XX制藥質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險管理在制藥業(yè)的應(yīng)用華瑞制藥徐林1質(zhì)量風(fēng)險管理歷程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為指南和GMP附件背景社會對藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復(fù)雜，費用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會對藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式2ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用以保護(hù)病人為最終目的以科學(xué)為基礎(chǔ)投入與風(fēng)險級別相適應(yīng)建立信任3質(zhì)量風(fēng)險管理的基本概念質(zhì)量風(fēng)險指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程4啟動質(zhì)量風(fēng)險管理過程

風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險降低風(fēng)險接受回顧風(fēng)險管理過程風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險回顧不接受質(zhì)量風(fēng)險信息交流質(zhì)量風(fēng)險管理過程的結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理的基本流程5質(zhì)量風(fēng)險管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險評估風(fēng)險識別指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會出現(xiàn)問題”，以及可能的后果風(fēng)險分析是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。風(fēng)險評價是根據(jù)給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)對所識別、分析的風(fēng)險進(jìn)行比較、判別。6質(zhì)量風(fēng)險管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險控制風(fēng)險控制

將風(fēng)險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？風(fēng)險降低系指質(zhì)量風(fēng)險超過可接受水平時用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險的過程，包括為降低風(fēng)險的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。7質(zhì)量風(fēng)險管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險回顧風(fēng)險回顧評審對質(zhì)量風(fēng)險管理的過程進(jìn)行監(jiān)測，并定期對其進(jìn)行回顧評審的過程8質(zhì)量風(fēng)險管理工具非正式工具－以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效，如：質(zhì)量審計投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險控制9FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來10質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管管理的的應(yīng)用用質(zhì)量管管理體體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺缺陷