保健食品注冊與技術(shù)審評鄧少偉

會計學(xué)1保健食品注冊與技術(shù)審評鄧少偉2023/1/182主要內(nèi)容保健食品注冊法規(guī)體系保健食品注冊審評程序保健食品毒理學(xué)評價常見問題分析保健食品功能學(xué)評價常見問題分析保健食品說明書申報要求第1頁/共84頁2023/1/183一、保健食品注冊法規(guī)體系（一）法律（二）規(guī)章（三）規(guī)范性文件（四）技術(shù)標準及技術(shù)規(guī)范（五）技術(shù)審評規(guī)定第2頁/共84頁2023/1/184（一）法律《中華人民共和國食品衛(wèi)生法》（1995年10月30日中華人民共和國主席令第59號公布）第22條、23條和45條對保健食品審批和監(jiān)管作出了明確規(guī)定，首次確立了保健食品的法律地位

具有特定保健功能的食品第3頁/共84頁2023/1/185《保健食品管理辦法》（1996年）《保健食品注冊管理辦法（試行）》（2005年4月30日SFDA局長令第19號頒布，7月1日實施）（二）規(guī)章第4頁/共84頁2023/1/186一、正文，共九章第一章總則第二章申請與審批第三章原料與輔料第四章標簽與說明書第五章試驗與檢驗第六章再注冊第七章復(fù)審第八章法律責任第九章附則二、附件1.產(chǎn)品注冊申請申報資料項目2.變更申請申報資料項目3.技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請申報項目4.再注冊申報資料項目《保健食品注冊管理辦法（試行）》第5頁/共84頁2023/1/1871、申請人：提出保健食品注冊申請、承擔相應(yīng)的法律責任、批準證書持有者。境內(nèi)申請人可以是中國境內(nèi)合法登記的公民、法人或其它組織。境外申請人是境外合法的保健食品生產(chǎn)廠商。

2、受理及作出受理決定的部門為省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門。

3、審查過程，增加了對申請注冊的保健食品試驗和樣品試制現(xiàn)場核查，抽取檢驗用樣品，并對樣品進行樣品檢驗和復(fù)核檢驗的程序。加強了對申報資料真實性的核查。必須提供產(chǎn)品研發(fā)報告等資料。新辦法與原規(guī)定的主要區(qū)別第6頁/共84頁2023/1/1884、允許申報公布范圍以外的保健功能，但是必須提供新功能研發(fā)報告和功能學(xué)評價方法等；對申報功能項目的總數(shù)未加限制；允許增加功能項目，但增加的功能項目必須是國家食品藥品監(jiān)督管理公布范圍以內(nèi)的功能。

5、可以使用公布范圍以外的原料和輔料，但是必須提供相應(yīng)的毒理學(xué)安全性評價試驗報告及相關(guān)的食用安全的資料。

6、調(diào)整了技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定：對保健食品的轉(zhuǎn)讓次數(shù)未作限制；明確了受讓方必須是依法取得保健食品衛(wèi)生許可證并且符合《保健食品良好生產(chǎn)規(guī)范》的企業(yè)。新辦法與原規(guī)定的主要區(qū)別第7頁/共84頁2023/1/1897、擴大了允許變更的項目：由原來的5項增加到8項，即產(chǎn)品名稱、規(guī)格、保質(zhì)期、申請人自身名稱、地址增加了縮小適宜人群、擴大不適宜人群、注意事項、功能項目、改變食用量、質(zhì)量標準、改變中國境內(nèi)代理機構(gòu)、進口保健食品生產(chǎn)廠商在中國境外改變生產(chǎn)場地。

8、簡化了審批程序，對變更申請人自身名稱、地址以及改變境內(nèi)代理機構(gòu)的事項采用備案制。

9、明確并縮短了審批時限。10、規(guī)定了保健食品批準證書的有效期為5年，增加了再注冊的內(nèi)容，對保健食品批準證書實行動態(tài)管理。新辦法與原規(guī)定的主要區(qū)別第8頁/共84頁2023/1/181011、強化并明確了申請人、行政機關(guān)及其工作人員以及確定的檢驗機構(gòu)在保健食品注冊過程中應(yīng)盡的義務(wù)和法律責任。充分體現(xiàn)了公正、公開、高效、便民和救濟的原則。

12、明確了復(fù)審的程序、時限和內(nèi)容。

13、調(diào)整了保健食品批準證明文件的格式、內(nèi)容及發(fā)放方式：技術(shù)轉(zhuǎn)讓后重新頒發(fā)批準證書和批準文號，但有效期不做變更；對變更批準證明文件，由換發(fā)新的保健食品批準證書改為發(fā)放《保健食品變更批件》；在保健食品批準證書的附件中增加了質(zhì)量標準的相關(guān)內(nèi)容。新辦法與原規(guī)定的主要區(qū)別第9頁/共84頁2023/1/18111、SFDA關(guān)于實施《保健食品注冊管理辦法（試行）》有關(guān)問題的通知（國食藥監(jiān)注[2005]281號），自2005年7月1日起正式實施

