兒童癲癇藥物管理

兒童癲癇藥物管理第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日內(nèi)容作用機(jī)制掌握藥代動力學(xué)提高治療療效如何選藥？癲癇治療中的一些特殊考慮副作用第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日化學(xué)結(jié)構(gòu)分類巴比妥類：苯巴比妥、去氧巴比妥、甲基巴比妥等；乙丙酰脲類：苯妥英鈉、甲妥英、乙妥英等。其中苯妥英鈉是代表；雙鏈脂肪酸類：丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、癲癇安等；琥珀酰亞胺類：乙琥胺、甲琥胺等。主要用于失神發(fā)作，對其他類型癲癇效果較差。苯二氮類：地西泮、硝西泮、氯硝西泮、氯勞拉西泮等。氯硝西泮主要用于嬰兒痙攣癥、肌陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、不典型失神發(fā)作的輔助治療。亞氨基苷類：卡馬西平、奧卡西平；磺胺類：乙酰唑胺、唑尼沙胺等。新型抗癲癇藥物：奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日ILAEApprovedAbbreviations

(orasusedbythemanufacturer)AcetazolamideAZMBenzodiazepineBZDCarbamazepineCBZClonazepamCZPClorazepateCLZDiazepamDZPEthosuximideESMEzogabineEZGFelbamateFBMGabapentinGBPLacosamideLCMLamotrogineLTGLevetiracetamLEVLorazepamLZPMethylphenobarbitalMPBMethsuximideMSMMidazolamMDLOxcarbazepineOXCPentobarbitalPTBPhenobarbitalPBPhenytoinPHTPregabalinPGBPrimidonePRMTigabineTGBTopiramateTPMVigabatrinVGBZonisamideZNS第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日作用機(jī)制第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日其他機(jī)制FastNaPHT,CBZ,OXC,LTG,VPA,TPM,ZNS,RFMSlowNaLCMCaTtypeESM,VPA,ZNSKEzogabine(EZG)GABAVPA,PB,BenzosGluFBM,LTG,TPMSV2LEV第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日作用機(jī)制失神發(fā)作丘腦的起搏點T-typeCaChannel藥物：ESM、VPA/PHT第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)概念 藥代動力學(xué) 藥效學(xué)藥代動力學(xué)參數(shù)第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥物代謝動力學(xué)臨床藥物代謝動力學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程隨時間而變化的規(guī)律性是臨床醫(yī)生用以指導(dǎo)合理用藥，計算與預(yù)測最佳給藥方案(劑量、途徑、頻度)的理論基礎(chǔ)第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日藥代動力學(xué)主要參數(shù)Absorption:bioavailability–mostAEDshavehighcloseto100%absorption–exceptGBP(<60%),CBZ(75-85%),CZP(80%).FooddoesnotreduceabsorptionasaruleTmax,Cmax:TimeandPeakconcentration,oftenexplainstimingandoccurrenceofpeakdosesideeffectsDistribution:relatestolipidsolubility,compartments,redistributionVd(volumeofdistribution):loadingdose=Kg×Vd×(Cd-Co)：VPAload=10×0.25L/Kg×80=200mgProteinBinding:determinesratiooffree/totaldrugClearance:Clearance(L/kg/d)=Dose(mg/kg/d)/SteadyStateConcentration(mg/L)T?:timefor50%reductionindrugconcentration第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日從藥代動力學(xué)觀點看，理想的抗癲癇應(yīng)具有以下特點線性藥代動力學(xué)，劑量與血藥濃度呈比例變化口服吸收迅速完全具有高的生物利用度，血漿蛋白結(jié)合率低或不結(jié)合不誘導(dǎo)肝微粒體酶半衰期長，每日服藥次數(shù)少呈單室模型分布，可快速進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮藥效很少和其它藥物有相互作用第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日傳統(tǒng)抗癲癇藥的藥代動力學(xué)第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日191218511938196319661990UK抗癲癇藥物的發(fā)展第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日新AEDs的藥代動力學(xué)參數(shù)AED蛋白結(jié)合率%清除T1/2（h）清除部位臨床意義GBP04-6腎，100%劑量依賴性吸收LTG5515-30肝，90%酶誘導(dǎo)性AED增加其清除酶抑制性AED降低其清除代謝產(chǎn)物無活性TPM9-1715-23腎,40-70％部分肝臟代謝，酶誘導(dǎo)劑促進(jìn)其代謝，代謝產(chǎn)物無活性LEV06-8腎，66%非肝代謝，代謝產(chǎn)物無活性O(shè)XC404-9肝，70%MHD為其主要活性代謝產(chǎn)物TGB964-7肝，98%經(jīng)氧化代謝為無活性代謝產(chǎn)物ZNS40-6024-60肝，70%誘導(dǎo)性AED使其清除增加第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物的相互作用藥代動力學(xué)相互作用:

一種藥物干擾了另一種藥物的體內(nèi)過程（包括吸收、分布、代謝和排泄），改變了作用部位的藥濃度藥效學(xué)相互作用:

兩種藥物具有相似或相反的藥理作用機(jī)制，而藥物或/和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度沒有改變，如CPZ+VPA,CBZ+VPA,VPA+LTG可使藥效增強第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗癲癇藥的藥代動力學(xué)相互作用影響藥物在腸道吸收Notknow血漿蛋白相互替代VPA+PHT肝酶誘導(dǎo)作用CBZ自身誘導(dǎo)、并對大多數(shù)藥物有影響肝酶抑制作用VPA+LTG腎臟清除Notknow第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日PB第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日CarbamazepineAbsorption:75-85%,lowerwithslowreleaseformulationsTmax=4-8h,Vd=0.8–2L/kg,Proteinbinding=75%EliminationT?:6-15h,hepatic100%Hepaticmetabolism:3A4,2C8,1A2,UGT,autoinductionInteractions:multiple,broadspectruminducerHemodialysis:smalleffectIdiosyncraticallergies:rash,hepatitis,aplasticanemiaLongtermsideeffects:hyponatremia,neutropenia,osteoporosisTeratogenicity:average,3%inmonotherapy.第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物濃度監(jiān)測測定血中藥物濃度并利用藥代動力學(xué)原理和參數(shù)，使給藥方案個體化，以提高療效，預(yù)防藥物中毒促使醫(yī)生主動從藥代動力學(xué)的觀點來制定和調(diào)整用藥方案，使癲癇治療個體化、合理化，減少了選藥、改量、換藥及停藥的盲目性，降低了藥物毒副作用，提高療效有些原來經(jīng)治無效的癲癇患者并非對所用藥物不敏感，而是其血藥濃度不適當(dāng)?shù)谑彭?，共四十三頁?022年，8月28日AEDs血藥濃度監(jiān)測時機(jī)i.v.負(fù)荷量后(cancheckVdcalculation)達(dá)到目標(biāo)劑量服任何劑量PHT時都應(yīng)該監(jiān)測血濃度服用CBZ3-4周后癥狀控制后，為了了解藥物基線水平復(fù)發(fā)解釋的反復(fù)發(fā)作服藥過程中出現(xiàn)毒性不良反應(yīng)有潛在的藥物-藥物相互作用伴有肝、腎疾病、低蛋白血癥，正在透析患兒第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日如何選藥？第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日抗癲癇藥物的選擇總原則

癲癇發(fā)作和癲癇綜合征進(jìn)行正確分類是合理選藥的基礎(chǔ)。第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日ComparisonofRecommendationsforthe

TreatmentofPediatricEpilepsy第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日丙戊酸鈉-2007年歐洲專家共識推薦為各類兒童癲癇一線用藥丙戊酸鈉10.青少年肌陣攣性癲癇(兒童-乙琥胺)丙戊酸鈉9.兒童和青少年失神癲癇丙戊酸鈉8.伴中央－顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇丙戊酸鈉7.高熱驚厥的預(yù)防性治療直腸灌注安定6.遷延性或陣發(fā)性高熱驚厥的急性期治療丙戊酸鈉5.Lennox-Gastaut綜合征的首次治療ACTH，潑尼松氨己烯酸4.癥狀性嬰兒痙攣癥的首次治療氨己烯酸3.結(jié)節(jié)性硬化所致嬰兒痙攣癥的首次治療丙戊酸鈉卡馬西平，奧卡西平2.復(fù)雜性部分癲癇的首次治療丙戊酸鈉1.癥狀性肌陣攣和全身強直陣攣癲癇其他一線藥物首選治療兒童癲癇第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日丙戊酸鈉——指南推薦的兒童癲癇一線用藥分類一線用藥幼兒及兒童時期的癲癇綜合征Lennox-Gastaut綜合征丙戊酸鈉Landau-Kleffner綜合征丙戊酸鈉伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波的癲癇丙戊酸鈉良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波丙戊酸鈉兒童失神癲癇丙戊酸鈉青少年時期的癲癇綜合征少年失神癲癇丙戊酸鈉少年肌陣攣癲癇丙戊酸鈉僅有全面強直陣攣發(fā)作的癲癇丙戊酸鈉WhelessJW,ClarkeDF,ArzimanoglouA,etal.EpilepticDisord.2007;9(4):353-412第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日癲癇治療中的一些特殊考慮第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日對單次發(fā)作的治療考慮定義：無促因（unprovoked）的單一的1次發(fā)作、24小之內(nèi)的多次發(fā)作、單次的癲癇連續(xù)狀態(tài)均屬于單次發(fā)作范疇是否為真正的單次發(fā)作：必須詳細(xì)的詢問病史，除強直陣攣發(fā)作之外是否還有別的發(fā)作形式評估首次發(fā)作的再發(fā)風(fēng)險第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日癲癇患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險再發(fā)率---Meta-AnalysisbyBerg,Shinnar