產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量回回顧變更控控制持續(xù)改改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和和設(shè)施施物料管管理生產(chǎn)及及其計計劃實驗室室管理理和穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究包裝材材料和和標(biāo)簽簽11質(zhì)量管管理體體系－－無菌菌保證證體系系無菌保保證的的兩大大潛在在風(fēng)險險因素素?zé)o菌保保證工工藝管理體體系12F0、污染染菌與與無菌菌保證證值的的關(guān)系系SAL＝F0/D––lgN0SAL:無無菌保保證值值，無無菌保保證水水平（（微生生物殘殘存概概率））的負(fù)負(fù)對數(shù)數(shù)F0:滅菌菌工藝藝的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)滅滅菌時時間D：121度下下污染染菌的的耐熱熱參數(shù)數(shù)No：：滅菌菌開始始前的的污染染菌數(shù)數(shù)13滅菌工工藝與與滅菌菌前微微生物物控制制的關(guān)關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥314無菌保保證缺缺陷的的模式式和原原因產(chǎn)品無無菌保保證滅菌工工藝滅菌前前微生生物污污染滅菌設(shè)設(shè)備滅菌工工藝驗驗證二次污污染包裝密密封性性原料設(shè)備和和生產(chǎn)產(chǎn)過程程生產(chǎn)環(huán)環(huán)境生產(chǎn)時時限無菌保保證管管理體體系15復(fù)方氨氨基酸酸注射射液無菌保保證風(fēng)風(fēng)險管管理非正式式的FMEA16滅菌工工藝的的風(fēng)險險評估估氨基酸酸滅菌菌工藝藝121℃，，F(xiàn)08-12風(fēng)險因因素：：滅菌菌程序序的F0值偏低低缺陷后后果：：滅菌菌不徹徹底措施：：設(shè)計計與建建造優(yōu)優(yōu)良的的滅菌菌設(shè)備備，充充分的的驗證證，嚴(yán)嚴(yán)格的的日常常管理理水循環(huán)環(huán)式旋旋轉(zhuǎn)滅滅菌釜釜，熱熱均勻勻性好好，多多點溫溫度控控制，，防止止二次次污染染驗證熱熱穿透透標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)8≤F0平均均－3SD≤F0平均均＋3SD≤12溫度探探頭每每3個個月校校驗一一次，，每年年再驗驗證熱熱穿透透微生物物挑戰(zhàn)戰(zhàn)試驗驗體現(xiàn)現(xiàn)最差差條件件每天監(jiān)監(jiān)測滅滅菌冷冷卻水水每3個個月月熱熱交交換換器器檢檢漏漏17質(zhì)量量風(fēng)風(fēng)險險評評價價滅菌菌釜釜的的設(shè)設(shè)計計和和驗驗證證可可保保證證滅滅菌菌工工藝藝的的適適用用性性，，即即產(chǎn)產(chǎn)品品能能均均勻勻受受熱熱，，使使其其F0達(dá)到到8-12微生生物物挑挑戰(zhàn)戰(zhàn)試試驗驗證證明明F0在最最小小時時，，產(chǎn)產(chǎn)品品滅滅菌菌前前污污染染量量≤≤1000CFU/瓶瓶，，且且污污染染菌菌在在產(chǎn)產(chǎn)品品中中D值值≤≤1分分鐘鐘時時，，無無菌菌保保證證水水平平≤≤10-6不會會發(fā)發(fā)生生二二次次污污染染風(fēng)險險水水平平：：可可以以接接受受滅菌菌工工藝藝的的風(fēng)風(fēng)險險評評估估18原材材料料和和內(nèi)內(nèi)包包裝裝材材料料的的風(fēng)風(fēng)險險評評估估缺陷陷模模式式微生生物物質(zhì)質(zhì)量量失失控控后果果：：可可導(dǎo)導(dǎo)致致產(chǎn)產(chǎn)品品滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量失失控控缺陷陷的的原原因因供應(yīng)應(yīng)商商質(zhì)質(zhì)量量保保證證不不完完善善－－污污染染不不均均勻勻常規(guī)規(guī)取取樣樣檢檢驗驗不不能能保保證證發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)缺缺陷陷19原材材料料