2、SFDA關(guān)于印發(fā)《保健食品注冊申請表式樣》等三種式樣的通告（國食藥監(jiān)注[2005]204號），自2005年7月1日起執(zhí)行，具體包括：保健食品注冊申請表式樣保健食品批準證書式樣保健食品通知書式樣

3、SFDA關(guān)于印發(fā)《保健食品注冊申報資料項目要求（試行）》的通告（國食藥監(jiān)注[2005]第203號），自2005年7月1日執(zhí)行。（三）規(guī)范性文件第10頁/共84頁2023/1/18124、SFDA關(guān)于印發(fā)《保健食品樣品試制和試驗現(xiàn)場核查規(guī)定（試行）》的通知（國食藥監(jiān)注[2005]261號），自2005年7月1日起正式實施。

5、SFDA關(guān)于印發(fā)《營養(yǎng)素補充劑申報與審評規(guī)定（試行）》等8個相關(guān)規(guī)定的通告（國食藥監(jiān)注[2005]第202號），2005年7月1日起正式實施。包括：營養(yǎng)素補充劑申報與審評規(guī)定真菌類保健食品申報與審評規(guī)定益生菌類保健食品申報與審評規(guī)定核酸類保健食品申報與審評規(guī)定野生動植物類保健食品申報與審評規(guī)定氨基酸螯合物等保健食品申報與審評規(guī)定（應(yīng)用大孔吸附樹脂分離純化工藝生產(chǎn)的保健食品申報與審評規(guī)定保健食品申報與審評補充規(guī)定（三）規(guī)范性文件第11頁/共84頁2023/1/18136、SFDA發(fā)布《保健食品命名規(guī)定（試行）》（國食藥監(jiān)注[2007]304號）（二○○七年五月二十八日實施）

7、廣告《保健食品廣告審查暫行規(guī)定》（國食藥監(jiān)市[2005]第211號）《關(guān)于做好保健食品廣告審查工作的通知》（國食藥監(jiān)市[2005]第252號）《關(guān)于建立藥品醫(yī)療器械保健食品廣告復(fù)審制度的通知》（國食藥監(jiān)市[2006]518號

8、衛(wèi)生部關(guān)于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)[2002]51號）

9、保健食品標識規(guī)定（衛(wèi)監(jiān)發(fā)[1996]第38號）

10、中華人民共和國食品添加劑衛(wèi)生管理辦法（衛(wèi)生部1993年3月15日發(fā)布）（三）規(guī)范性文件第12頁/共84頁2023/1/1814核酸類保健食品申報與審評規(guī)定（試行）

以DNA、RNA為主要原料生產(chǎn)的保健食品，只輔以相應(yīng)的協(xié)調(diào)物質(zhì)。

協(xié)調(diào)物質(zhì)原則上應(yīng)當為食品原料、營養(yǎng)素及藥食同源的物品，不得與中藥配伍。不得以單一的DNA或RNA作為原料申報保健食品。只可申報增強免疫力功能。核酸原料的純度應(yīng)大于80%。不適宜人群增加“血尿酸高者、腎功能異常者”。第13頁/共84頁2023/1/1815輔酶Q10

2005年將輔酶Q10作保健食品原料管理審評一般規(guī)定允許申報的保健功能：緩解體力疲勞、抗氧化、輔助降血脂和增強免疫力不得與中藥配合使用，與其它原料配伍時須提供充分的科學(xué)依據(jù)。因輔酶Q10作用明確，不宜無目的地與其他原料配伍。輔酶Q10的食用推薦量不宜超過50mg／日輔酶Q10原料純度應(yīng)達到99.0％以上。

第14頁/共84頁2023/1/1816不飽和脂肪酸類保健食品不飽和脂肪酸指以多不飽和脂肪酸為功效成分、標志性成分的保健食品，多不飽和脂肪酸是指分子中含二個及以上雙鍵的脂肪酸。不飽和脂肪酸類保健食品應(yīng)符合《氨基酸螯合物等保健食品申報與審評規(guī)定（試行）》第九條的規(guī)定。銀杏葉提取物銀杏酸指標限量在銀杏葉提取物質(zhì)量標準中增加銀杏酸指標，其限量不得超過10ppm第15頁/共84頁2023/1/1817保健食品原料提取物原料提取物命名質(zhì)量基本要求：功能性、安全性和穩(wěn)定性具有一定量的主要成分；符合食品衛(wèi)生標準和衛(wèi)生要求；質(zhì)量穩(wěn)定；申報資料項目要求原料提取物的質(zhì)量標準；原料提取物的主要生產(chǎn)工藝；（自行生產(chǎn)和外購）第16頁/共84頁2023/1/1818保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（2003版）保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗方法規(guī)范保健食品安全性毒理學(xué)評價程序和檢驗方法規(guī)范保健食品功效成份及衛(wèi)生指標檢驗規(guī)范保健食品通用衛(wèi)生要求（衛(wèi)監(jiān)發(fā)[1996]第38號）保健（功能）食品通用標準（GB16740-1997）食品添加劑使用衛(wèi)生標準（GB2760）標準化工作導(dǎo)則（GB/T1.1-2000）中國居民膳食營養(yǎng)素參考推薦攝入量（中國營養(yǎng)學(xué)會，2000年10月發(fā)布）（四）技術(shù)規(guī)范、技術(shù)標準第17頁/共84頁2023/1/18191、《保健食品技術(shù)審評工作規(guī)程》2、《保健食品技術(shù)審評結(jié)論及判定標準》3、《營養(yǎng)素補充劑技術(shù)審評原則》4、《保健食品功效成分/標志性成分標示規(guī)定》5、《保健食品技術(shù)審評要點》

