毛細(xì)血管內(nèi)皮完整的情況下以微胞飲作用由血管內(nèi)漏出，導(dǎo)致微血管病變。3經(jīng)非酶糖化作用后的膠原蛋白可吸附較多的免疫球蛋白，并在吸附位置上形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而激活補(bǔ)體引起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致組織的慢性免疫4AGEs與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的受體結(jié)合，引起細(xì)胞因子產(chǎn)生進(jìn)而刺激基質(zhì)和細(xì)胞增生，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞腔進(jìn)行性狹窄，進(jìn)而相應(yīng)器官的功能障礙。各種腎臟疾病一旦發(fā)展至CRF階段，腎臟損害即迅速、進(jìn)行性發(fā)展，因CRF時AGEs基礎(chǔ)上，可能進(jìn)一步加重腎臟損傷，導(dǎo)致CRF進(jìn)行性發(fā)展；再者由于AGEs的修飾活性，可能與CRF、HD時一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥如：透析相關(guān)性淀粉樣變，動脈粥樣硬化等密切相關(guān)。C(CRP)增加的原因是過氧化應(yīng)激和糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)蓄積,AGEs前體羰基化合物不能被清除β2-MAGEs修飾被認(rèn)為是β2-M淀粉樣變發(fā)病的重要因素。氧化可以加速AGEs的產(chǎn)生,抗氧化也可以作為減少AGEs生成的治療手段之一2(Thorpe.SRetal.Drugs-Aging.1996;9(2):69～77)?？寡趸瘎┚S生素C,維生素E無論在體內(nèi)或體外實驗不僅可阻斷蛋白質(zhì)的糖基,且具/清道夫0作用清除蛋白質(zhì)糖基化所產(chǎn)生的自由基80年代初篩選出來的氨基(aminouanidine,AG)則代表了一類能阻止AGEs形成的新型藥物，雖其不能阻止Amadori產(chǎn)物的形但能阻止其重排形成AGEs,有效降低AGEs的危害。AGEs-血紅蛋白作為體內(nèi)長期(60d)血糖控制水平指標(biāo)優(yōu)于HbA1c。體外實驗證實AG可抑制可溶性血漿蛋白與膠原的交聯(lián)膠原自身的交聯(lián)以及抑制由交聯(lián)所致多陰離子蛋白聚糖與膠原纖維蛋白和基底膜的結(jié)合。動物試驗有防止糖尿病腎小球基底膜增厚的作用AG除具有阻止AGEs形成的作用,尚能捕獲醛基或過氧化脂(LPO)AG。防止動脈粥樣硬化發(fā)一方面通過阻止AGE形另一方面也可能有效地干擾了LDL的氧化修飾AG還 能 預(yù) 防 中 性 粒 細(xì) 胞 的 功 能 異 常2323SannomiyaP,OliveiraMA,FortesZB.Aminoguanidineandthepreventionofleukocytedysfunctionindiabetesmellitus:adirectvitalmicro2scopicstudy.BrJPharmacol.1997,122:894最近有學(xué)者針對AGEs(Crosslinks),設(shè)計出了一種(N-phenacylthiayoliumbromide,PTB),能夠?qū)GEs-BSA-膠原復(fù)合物中的BSA釋放出來,并且能清除體內(nèi)已形成的AGEs蛋白質(zhì)交鏈2424VasanS,ZhangX,ZhangXini,etal.Anagentcleavingglucose-derivedproteincrosslinksintitroandinvivo.Nature.1996,382:276雖然目前還不能肯定清除了組織中的AGEs但至少為尋找有臨床應(yīng)用前景的治療藥物提供了很有價值的線索β2微球蛋白β2-MG11800D100生大約50-100mg。