和和內(nèi)內(nèi)包包裝裝材材料料的的風(fēng)風(fēng)險險評評估估管理理措措施施采購購標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)控控制制原原輔輔料料微微生生物物限限度度供應(yīng)應(yīng)商商均均按按SOP規(guī)規(guī)定定經(jīng)經(jīng)過過嚴(yán)嚴(yán)格格篩篩選選和和檢檢驗驗每批批檢檢查查微微生生物物含含量量，，嚴(yán)嚴(yán)格格管管理理倉倉儲儲條條件件輸液液瓶瓶定定點點采采購購，，熱熱塑塑封封裝裝，，防防止止淋淋濕濕和和昆昆蟲蟲污污染染對有有微微生生物物缺缺陷陷史史的的供供應(yīng)應(yīng)商商采采取取針針對對性性的的措措施施風(fēng)險險水水平平：：通通過過年年度度質(zhì)質(zhì)量量回回顧顧證證明明20滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估缺陷陷模模式式：：滅滅菌菌前前微微生生物物失失控控后果果：：超超出出已已驗驗證證的的滅滅菌菌工工藝藝的的范范圍圍，，導(dǎo)導(dǎo)致致滅滅菌菌不不徹徹底底原因因：：設(shè)備備清清潔潔、、消消毒毒不不當(dāng)當(dāng)包裝裝容容器器清清洗洗不不當(dāng)當(dāng)生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境和和操操作作人人員員引引入入關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備偏偏差差殘留留微微生生物物在在適適宜宜的的條條件件下下繁繁殖殖21管理理措措施施－－監(jiān)監(jiān)控控制定定滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量警警戒戒、、糾糾偏偏、、合合格格標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)經(jīng)驗驗證證確確定定滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量樣樣品品的的存存放放和和檢檢驗驗方方法法SOP保保證證樣樣品品的的代代表表性性進(jìn)行行年年度度樣樣品品結(jié)結(jié)果果回回顧顧以以反反映映整整體體狀狀況況滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估22滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估管理理措措施施（（設(shè)設(shè)備備清清潔潔））計算算機機管管理理設(shè)設(shè)備備的的狀狀態(tài)態(tài)經(jīng)驗驗證證的的CIP和和SIP程程序序由計計算算機機控控制制關(guān)關(guān)鍵鍵參參數(shù)數(shù)：：水水溫溫，，清清潔潔劑劑濃濃度度，，流流速速，，時時間間，，閥閥門門的的開開閉閉，，蒸蒸汽汽溫溫度度，，壓壓力力等等SOP詳詳細(xì)細(xì)規(guī)規(guī)定定各各種種生生產(chǎn)產(chǎn)計計劃劃模模式式下下CIP、、SIP的的周周期期與與有有效效期期23滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估管理理措措施施（（消消除除生生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)環(huán)境境和和人人員員造造成成的的污污染染））符合合歐歐盟盟動動態(tài)態(tài)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的的潔潔凈凈區(qū)區(qū)備料料和和配配液液為為C級級灌裝裝為為C級級背背景景下下的的局局部部A級級壓蓋蓋為為C級級A級級下下連連續(xù)續(xù)微微粒粒監(jiān)監(jiān)測測，，C級級區(qū)區(qū)每每周周監(jiān)監(jiān)測測HVAC系系統(tǒng)統(tǒng)由由計計算算機機控控制制的的恒恒風(fēng)風(fēng)量量送送風(fēng)風(fēng)每年年2次次DOP測測試試計算算機機自自動動配配液液與與灌灌裝裝，，最最大大限限度度減減少少人人員員接