※

研發(fā)報告技術(shù)審評要點

※配方及配方依據(jù)

※安全性毒理學(xué)評價技術(shù)審評要點

※功能學(xué)評價技術(shù)審評要點

※生產(chǎn)工藝技術(shù)審評要點

※質(zhì)量標準技術(shù)審評要點

※說明書技術(shù)審評要點（五）技術(shù)審評規(guī)定第18頁/共84頁2023/1/1820《保健食品技術(shù)審評工作程序》

對申報資料接收、審評大會籌備、審評委員會的組建、大會審評、審評意見審核、產(chǎn)品審核上報、審評結(jié)論的反饋、審評進度查詢等技術(shù)審評的各個環(huán)節(jié)均作了規(guī)定。《保健食品技術(shù)審評結(jié)論及判定標準》

將技術(shù)審評結(jié)論分為六種類型，并每種技術(shù)審評結(jié)論的判定標準及條件作了規(guī)定。其中第五種審評結(jié)論為“咨詢”，即在當次審評會中發(fā)現(xiàn)有新的技術(shù)問題，或帶有共性的技術(shù)或/和管理問題，需進行研討或征求更多專家和管理人員意見的，判定為“咨詢”。第六種審評結(jié)論為“違規(guī)”，即審評會期間發(fā)現(xiàn)申報產(chǎn)品不真實、偽造試驗數(shù)據(jù)或其它弄虛作假行為的，判定為“違規(guī)”，產(chǎn)品不予批準，同時還將報請有關(guān)部門調(diào)查處理。第19頁/共84頁2023/1/1821

二、保健食品注冊審批程序第20頁/共84頁2023/1/1822保健食品監(jiān)督管理由多個部門共同承擔食品藥品監(jiān)督管理部門

--保健食品的綜合監(jiān)管：組織協(xié)調(diào)、依法組織查處重大事故

--保健食品注冊審批、保健食品廣告審查衛(wèi)生行政管理部門

--保健食品生產(chǎn)經(jīng)營衛(wèi)生許可證的發(fā)放

--生產(chǎn)和市場監(jiān)督質(zhì)量監(jiān)督部門

--保健食品生產(chǎn)加工環(huán)節(jié)的監(jiān)管

--保健食品質(zhì)量標準備案工商行政部門

--保健食品流通環(huán)節(jié)的監(jiān)管

--生產(chǎn)經(jīng)營營業(yè)執(zhí)照的發(fā)放第21頁/共84頁2023/1/1823注冊部門及相關(guān)機構(gòu)保健食品審評專家第22頁/共84頁2023/1/1824職責劃分國家局主管全國保健食品注冊管理工作，負責對保健食品的審批負責進口保健食品的受理、形式審查組織對保健食品檢驗機構(gòu)進行認定省局受國家局的委托，負責國產(chǎn)保健食品注冊申報資料的受理和形式審查對保健食品試驗和樣品試制現(xiàn)場進行核查組織對樣品進行檢驗確定的檢驗機構(gòu)負責注冊前的保健食品安全性毒理學(xué)試驗、功能學(xué)試驗、功效成分或標志性成分檢測、衛(wèi)生學(xué)試驗、穩(wěn)定性試驗負責注冊產(chǎn)品的樣品檢驗和復(fù)核檢驗第23頁/共84頁2023/1/1825

共541名審評專家，分屬于A、B兩庫。涉及專業(yè)有營養(yǎng)、食品衛(wèi)生、衛(wèi)生檢驗、食品毒理、藥物分析、食品工藝、中醫(yī)、中藥、藥學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計、中藥制劑等。審評專家分為5個專業(yè)組：配方組、功能組、毒理組、工藝標準組和衛(wèi)生檢驗組。抽簽產(chǎn)生審評專家。保健食品審評以專家審評為主，審評專家對申報資料進行客觀、準確、公正的技術(shù)審評，并提出產(chǎn)品的審評建議。審評中心起輔助作用，對專家審評意見及審評結(jié)論進行審核，以減少審評失誤。保健食品審評專家職責劃分第24頁/共84頁2023/1/1826SFDA保健食品審評中心：負責組織保健食品的技術(shù)審評工作配合SFDA制、修訂保健食品技術(shù)審評標準、審評要求及工作程序協(xié)助SFDA制訂保健食品檢驗機構(gòu)工作規(guī)范并進行檢查承辦SFDA交辦的其它事項職責劃分第25頁/共84頁2023/1/1827SFDA保健食品審評中心保健食品一處：保健食品配方及配方依據(jù)的技術(shù)審評制訂保健食品審評計劃及進度協(xié)調(diào)保健食品審評意見的審核及上報產(chǎn)品的審核保健食品二處：保健食品功能學(xué)、安全性毒理學(xué)評價的審評保健食品說明書的審評與審定協(xié)助國家局對保健食品檢驗機構(gòu)進行管理保健食品三處：保健食品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準及檢驗的審評審定質(zhì)量標準文本第26頁/共84頁2023/1/1828國產(chǎn)保健食品注冊申請與審批程序