β2-MGβ2-MG95%由腎臟清除，在腎衰竭終末期其血濃度可較腎功能正常者升高 60倍（JurgenFloege,et al.β2-microglobulin-derivedamyloidosis:An update.Kidney Int,2001,59(Suppl78):s104-s171），即使在透析患者的血中也遠(yuǎn)高于正常值倍。腎小球濾過率降低血中水質(zhì)不純，內(nèi)毒素穿過透析膜，激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)釋放。使用生物相容性差的透析膜，也可激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)釋放。未修飾的β2-Mβ2-M也可以誘導(dǎo)β2-MMigita-2（COX-2）mRNACOX-2COX-1相比，COX-2能被前炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α）因此，未修飾的β2-M是通過COX-2調(diào)節(jié)前列腺素合成的作用來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的。AGE修飾的β2-M對炎癥反應(yīng)的影響：Miyata等研究發(fā)現(xiàn)，AGE修飾的β2-M對循環(huán)中的單核細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用，并通過與他們的AGE受體結(jié)合，誘導(dǎo)前炎癥因子如白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等產(chǎn)生和釋放。因此，AGE對β2-M的修飾作用似Matsuoβ（TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3）及其特征性受體均有特異性β2-M和AGE-β2-M可以誘導(dǎo)TNF-αβ2-MAGE-β2-Mβ2-M更易誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。一般血液透析只清除小分子物質(zhì)，而β2-MG為小分子蛋白，血液透析不能有效清除β2-MG。已經(jīng)證實，體內(nèi)β2-MG的蓄積是長期血液透析患者透析相關(guān)性淀粉樣變的主要原因。血清的濃度可間接反映血液透析患者體內(nèi)維持性血液透析患者血清β2-MG濃度處于低水平狀態(tài)能有效的預(yù)防和減少體內(nèi)積聚，從而起到治療和預(yù)防血液透析患者透析相關(guān)性淀粉樣變的作用。β2-微球蛋白相關(guān)性淀粉樣變透析相關(guān)的淀粉樣變(DRA)是一種與終末期腎功能衰竭相關(guān)的進(jìn)展性疾病，其發(fā)生、足夠的相應(yīng)組織活檢病理有關(guān)。有人將β2-M淀粉樣變形成分為三個階段：早期β2-M沉淀于軟骨的表面，中期累及滑膜和關(guān)節(jié)囊，后期β2-M/單核細(xì)胞的積聚。前兩期多無臨床癥狀或骨破壞征象/單核細(xì)胞聚集與AGEs-β2M密切聯(lián)系，可造成炎癥反應(yīng)，引起骨關(guān)節(jié)癥狀、骨關(guān)節(jié)破壞等。β2-M表現(xiàn)主要包括：腕管綜合征，纖維囊性骨病，骨關(guān)節(jié)病變等。AGE修飾的2-GAGE-2-M在DRA發(fā)病學(xué)中的作用正引起關(guān)注2-MG可通過與膠原組織結(jié)合，選擇性沉積于骨，關(guān)節(jié)心肌等組織，形成淀粉樣纖維，在組織沉積的β2-MGAGEs修飾，β2-MGAGEs所修飾的膠原具有高的親和力。β2-MG與AGE結(jié)合的量取決于濃度與膠原蛋白中AGEβ2-MG一旦與AGE膠原結(jié)合，可在原位被AGE修飾，高濃度的是淀粉樣纖維形成的必要條件，當(dāng)β2-MGβ2-MG本身結(jié)構(gòu)的改變，是某些蛋白酶及抑制物能夠使的氨基酸裂解為氨基酸殘基，從而增加β2-MGAGEβ2-MG通量（溶解的物質(zhì)通過對流清除,(kufku＜10ml/(mmHgku20ml/(mmHg)為高通量。