接觸觸原原料料的的機機會會24滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估管理理措措施施（（工工藝藝和和關(guān)關(guān)鍵鍵設(shè)設(shè)備備偏偏差差））控制制各各步步驟驟的的時時限限選用用國國際際著著名名廠廠商商的的藥藥液液過過濾濾器器，，使使用用前前后后完完整整性性測測試試，，使使用用周周期期經(jīng)經(jīng)過過驗驗證證發(fā)生生偏偏差差后后增增補補滅滅菌菌前前微微生生物物含含量量樣樣品品SOP明明確確規(guī)規(guī)定定了了發(fā)發(fā)生生諸諸如如停停電電、、通通風(fēng)風(fēng)系系統(tǒng)統(tǒng)故故障障、、環(huán)環(huán)境境衛(wèi)衛(wèi)生生狀狀況況超超標(biāo)標(biāo)等等偏偏差差后后應(yīng)應(yīng)采采取取的的相相應(yīng)應(yīng)措措施施。。洗瓶瓶設(shè)設(shè)備備經(jīng)經(jīng)清清洗洗效效果果和和微微生生物物殘殘留留驗驗證證。。設(shè)設(shè)置置了了洗洗瓶瓶水水過過濾濾器器壓壓差差和和水水壓壓低低限限保保護(hù)護(hù)傳傳感感器器。。規(guī)定定洗洗瓶瓶水水過過濾濾器器最最長長使使用用時時間間25滅菌菌前前各各工工序序風(fēng)風(fēng)險險評評估估風(fēng)險險評評價價對每每年年數(shù)數(shù)千千個個滅滅菌菌前前微微生生物物檢檢查查結(jié)結(jié)果果的的回回顧顧性性評評價價，，可可以以證證明明風(fēng)風(fēng)險險得得到到了了有有效效的的控控制制生產(chǎn)環(huán)境境動態(tài)監(jiān)監(jiān)控數(shù)據(jù)據(jù)回顧性性評價證證明潔凈凈環(huán)境狀狀況良好好關(guān)鍵生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)備得得到良好好維護(hù)，，極少發(fā)發(fā)生偏差差根據(jù)實踐踐針對性性地制定定、修訂訂相關(guān)SOP滅菌前各各工序風(fēng)風(fēng)險可以以接受26滅菌工序序的風(fēng)險險評估缺陷模式式滅菌不完完全或過過度滅菌菌二次污染染已滅菌產(chǎn)產(chǎn)品和未未滅菌產(chǎn)產(chǎn)品混淆淆后果：達(dá)達(dá)不到無無菌保證證的要求求原因記錄儀表表故障，，關(guān)鍵滅滅菌參數(shù)數(shù)數(shù)據(jù)失失真熱交換器器泄漏，，導(dǎo)致熱熱傳遞介介質(zhì)染菌菌管理不當(dāng)當(dāng)27滅菌工序序的風(fēng)險險評估管理措施施啟動滅菌菌程序之之前，操操作人員員必須確確認(rèn)滅菌菌設(shè)備、、滅菌工工藝、測測溫探頭頭均在驗驗證或校校驗的有有效期內(nèi)內(nèi)。滅菌全過過程處在在自動控控制系統(tǒng)統(tǒng)和監(jiān)測測顯示系系統(tǒng)兩套套相互獨獨立的監(jiān)監(jiān)控系統(tǒng)統(tǒng)以及操操作人員員的監(jiān)督督之下。。每天對冷冷卻用的的注射用用水取樣樣檢查微微生物水水平。每每季度對對熱交換換器進(jìn)行行泄漏檢檢測。28滅菌工序序的風(fēng)險險評估管理措施施（防止止混淆））整個滅菌菌工序所所在區(qū)域域與外界界上鎖隔隔離采用能防防止未滅滅菌產(chǎn)品品非法離離開滅菌菌車的裝裝置。待滅菌區(qū)區(qū)與已滅滅菌區(qū)之之間上鎖鎖隔離。。在每個滅滅菌產(chǎn)品品裝載車車上放置置滅菌指指示膠帶帶。滅菌結(jié)束束后的產(chǎn)產(chǎn)品必須須在已滅滅菌區(qū)卸卸載，并并計數(shù)。。封簽的的解封由由雙人負(fù)負(fù)責(zé)。嚴(yán)格的物物料平衡衡。采用用自動化化滅菌車車裝載與與卸載設(shè)設(shè)備，最最大限度度地避免免人員操操作帶來來的風(fēng)險險。29滅菌工序序的風(fēng)險險評估風(fēng)險評價價從未發(fā)生生已滅菌菌產(chǎn)品與與未滅菌菌產(chǎn)品的的混淆事事件。從未出現(xiàn)現(xiàn)滅菌過過程的F0值低于內(nèi)內(nèi)控限度度。滅菌冷卻卻水的微微生物檢檢測和熱熱交換器器的泄漏漏試驗結(jié)結(jié)果表明明，沒有有發(fā)生熱熱交換器器的泄漏漏事件。。