試驗批準證書頒發(fā)保健食品

省局受理審查檢驗機構(gòu)檢驗穩(wěn)定性試驗

衛(wèi)生學(xué)試驗

成分檢測

功效成分或標志性功能學(xué)試驗

安全性毒理學(xué)試驗提出審查意見

抽取樣品送檢現(xiàn)場核查

形式審查復(fù)核檢驗樣品檢驗技術(shù)審評審評中心符合要求的

申請SFDA第27頁/共84頁2023/1/1829進口保健食品注冊申請與審批程序試驗準證書頒發(fā)保健食品批穩(wěn)定性試驗

衛(wèi)生學(xué)試驗

成分檢測

功效成分或標志性功能學(xué)試驗

安全性毒理學(xué)試驗復(fù)核檢驗樣品檢驗技術(shù)審評審評中心符合要求的檢驗機構(gòu)檢驗形式審查必要時現(xiàn)場核查申請進口保健食品注冊應(yīng)當是已經(jīng)在國外銷售1年的產(chǎn)品SFDA受理審查申請第28頁/共84頁2023/1/1830國產(chǎn)保健食品變更申請與審批程序（1）改變產(chǎn)品名稱、保質(zhì)期、食用量縮小適宜人群范圍擴大不適宜人群范圍、增加注意事項和功能項目省局初審頒發(fā)保健食品變更批件審評和行政審查SFDA組織技術(shù)符合要求的申請人提出申請第29頁/共84頁2023/1/1831改變產(chǎn)品規(guī)格、質(zhì)量標準省局初審頒發(fā)保健食品變更批件審評和行政審查SFDA組織技術(shù)符合要求的檢驗

檢驗機構(gòu)申請人提出申請送樣檢驗國產(chǎn)保健食品變更申請與審批程序（2）第30頁/共84頁2023/1/1832受理審查受讓方省局

境內(nèi)轉(zhuǎn)讓、境外向境內(nèi)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請與審批程序共同提出申請受讓方轉(zhuǎn)讓方檢驗機構(gòu)樣品檢驗

新的批準證書與原批準證書的有效期保持一致符合要求的送樣檢驗證書和批準文號國產(chǎn)保健食品批準為受讓方頒發(fā)新的SFDA審查收繳轉(zhuǎn)讓方保健食品批準證書第31頁/共84頁2023/1/1833

境外轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請與審批程序共同提出申請受讓方轉(zhuǎn)讓方檢驗機構(gòu)樣品檢驗證書和批準文號進口保健食品批準為受讓方頒發(fā)新的

新的批準證書與原批準證書的有效期保持一致符合要求的送樣檢驗SFDA受理審查收繳轉(zhuǎn)讓方保健食品批準證書第32頁/共84頁2023/1/1834冊的結(jié)論有異議申請人對不予注審申請

向SFDA提出復(fù)復(fù)審并作出復(fù)審決定

項的審查時限和要求SFDA按照原申請事注冊決定撤銷不予頒發(fā)批準證書注冊決定維持不予復(fù)審申請不再受理申請人可申請行政復(fù)議或提起行政訴訟復(fù)審的內(nèi)容僅限于原申請事項及原申報資料收到通知10日內(nèi)復(fù)審程序第33頁/共84頁2023/1/1835技術(shù)審評程序申報資料接收審評大會審評大會審評小會審評中心審核上報國家局專家審評保健食品質(zhì)量要點審評中心三處審評中心二處保健食品說明書每月10號前送達*

補充資料時限第34頁/共84頁2023/1/1836樣品檢驗和復(fù)核檢驗審評必須經(jīng)過大會專家審評；樣品檢驗結(jié)果與申報資料企業(yè)標準中規(guī)定不符的，樣品檢驗和復(fù)核檢驗結(jié)論為“產(chǎn)品建議不批準”；申報資料審評、樣品檢驗審評均通過的產(chǎn)品，才能批準注冊，其中任一項為“建議不批準”，產(chǎn)品都不能獲準注冊。技術(shù)審評程序第35頁/共84頁2023/1/1837受理時限：5日省局初審時限：新產(chǎn)品注冊申請15日，變更與技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請10日SFDA審查時限新產(chǎn)品注冊申請：80日變更申請：不需要檢驗的40日，需要檢驗的50日國產(chǎn)保健食品技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請：20日檢驗機構(gòu)檢驗時限新產(chǎn)品的檢驗時限（樣品檢驗、復(fù)核檢驗）：50日變更申請和技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品注冊申請檢驗時限：30日注冊時限第36頁/共84頁2023/1/1838三、保健食品安全性毒理學(xué)評價及常見問題分析第37頁/共84頁2023/1/1839毒理學(xué)試驗的目的1、急性毒性試驗：測定LD50，了解受試物的毒性強度、性質(zhì)和可能的靶器官，為進一步進行毒性試驗的劑量和毒性觀察指標的選擇提供依據(jù)，并根據(jù)LD50進行毒性分級。