通透性：它是評價中分子物質(zhì)清除率的一個指標(biāo)，一般用的清除率＜10ml/min的透析器定義為低通透性膜透析器；β2-M20ml/min血液透析濾過HDF21L/β2-MG8-12L/70年代BabbSsribner,中分子毒素具有神經(jīng)毒性，對紅細(xì)胞生成，Lin、ＨFHAGEsCHD組比較有HDFＤ透前透后AGEsAGEs水平明顯低于HFHDCHD5HDHDF治療對AGEsHDFAGEs水平明顯降低，但兩個月后，透前血中AGEsHD治療前后AGEs為可能與透析間期AGEs水平的增長抵消了其清除效率，且HDF治療每周一次，不能完全代表HDF6(ＮＯ)對終末(ＤＮ)(ＡＧＥｓ)(ＨＤ)治療后ＡＧＥｓ水平變化不明顯。單次血液透析濾過(ＨＤＦ)使血漿ＡＧＥｓ水平明顯降低(Ｐ<0.01),治療兩個月后ＡＧＥｓ水平無明顯變化。血漿ＡＧＥｓ的水平與ＮＯ水平成正相關(guān)(ｒ=0.597)。從而認(rèn)為：終末期ＤＮ患者血漿ＡＧＥｓ其中腎功能對其影響較大。ＨＤＦ可以有效清除ＡＧＥｓ,但不能有效控制ＡＧＥｓ的透析前水平。未見ＮＯ對ＡＧＥｓ在體內(nèi)有明確的抑制作用。張樹新等7對32例維持性血液透析并伴有血液透析并發(fā)癥或難以耐受常規(guī)血液透析的2HDF13(20L)HDF治療。HFHD組患者192SC2(BUN)(sP),?一微球蛋白(?2MG)HDF22對小分子及中分子毒性物質(zhì)的清除顯著優(yōu)于HFHDHDF?一MG水平明顯下22HFHD?一MG2顯,HDFHFHD液透析并發(fā)癥明顯減少或消失。血液透析耐受性提高。葉曉敏等8通過HDFHFHDHD對B2HDF組透后血漿B2-微球蛋白反而有上升趨勢。郝惠文9(HFHD)(HDF)對維持性血液透析患者透析前后血BUNCrB2-MG3個月后透析前血B2-MG的檢測后發(fā)現(xiàn)：HFHD和HDF,對中大分子溶質(zhì)的清除,HDF(血B2-MG)它能否緩解,對改善頑固性高血壓、搔癢的效果優(yōu)于HFHD,從長遠(yuǎn)看HDF是一種很好的透析方式。韋明欣等10通過觀察聯(lián)機(jī)血液透析濾過治療尿毒癥的臨床療效和不良反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)：后稀釋法聯(lián)機(jī)HDF較常規(guī)HD,透析效果顯著,患者對該療法的耐受性顯著提高,是伴有HD并發(fā)癥及不適癥狀尿毒癥患者的良好11通過對進(jìn)行間斷血液透析濾過和單純HD6個月后血漿B2-MGHDF后B2-MG,p<0005,HD患者透析后血漿B2-MG,p<0.005,長期HD交替維持性透B2-MGHDB2-MG濃度相比,12通過對進(jìn)行間斷血液透析濾過和單純HD在透析前后檢測BUN、ScrB2-MG濃度后發(fā)現(xiàn)：間斷血液透析濾過對血B2-MGHD相,而兩種凈化方法對血BUNScr無顯著性差異。高通量透析采用高通量透析器行常規(guī)血液透析，依靠彌散，對流及吸附三者結(jié)合清除溶質(zhì)，即為高通量透析。季大璽報道：應(yīng)用高通量透析的可能益處表現(xiàn)在㈠增加尿毒癥毒素的清除，1．延遲透析相關(guān)性淀粉樣病變的發(fā)生2．降3.減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激4.對其它中分子物質(zhì)如瘦素，同型半胱氨酸等有一定的清除能力。㈡改近年來很多作者將透析后Stein13等發(fā)現(xiàn)用超高通量透析器透析治療后,終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)濃度顯著下降。AGEs14等通過檢測慢性腎功能衰竭行常規(guī)HDHFHDAGEsAGEs組透后血清AGEs水平較透21.42%LMW-AGE3.5倍。盡管每次高通量透析使LMW-AGE水平很快下降，但其操作時間3小時內(nèi)即恢復(fù)至透前水平。Ateshkadi:,其AGE血濃度較正常對照顯著增高,而血透組和CAPD組之間無明顯差異。