風(fēng)險水平平評級：：可以接接受。30燈檢與包包裝工序序風(fēng)險評評估缺陷模式式：存在在極少密密封破壞壞的產(chǎn)品品后果：個個別產(chǎn)品品污染微微生物原因：包包裝材料料的缺陷陷，意外外的撞擊擊，劇烈烈變溫等等31燈檢與包包裝工序序風(fēng)險評評估管理措施施對粗洗后后的玻璃璃瓶逐瓶瓶進(jìn)行燈燈檢，將將有缺陷陷的剔除除產(chǎn)品逐瓶瓶燈檢，，將有缺缺陷的產(chǎn)產(chǎn)品剔除除燈檢工經(jīng)經(jīng)培訓(xùn)考考核。燈燈檢工定定期接受受視力檢檢查。燈檢工每每連續(xù)燈燈檢40-60分鐘后后，眼睛睛必須休休息10分鐘燈檢合格格的產(chǎn)品品均采用用泡塑材材料和外外紙箱進(jìn)進(jìn)行保護(hù)護(hù)。外包包裝通過過嚴(yán)格的的跌落試試驗，確確保其對對產(chǎn)品的的保護(hù)作作用。32燈檢與包包裝工序序風(fēng)險評評估風(fēng)險評估估已最大限限度地避避免有密密封缺陷陷的產(chǎn)品品被放行行上市。。市場投訴訴率可以以接受風(fēng)險可以以接受33生產(chǎn)過程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險評評估缺陷模式式－質(zhì)量量監(jiān)控失失敗樣品缺乏乏代表性性檢測方法法不科學(xué)學(xué)后果造成生產(chǎn)產(chǎn)過程的的微生物物學(xué)質(zhì)量量處于受受控狀態(tài)態(tài)的假象象。產(chǎn)品無菌菌質(zhì)量不不合格，，但被錯錯誤地判判為合格格產(chǎn)品而而放行上上市34生產(chǎn)過程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險評評估原因檢測方法法不科學(xué)學(xué)取樣方案案不科學(xué)學(xué)，使得得樣品不不具有代代表性管理措施施在每批產(chǎn)產(chǎn)品灌封封的開始始、中間間、結(jié)束束均取樣樣，進(jìn)行行滅菌前前含菌量量的檢測測和污染染菌的耐耐熱試驗驗所有原輔輔料的含含菌量檢檢驗方法法、產(chǎn)品品滅菌前前的含菌菌量檢測測方法及及污染菌菌的耐熱熱試驗方方法均經(jīng)經(jīng)過科學(xué)學(xué)的驗證證35生產(chǎn)過程程微生物物學(xué)質(zhì)量量監(jiān)控的的風(fēng)險評評估風(fēng)險評估估檢驗方法法均經(jīng)過過驗證，，取樣方方案可確確保樣品品的代表表性風(fēng)險水平平評級：：可以接接受36產(chǎn)品密封封系統(tǒng)的的風(fēng)險評評估缺陷模式式產(chǎn)品的包包裝密封封存在缺缺陷，無無法確保保產(chǎn)品在在有效期期內(nèi)的密密封完好好性后果：產(chǎn)產(chǎn)品無菌菌得不到到保證原因：包包裝密封封材料和和密封方方法設(shè)計計不合理理37產(chǎn)品密封封系統(tǒng)的的風(fēng)險評評估管理措施施膠塞、玻玻璃瓶和和鋁蓋供供應(yīng)商經(jīng)經(jīng)過定期期審計。。抽樣監(jiān)測測軋蓋后后的鋁蓋蓋鈕力矩矩，應(yīng)符符合標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)。在密封系系統(tǒng)的部部件發(fā)生生變更時時，必須須評估其其對密封封系統(tǒng)完完好性的的影響，，必要時時重新進(jìn)進(jìn)行密封封完好性性驗證。。密封系統(tǒng)統(tǒng)的密封封完好性性經(jīng)過驗驗證：符符合美國國針劑協(xié)協(xié)會（PDA））和美國國USP有關(guān)專專論的要要求風(fēng)險評估估：可以以接受38管理和操操作人員員的風(fēng)險險評估缺陷模式式：各種種人為差差錯（有有章不循循）后果：各各種偏差差原因：培培訓(xùn)，經(jīng)經(jīng)驗，責(zé)責(zé)任心，，工作強強度管理措施施嚴(yán)格的招招聘制度度和多層層次的培培訓(xùn)計劃劃。20年來來符合國國際先進(jìn)進(jìn)GMP的無菌菌藥品生生產(chǎn)實際際經(jīng)驗。。生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量系統(tǒng)統(tǒng)員工隊隊伍非常常穩(wěn)定對關(guān)鍵作作業(yè)實行行雙重復(fù)復(fù)核機制制。