2、遺傳毒性試驗對受試物的遺傳毒性以及是否具有潛在致癌作用進行篩選。

3、30天喂養(yǎng)試驗對只需進行第一、二階段毒性試驗的受試物，在急性毒性試驗的基礎(chǔ)上，通過30天喂養(yǎng)試驗，進一步了解其毒性作用，觀察對生長發(fā)育的影響，并可初步估計最大未觀察到有害作用劑量。第38頁/共84頁2023/1/1840

4、致畸試驗了解受試物是否具有致畸作用。

5、亞慢性毒性試驗----90天喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗觀察受試物以不同劑量水平經(jīng)較長期喂養(yǎng)后對動物的毒作用性質(zhì)和靶器官，了解受試物對動物繁殖及對子代的發(fā)育毒性，觀察對生長發(fā)育的影響，并初步確定最大未觀察到有害作用劑量，為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。毒理學(xué)試驗的目的第39頁/共84頁2023/1/1841

6、代謝試驗了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗的合適動物種（species）、系（strain）提供依據(jù)；了解代謝產(chǎn)物的形成情況。

7、慢性毒性試驗和致癌試驗了解經(jīng)長期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用以及致癌作用；最后確定最大未觀察到有害作用劑量和致癌的可能性，為受試物能否應(yīng)用于保健食品的最終評價提供依據(jù)。毒理學(xué)試驗的目的第40頁/共84頁2023/1/18421、國內(nèi)外均無食用歷史的原料或成分作為保健食品原料時，應(yīng)對該原料或成分進行四個階段的毒性試驗。2、僅在國外少數(shù)國家或國內(nèi)局部地區(qū)有食用歷史的原料或成分，原則上應(yīng)對該原料或成分進行第一、二、三階段的毒性試驗，必要時進行第四階段毒性試驗。2.1若根據(jù)有關(guān)文獻資料及成分分析，未發(fā)現(xiàn)有毒或毒性甚微不至構(gòu)成對健康損害的物質(zhì)，以及較大數(shù)量人群有長期食用歷史而未發(fā)現(xiàn)有害作用的動植物及微生物等，可以先對該物質(zhì)進行第一、二階段的毒性試驗，經(jīng)初步評價后，決定是否需要進行下一階段的毒性試驗。2.2凡以已知的化學(xué)物質(zhì)為原料，國際組織已對其進行過系統(tǒng)的毒理學(xué)安全性評價，同時申請單位又有資料證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致，則可對該化學(xué)物質(zhì)先進行第一、二階段毒性試驗。若試驗結(jié)果與國外產(chǎn)品的結(jié)果一致，一般不要求進行進一步的毒性試驗，否則應(yīng)進行第三階段毒性試驗。3、在國外多個國家廣泛食用的原料，在提供安全性評價資料的基礎(chǔ)上，進行第一、二階段毒性試驗，根據(jù)試驗結(jié)果決定是否進行下一階段毒性試驗。選擇毒性試驗的原則要求第41頁/共84頁2023/1/1843選擇毒性試驗的原則要求用已列入營養(yǎng)強化劑或營養(yǎng)素補充劑名單的營養(yǎng)素的化合物為原料生產(chǎn)的保健食品，如其原料來源、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量均符合國家有關(guān)要求，一般不要求進行毒性試驗。第42頁/共84頁2023/1/1844以普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)為原料生產(chǎn)的保健食品，分以下情況確定試驗內(nèi)容：（1）以傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)且食用方式與傳統(tǒng)食用方式相同的保健食品，一般不要求進行毒性實驗。（2）用水提物配制生產(chǎn)的保健食品，如服用量為原料的常規(guī)用量，且有關(guān)資料未提示其具有安全性問題，一般不要求進行毒性試驗。如服用量大于常規(guī)用量時，需進行急性毒性試驗、三項致突變試驗和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗。（3）用水提以外的其它常用工藝生產(chǎn)的保健食品，如服用量為原料的常規(guī)用量時，應(yīng)進行急性毒性試驗、三項致突變試驗。如服用量大于原料的常規(guī)用量時，需增加30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。選擇毒性試驗的原則要求第43頁/共84頁2023/1/1845以衛(wèi)生部規(guī)定允許用于保健食品的動植物或動植物提取物或微生物為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)進行急性毒性試驗、三項致突變試驗（Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗，骨髓細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗，及1.2.3或1.2.4中的任一項）和30天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階段毒性試驗。選擇毒性試驗的原則要求第44頁/共84頁2023/1/1846以普通食品和衛(wèi)生部規(guī)定的藥食同源物質(zhì)以及允許用作保健食品的物質(zhì)以外的動植物或動植物提取物、微生物、化學(xué)合成物等為原料生產(chǎn)的保健食品，應(yīng)對該原料和用該原料生產(chǎn)的保健食品分別進行安全性評價。該原料原則上按以下四種情況確定試驗內(nèi)容。用該原料生產(chǎn)的保健食品原則上須進行第一、二階段的毒性試驗，必要時進行下一階段的毒性試驗。選擇毒性試驗的原則要求第45頁/共84頁2023/1/1847針對不同食用人群和（或）不同功能的保健食品，必要時應(yīng)針對性地增加敏感指標及敏感試驗。選擇毒性試驗的原則要求第46頁/共84頁2023/1/1848新原料安全性毒理學(xué)評價根據(jù)《保健食品注冊管理辦法（試行）》63、64條規(guī)定：國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的可用于保健食品的、衛(wèi)生部公布或者批準可以食用的以及生產(chǎn)普通食品所使用的原料和輔料可以作為保健食品的原料和輔料。申請注冊的保健食品所使用的原料和輔料不在上述規(guī)定范圍內(nèi)的，應(yīng)當按照有關(guān)規(guī)定提供該原料和輔料相應(yīng)的安全性毒理學(xué)評價試驗報告及相關(guān)的食用安全資料。