一般40-50%（第2次發(fā)作后的再發(fā)率為80%；3次發(fā)作可作為癲癇病程加速進(jìn)展的一個早期標(biāo)志性時機(jī)）無任何危險因素者20%有全部危險因素者（部分性發(fā)作、EEG有癇樣放電和發(fā)病前存在神經(jīng)系統(tǒng)異常）80%再發(fā)的時間？70%在首次發(fā)作后6個月內(nèi)77%在首次發(fā)作1年內(nèi)90%在首次發(fā)作2年內(nèi)第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日不同治療時機(jī)對癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的影響癲癇初次發(fā)作后立即開始AEDs治療可降低其早期復(fù)發(fā)風(fēng)險ItalianFIRSTstudy：2年累計復(fù)發(fā)率為25％，延后治療組為51％，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險是立即治療組的2.8倍UKMESSstudy：立即治療組治療后到第1-2次再發(fā)作時間以及到第1次強直-陣攣發(fā)作時間均長于延后治療組（32%/39%）Wiebe等Meta分析顯示，初發(fā)后即刻治療可使復(fù)發(fā)率平均減少34％對預(yù)后的影響FIRST研究顯示（3年隨訪）：立即治療組無發(fā)作率分別為87％和68％，延后治療組分別為83％和60％MESS研究（5年隨訪），立即治療組76％的患者、延后治療組77％的患者在第3～5年中無癲癇發(fā)作“對單次發(fā)作或早期發(fā)作不頻繁的癲癇患者，即刻治療可降低短期(1～2年)復(fù)發(fā)率，但不影響遠(yuǎn)期預(yù)后”第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日癲癇患者初次治療時機(jī)的選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險的評分標(biāo)準(zhǔn)臨床特征評分復(fù)發(fā)危險度標(biāo)準(zhǔn)既往1次發(fā)作0分0分：低度復(fù)發(fā)危險既往2－3次發(fā)作、神經(jīng)功能缺損、智力低下、發(fā)育遲滯、腦電圖異常每項各1分1分：中度復(fù)發(fā)危險既往≥4次發(fā)作2分≥2分：高度復(fù)發(fā)危險第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日癲癇患者初次治療時機(jī)的選擇初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作，一般不推薦使用AEDs治療：再發(fā)風(fēng)險率低、與家長溝通良好考慮治療的（特別是≥2種以下危險因素）:既往有誘發(fā)性癇樣發(fā)作（如熱性驚厥、腦損傷）起病年齡晚、用藥后有利于患兒生活、學(xué)習(xí)部分性發(fā)作、多種發(fā)作形式有明確的病因（包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損等）EEG異常（特別是局灶性異常癲癇波）第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日女性癲癇患者需關(guān)注的特殊安全問題抗癲癇藥物排卵功能異常女性患者體重骨代謝異?；ガF(xiàn)象第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日TreatmentofPediatricEpilepsy:

ExpertOpinion,2005第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日月經(jīng)與癲癇約25%的女性患者首次癲癇發(fā)作見于月經(jīng)初潮期初潮期前即有癲癇的女性患者,約有2/3在初潮期發(fā)作頻率增加、癥狀加重,或出現(xiàn)新的發(fā)作形式癲癇發(fā)作僅出現(xiàn)于經(jīng)期或前后的癲癇發(fā)作稱為經(jīng)期性癲癇第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日經(jīng)期性癲癇的對策調(diào)整AEDs，按不同發(fā)作類型選擇適合的藥物經(jīng)前期及行經(jīng)期宜適當(dāng)增加AEDs的劑量激素控制：應(yīng)用低劑量雌激素/高劑量孕激素避孕藥，采用口服、栓劑或其他途徑補充孕激素使用苯二氮卓類及乙酰唑胺等藥物第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日急診室癲癇急診癲癇患兒多為不能確定其發(fā)作類型，且常常需要醫(yī)生進(jìn)行快速處理。因此，要求是廣譜、使用方便、劑量滴定快的藥物。AAN共識中，以丙戊酸與左乙拉西坦作為一線用藥。第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日控制癲癇發(fā)作發(fā)作的同時，需密切關(guān)注藥物引起的不良反應(yīng)終止癲癇發(fā)作，同時應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)，盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量抗癲癇治療的主要目標(biāo)Epilepsia,2005,46:470-472.要選擇耐受性最好，潛在危害最小的抗AED藥物Neurology.2004;62:1252.第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日AdverseAntiepilepticDrugEffectsfromPeruccaetal,Neurology2009第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日與劑量相關(guān)的CNS不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜(allAEDs,butuncommonwithLTG,FBM)頭暈、共濟(jì)失調(diào)(PHT,CBZ,LCM,LTG)可逆性腦病(VPA,VPA+PB*(dramaticstupor),CBZ)Parkinsonian(VPA)耳聾(VPA)震顫(VPA,LTG,PGB)感覺異常(AZM,TPM,ZNS)復(fù)視,視物模糊

(CBZ,OXC,LTG,LCM)認(rèn)知障礙(PB,VPA,TPM,ZNS)負(fù)性情緒和行為改變(ESM,LEV,PB,TPM,ZNS)嗜睡(PB,LEV,ZNS,VPAandothers)失眠(LTG,FBM)第三十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日與