足夠的人人員？風(fēng)險評估估：可以以接受39質(zhì)量評價價程序的的風(fēng)險評評估缺陷模式式：遺漏漏關(guān)鍵控控制點后果對所出現(xiàn)現(xiàn)的偏差差不能進(jìn)進(jìn)行正確確的判斷斷和處理理。無菌質(zhì)量量不合格格的產(chǎn)品品被錯誤誤地評判判為合格格產(chǎn)品而而放行上上市原因缺乏科學(xué)學(xué)合理的的質(zhì)量評評價程序序。對偏差的的處理程程序和組組織架構(gòu)構(gòu)欠缺科科學(xué)合理理性40質(zhì)量評價價程序的的風(fēng)險評評估管理措施施嚴(yán)格的質(zhì)量量評價程序序：批生產(chǎn)產(chǎn)記錄、中中間控制記記錄、質(zhì)量量檢驗記錄錄必須經(jīng)相相應(yīng)的負(fù)責(zé)責(zé)人審核。。在此基礎(chǔ)礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評評價員、質(zhì)質(zhì)量管理室室主任對批批生產(chǎn)、中中控和檢驗驗記錄進(jìn)行行雙重審核核。設(shè)計了科學(xué)學(xué)合理的批批評價記錄錄表所有偏差均均經(jīng)微生物物專家審核核；質(zhì)量總總監(jiān)必須根根據(jù)微生物物專家的意意見決定產(chǎn)產(chǎn)品是否放放行。質(zhì)量評價人人員有足夠夠的資質(zhì)和和經(jīng)驗41產(chǎn)品質(zhì)量回回顧PQR質(zhì)量風(fēng)險管管理的形式式之一通過年度質(zhì)質(zhì)量回顧評評估產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險水水平是否可可接受，是是否需要特特定的CAPA生產(chǎn)企業(yè)專專人撰寫，，企業(yè)QP和MT批批準(zhǔn)，上級級QM批準(zhǔn)準(zhǔn)42產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報告主要內(nèi)容生產(chǎn)情況統(tǒng)統(tǒng)計質(zhì)量綜述原料和包裝裝材料：各各物料接受受、放行和和使用情況況；供應(yīng)商商變更、重重大偏差；；供應(yīng)風(fēng)險險評估關(guān)鍵中間控控制IPC和成品檢檢驗結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計滅菌前微生生物計數(shù)結(jié)結(jié)果統(tǒng)計－－專題報告告滅菌前微生生物耐熱性性測試無菌檢查結(jié)結(jié)果統(tǒng)計－－專題報告告，OOS調(diào)查報告告43產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報告質(zhì)量綜述－－IPC和和成品檢驗驗結(jié)果統(tǒng)計計各項理化檢檢驗結(jié)果統(tǒng)統(tǒng)計趨勢分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls與上年度數(shù)數(shù)據(jù)比較，，結(jié)論報廢批次及及偏差綜述述偏差綜述報報告，偏差差調(diào)查報告告工藝和檢驗驗方法變更更藥品補充申申請上市后穩(wěn)定定性試驗（（On-goingstabilitystudy)穩(wěn)定性試驗驗計劃和批批號情況，，階段性結(jié)結(jié)果及趨勢勢質(zhì)量相關(guān)投投訴、退貨貨和召回統(tǒng)統(tǒng)計及分析析44產(chǎn)品質(zhì)量回回顧報告質(zhì)量綜述上年度糾正正措施落實實情況及效效果評估對新獲上市市許可證的的特別承諾諾落實情況況驗證關(guān)鍵工藝和和設(shè)備再驗驗證情況公用工程和和關(guān)鍵介質(zhì)質(zhì)情況空調(diào)凈化系系統(tǒng)及環(huán)境境監(jiān)控結(jié)果果統(tǒng)計和趨趨勢分析總體質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險評估、、CAPA建議、結(jié)結(jié)論報告分發(fā)名名單45偏差調(diào)查