第47頁/共84頁2023/1/1849試驗方法試驗項目的選擇未按照技術(shù)規(guī)范進行，如：未做30天喂養(yǎng)試驗；毒理學(xué)與功能學(xué)試驗所用樣品批號不一致；送檢樣品的性狀前后不一致，如：送檢樣品為液體，報告中描述為粉末；受試物的給予途徑不是最佳途徑；未說明受試物配制方法及受試物濃度，或受試物配制濃度與劑量設(shè)計不符；樣品前處理不符合技術(shù)規(guī)范的要求，如：乙醇含量超15%時，未將其乙醇濃度調(diào)節(jié)至15%。毒理學(xué)試驗常見問題第48頁/共84頁2023/1/1850劑量設(shè)計不合理，未依據(jù)技術(shù)規(guī)范設(shè)計劑量。如：劑量計算錯誤；未按適宜人群設(shè)計劑量；30天喂養(yǎng)試驗高劑量組未達到人體推薦量的100倍且未說明原因。溶劑選擇不合理，如：樣品為脂溶性，試驗中使用5％淀粉作為溶劑；樣品為水溶性，而動物試驗使用色拉油作為溶劑；動物試驗使用普通級動物，或未說明動物級別。試驗方法毒理學(xué)試驗常見問題第49頁/共84頁2023/1/1851急性毒性試驗最大耐受量法：未使用最大濃度和最大灌胃量進行試驗；未說明樣品的配制方法、濃度及灌胃量；急性毒性試驗灌胃間隔時間過短（2小時）；試驗結(jié)果未按MTD≥XXXmg/kgBW表示。毒理學(xué)試驗常見問題第50頁/共84頁2023/1/1852Ames試驗Ames試驗中樣品未進行前處理，或前處理方法錯誤。如：含組氨酸的受試物未去除組氨酸；去除組氨酸的方法有誤；產(chǎn)品中含有不耐熱的活性物質(zhì)而使用高壓滅菌方法除菌等；含有活菌的受試物未進行滅菌處理；試驗未設(shè)陰性對照組及未處理對照組。毒理學(xué)試驗常見問題第51頁/共84頁2023/1/1853骨髓細胞微核試驗試驗劑量不符合技術(shù)規(guī)范的要求；陽性率的計算有誤；陽性對照組數(shù)據(jù)偏離常見范圍；未提供PCE/NCE比值。毒理學(xué)試驗常見問題第52頁/共84頁2023/1/1854小鼠精子畸形試驗試驗劑量不符合技術(shù)規(guī)范的要求；陽性率的計算有誤；未提供精子畸形的類型數(shù)據(jù)，未用均值+、－標準差標示。毒理學(xué)試驗常見問題第53頁/共84頁2023/1/185530天喂養(yǎng)試驗飼料中受試物的摻入比例達10％而未調(diào)整飼料中蛋白的含量；實驗動物起始體重偏低或偏高，如：初始體重133～166克；實驗動物存在質(zhì)量問題：對照組動物體重增長異常，前兩周體重增加太少，雄性大鼠增重和食物利用率太低；個別檢驗機構(gòu)動物的病理診斷皆有脾臟的白髓萎縮，且每次高劑量組和對照組均有1-2只大鼠有此問題；毒理學(xué)試驗常見問題第54頁/共84頁2023/1/1856試驗操作不規(guī)范，動物進食量應(yīng)每周稱2次，有些檢驗機構(gòu)每周僅稱1次；試驗數(shù)據(jù)缺項、漏項：未提供每周體重及增重、每周食物利用率、詳細的組織病理學(xué)報告、臟/體體重比值及血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶等生化指標的檢測；對照組動物的進食量不符合一般規(guī)律，未對異常情況進行分析說明，如：動物第4周進食量明顯低于第1周，或動物各周進食量差別很小；30天喂養(yǎng)試驗毒理學(xué)試驗常見問題第55頁/共84頁2023/1/1857對照組動物的食物利用率異常，周食物利用率過高或過低，不符合動物生長發(fā)育的規(guī)律，未對異常情況進行分析說明，如：周食物利用率高達60%以上；血液學(xué)及血生化指標數(shù)據(jù)變異過大且未作統(tǒng)計學(xué)分析，如：白蛋白/球蛋白比值過高；甘油三酯、膽固醇數(shù)據(jù)波動大；個別試驗數(shù)據(jù)錯誤，如：病理學(xué)檢查中睪丸重量數(shù)據(jù)有誤；有些檢驗機構(gòu)的病理學(xué)報告未發(fā)現(xiàn)任何異常，結(jié)果不符合我國實驗動物應(yīng)用的現(xiàn)狀；30天喂養(yǎng)試驗毒理學(xué)試驗常見問題第56頁/共84頁2023/1/1858毒理學(xué)試驗數(shù)據(jù)不詳細、不規(guī)范或表達不當，有些報告的結(jié)論中描述用語不規(guī)范；報告數(shù)據(jù)與原始計算值不一致；試驗報告中前后內(nèi)容不一致，如：急性毒性試驗中描述某劑量下溶液過于粘稠無法一次灌胃，而其它試驗中均采用此劑量一次灌胃。部分檢驗機構(gòu)管理不規(guī)范，質(zhì)量控制不嚴，如原始記錄為電腦打印且無簽字等；毒理學(xué)試驗常見問題其它問題第57頁/共84頁2023/1/185930天喂養(yǎng)試驗中，飼料的蛋白