Odetti.P等用戊糖素(pentosidine)代表AGE的水平,比較了碳酸的氫鹽血透,無醋酸生物濾過以及血液濾過對AGE水平的影響,他們發(fā)現(xiàn)上述治療后,戊糖素的水平并無顯著下降;相比之下,血液濾過對LMW-AGE33%,要高3.5倍LMW-AGE抵消了它的;,透后3AGEs但腹膜對AGEsAGEs。龔德華15等發(fā)現(xiàn),低通量透析器對β2-M的清除不理想,甚至透析后由于活化補(bǔ)體和白細(xì)胞刺激β2-M的合成和(或)釋放，使患者血中β2-M的水平反而升高，而高通量透析器（BLS814G）對β2-M60.5±19.9ml/min,透析后血清β2-M56.4±7.7%。Lefo16等發(fā)現(xiàn)高通量透析器在透析液流量600ml/min對β2-M清除率為23士8.9ml/min,透析后下降為27%,聚砜膜透析器清除率為31.9士ml/min49%2000,Schiff16等觀察透析膜通透量及生物相容性對淀108912934PMMA6AN69AN69Schiff等認(rèn)為應(yīng)用高通量合成膜透析器進(jìn)行HFHD,可延遲透析相關(guān)17這與高通量透析能夠有效清除并持續(xù)降低血液透析患者血清β2-Mβ2-MLonnemannG18析、血液透析濾過、血液濾過可以使循環(huán)中的β2-M水平下降20%-30%。使用高通透性人β2-M沉積位點局部的炎癥反應(yīng)和組織損傷。龔德華19等報道：高通量透析器清除小分子物質(zhì)的能力并不比低Leto20β2-MG后患者血清β2-MG49%。2113:HFHDCHD組,2年觀察兩組患者血尿毒素清除率情況發(fā)現(xiàn)：透析前后BUN、ScrUAHFHDCHD組;HFHDB2M下降率明顯優(yōu)于CHD毒素22且效果明顯優(yōu)于常規(guī)血液透析;同時對小分子物質(zhì)的清除與常規(guī)血液透析具有同樣的效果;并對ALB無明顯影響。2324甲狀旁腺素(iPTH)，B(B2M)(Alb):高通量透濾器可,對清除iPTH和B22M提示2000年龔德華等報告，聚砜膜(BLS627)復(fù)用11次對小分子物質(zhì)清除能力無變化，復(fù)用8(p<0.05)10綜上所述，隨著透析器膜材料和透析設(shè)備的快速發(fā)展，對尿毒癥毒素、透析充分性、透析相關(guān)并發(fā)癥認(rèn)識的深入，血液凈化方式的拓展。病人的生存質(zhì)量逐步提高，與中大分子毒素相關(guān)的一些透析遠(yuǎn)期并發(fā)癥如2微球蛋白相關(guān)淀粉樣變（2-MG-CVDEknoyanG,BeckGJ,CheungAK,etal.Effectofdialysisdoseandmembranefiuxinmaintenancehemodialysis.NEnglMed,2002,19,347(25):20102002111127-11ZimmermannJ,HerrlingerS,PuryA,etal.Inflammationenhancescardiovascularriskandmortalityinhemodialysispatients.Int,1999,55(2):648GiardinoI,FardAK,HatchellDL,etal.Aminoguanidineinhibitsreactiveoxygenspeciesformation,lipidperoxidationandoxidantinducedapoptosis[J].Diabetes,1998,47(7):1114-1120JadoulM,GarbarC,etal.Pathologicalaspectsofdata(2)-microglobulinamyloidosis.SeminDial,2001,14(2):86-89LinCLetal.Reductionofadvancedglycationendproductlevelsbyon-linehemodiafiltrationinlong-termhemodialysispatients.DivisionofNephrology2002左楠嚴(yán)海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