含量應(yīng)如何調(diào)整？

當飼料中摻入不含營養(yǎng)素的受試物或摻入糖類或乳粉類等熱量、蛋白質(zhì)或其它營養(yǎng)素(如宏量營養(yǎng)素和微量營養(yǎng)素)含量高于普通飼料的受試物且摻入量比較大（>5%）時，各劑量組飼料與對照組飼料在熱量、營養(yǎng)素方面應(yīng)調(diào)整一致，且各種營養(yǎng)素的含量應(yīng)符合實驗動物飼料的有關(guān)要求（參照GB14924-2001實驗動物與飼料標準）。第58頁/共84頁2023/1/1860Ames試驗中為什么要除去受試物中的組氨酸？如何去除？

在Ames試驗中，若受試物中含有組氨酸（包括游離組氨酸、含組氨酸的二肽、可被細菌利用的組氨酸衍生物以及一些可被用來合成組氨酸的物質(zhì)），可以使營養(yǎng)缺陷型菌株生長，從而增加自發(fā)回變的幾率，最終可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。因此，確定受試物中含有組氨酸時，需對受試物進行處理去除組氨酸。常用的去除組氨酸的方法為《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（2003年版）》推薦的XAD-2樹脂柱過濾洗脫預(yù)處理法。第59頁/共84頁2023/1/1861動物的級別在毒理學(xué)試驗

報告中應(yīng)如何說明？

實驗所用動物應(yīng)符合《實驗動物管理條例》的有關(guān)規(guī)定，必須使用清潔級或清潔級以上的大鼠、小鼠，試驗報告中應(yīng)注明動物的級別、實驗動物合格證號及實驗動物房合格證號。第60頁/共84頁2023/1/1862怎樣提供詳細的病理組織學(xué)報告？

毒理學(xué)報告中組織病理學(xué)觀察部分除應(yīng)提供所觀察到病變的描述和相關(guān)表格之外，還應(yīng)提供正常組織及細胞形態(tài)的描述。第61頁/共84頁2023/1/1863四、保健食品功能學(xué)評價及常見問題與分析第62頁/共84頁2023/1/1864保健食品功能學(xué)試驗依據(jù)《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（2003年）》

1.保健食品功能學(xué)評價程序與檢驗方法規(guī)范

1.1功能學(xué)評價程序

1.1.1保健食品功能學(xué)評價基本要求

1.1.2保健食品評價試驗項目、試驗原則及結(jié)果判定

1.1.3人體試食試驗規(guī)程

1.2功能學(xué)評價檢驗方法

第63頁/共84頁2023/1/1865受試樣品的要求應(yīng)提供受試樣品的原料組成或/和盡可能提供受試樣品的物理、化學(xué)性質(zhì)（包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性等）有關(guān)資料。并提供功效成分或標志性成分、營養(yǎng)成分的名稱及含量。受試樣品必須是規(guī)格化的定型產(chǎn)品，即符合既定的配方、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準。功能學(xué)評價的樣品與安全性毒理學(xué)評價、衛(wèi)生學(xué)檢驗的樣品必須為同一批次（毒理學(xué)評價和功能學(xué)評價試驗周期超過受試樣品保質(zhì)期的除外）。第64頁/共84頁2023/1/1866對照組的設(shè)置以載體和功效成分（或原料）組成的受試樣品，當載體本身可能具有相同功能時，應(yīng)將該載體作為對照。酒類產(chǎn)品申報緩解體力疲勞及改善睡眠功能時采用相應(yīng)的酒基對照；含糖的受試物申報緩解體力疲勞功能時設(shè)糖對照。第65頁/共84頁2023/1/1867人體試食規(guī)程對保健食品要求試驗前的準備對受試者的要求對試驗實施者的要求試驗觀察指標的確定給受試者以適當?shù)奈镔|(zhì)獎勵或經(jīng)濟補償?shù)?6頁/共84頁2023/1/1868保健食品人體試食試驗與藥品臨床試驗的區(qū)別保健食品人體試食試驗不需要經(jīng)過審批可自行進行；

藥品臨床試驗必須經(jīng)過審批，取得臨床批件后方可進行保健食品人體試食試驗是由確定的檢驗機構(gòu)組織實施的。藥品臨床試驗是由認定的醫(yī)療機構(gòu)實施的保健食品人體試食試驗的實施基地可以是醫(yī)療機構(gòu)，也可以不是醫(yī)療機構(gòu)，

藥品臨床試驗的實施基地必須是認定的醫(yī)療機構(gòu)保健食品人體試食試驗的對象絕大部分是健康人群和亞健康人群；

藥品的臨床觀察對象主要是住院治療的患者保健食品人體試食試驗不分期進行；新藥臨床試驗一般分三期進行第67頁/共84頁2023/1/1869人體試食試驗受試樣品要求1.受試樣品必須是規(guī)格化的定型產(chǎn)品，符合即定的配方、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量要求；2.申請人應(yīng)提供產(chǎn)品配方、功效成分、樣品理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準等有關(guān)資料；3.提供功效成分或特征成分、營養(yǎng)成分的名稱及含量；4.提供同批次樣品的毒理學(xué)安全性評價、衛(wèi)生學(xué)及興奮劑檢驗報告等資料，確認受試樣品是安全的；5.提供同批次樣品動物功能試驗報告，原則上應(yīng)在動物功能學(xué)實驗有效的前提下進行人體試食試驗；6、對照組可以用安慰劑，也可以用具有驗證保健功能作用的陽性物作對照。第68頁/共84頁2023/1/1870人體試食試驗前準備1.擬定計劃方案及進度，組織專家論證，并經(jīng)本單位倫理委員會批準；2.根據(jù)試食試驗設(shè)計要求、受試樣品的性質(zhì)、期限等，選擇一定數(shù)量的受試者。試食組和對照組的有效例數(shù)不少于50人，試驗的脫離率一般不得超過20％；3.與醫(yī)院合作的人體試食試驗，選擇三甲以上醫(yī)院，雙方簽訂合作協(xié)議，共同制訂試驗方案；4.開始試食前要根據(jù)受試樣品性質(zhì)，估計試用后可能產(chǎn)生的反應(yīng)，并提出相應(yīng)的處理措施；第69頁/共84頁2023/1/1871對受試者的要求選擇受試者必須嚴格遵照自愿的原則，根據(jù)所需判定功能的要求進行選擇。確定受試對象后要進行談話，使受試者充分了解試食試驗的目的、內(nèi)容、安排及有關(guān)事項，解答受試者提出的與試驗有關(guān)的問題，消除可能產(chǎn)生的疑慮。受試者必須有可靠的病史，以排除可能干擾試驗?zāi)康牡母鞣N因素。受試者應(yīng)填寫參加試驗的知情同意書，受試者和主要研究者在知情同意書上簽字。志愿者填寫知情同意書后應(yīng)經(jīng)試食試驗負責單位批準。試食試驗期限原則上不得少于30天（特殊情況除外），必要時可以適當延長。第70頁/共84頁2023/1/1872對試驗實施者的要求1.以人道主義態(tài)度對待志愿受試者，以保障受試者的健康為前提；2.進行人體試食試驗的單位應(yīng)是衛(wèi)生部認定的保健食品功能學(xué)檢驗機構(gòu)。與醫(yī)院共同實施的試驗，檢驗機構(gòu)應(yīng)對試食試驗進行全程監(jiān)督并記錄在案；3.詳細記錄人體試食試驗過程，包括受試人群總數(shù)、脫落數(shù)及脫離原因。保存人體試食試驗的原始記錄或匯總記錄及人體試食試驗總結(jié)報告；4.指導(dǎo)受試者的日?；顒樱O(jiān)督檢查受試者遵守試驗有關(guān)規(guī)定。在志愿者身上采集各種生物樣品應(yīng)詳細記錄采集樣品的種類、數(shù)量、次數(shù)、采集方法和采集日期；5.負責人體試食試驗的主要研究者應(yīng)具有副高級職稱；第71頁/共84頁2023/1/1873受試者的選擇原則根據(jù)試食試驗要求、受試樣品的性質(zhì)、期限等選擇受試者。注意受試者選擇應(yīng)適合配方原料及申報保健功能對應(yīng)的適宜人群范圍。受試者的納入與排除標準必須符合《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（2003年版）》的規(guī)定。試食組和對照組的有效例數(shù)不少于50人，試驗的脫離率一般不得超過20%。報告中要求注明脫離率。試驗組間年齡、性別、社會狀況構(gòu)成、身體狀況以及試驗開始時各功能指標應(yīng)均衡可比。第72頁/共84頁2023/1/1874安全性指標在被確定為受試者之前應(yīng)進行系統(tǒng)的常規(guī)體檢（進行心電圖、胸透和腹部B超檢查），試驗結(jié)束后根據(jù)情況決定是否重復(fù)心電圖、胸透和腹部B超檢查。在受試期間應(yīng)取得下列資料：主觀感覺（體力和精神的），如：精神、睡眠、飲食、大小便等。生理指標（血壓、心率等），癥狀和體征。常規(guī)的血液學(xué)指標（血紅蛋白、紅細胞和白細胞計數(shù)，必要時做白細胞分類），生化指標（轉(zhuǎn)氨酶、血清總蛋白、白蛋白，尿素、肌酐、血脂、血糖等）。尿、便常規(guī)檢查。技術(shù)規(guī)范中規(guī)定的其它安全性指標觀