－－質(zhì)量風(fēng)險險管理的應(yīng)應(yīng)用偏差處理基基本流程部門偏差報報告QA登記微生物主管管與微生物相相關(guān)微生物調(diào)查查報告QA偏差報報告CAPA程程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認(rèn)部門偏偏差報告CAPA程程序結(jié)束否是否46偏差調(diào)查－－質(zhì)量風(fēng)險險管理的應(yīng)應(yīng)用微生物偏差差調(diào)查報告告高級培訓(xùn)\2.pdf47變更控制基本流程提出申請微生物室主主管意見QA總監(jiān)審審查申請是否需要申申報注冊部意見見總經(jīng)理部意意見驗證主管確確認(rèn)/驗證證文件管理室室審核文件件注冊部SFDA微生物主管管確認(rèn)/驗驗證結(jié)論QA總監(jiān)批批準(zhǔn)文件分發(fā)提交相關(guān)資資料注冊批復(fù)文文件是否48工藝變更中中的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理變更：某氨氨基酸注射射液滅菌程程序由旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)闉椴恍D(zhuǎn)滅滅菌，F(xiàn)0范圍不變變變更理由：：清潔生產(chǎn)產(chǎn)的建議，，可降低破破損率，延延長設(shè)備使使用壽命微生物主管管風(fēng)險評估估缺陷模式為為滅菌不徹徹底原因為熱穿穿透不均勻勻建議措施：：通過驗證證保證產(chǎn)品品的F0符符合標(biāo)準(zhǔn)49質(zhì)量總監(jiān)意意見：值得得開展驗證證，為非注注冊變更驗證經(jīng)理設(shè)計了完整整的熱穿透透驗證方案案，包括不不同裝載條條件和不同同裝量規(guī)格格實施了驗證證，結(jié)論250ml規(guī)格能符符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，，但500ml規(guī)格格超出此范范圍微生物主管管：確認(rèn)驗驗證結(jié)果，，250ml規(guī)格質(zhì)質(zhì)量風(fēng)險不不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險險增加質(zhì)量總監(jiān)：：批準(zhǔn)250ml規(guī)規(guī)格實施不不旋轉(zhuǎn)滅菌菌，否決500ml規(guī)格的申申請工藝變更中中的質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理50質(zhì)量風(fēng)險管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施法定檢查內(nèi)外審計各類偏差投訴穩(wěn)定性考察察PQR其他信息偏差信息CAPA風(fēng)險評估高級培訓(xùn)\3.pdf51偏差：某批批凍干粉針針環(huán)境監(jiān)控控，多人手手套微生物物同時超糾糾偏限度。。原因和污染染途徑：包裝與滅菌菌：外購滅滅菌手套包包裝為每副副裝無菌復(fù)復(fù)合袋，60副裝紙紙盒、6盒盒裝塑料袋袋和紙箱；；連同紙箱箱輻照滅菌菌使用方式：：塑料袋進(jìn)進(jìn)C級區(qū)；；C、B級級緩沖室內(nèi)內(nèi)取出紙盒盒并乙醇消消毒；打開開紙盒并乙乙醇消毒復(fù)復(fù)合袋；復(fù)復(fù)合袋移入入B級更衣衣室風(fēng)險：紙盒盒不密封，，不能阻止止微生物污污染；乙醇醇消毒不能能有效殺滅滅芽孢質(zhì)量風(fēng)險管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施52質(zhì)量風(fēng)險管管理指導(dǎo)糾糾正和預(yù)防防措施糾正（Correction）更換另一批批號手套并并用殺芽孢孢劑消毒手手套表面評估手套和和環(huán)境監(jiān)控控結(jié)果－偶偶有檢出增加紫外線線照射復(fù)合合袋表面25分鐘/面，并用用殺芽孢劑劑處理復(fù)合合袋表面5分鐘評估手套和和環(huán)境監(jiān)控控結(jié)果－恢恢復(fù)正常糾偏措施（（CorrectiveAction)使用進(jìn)口多多層密封包包裝無菌手手套驗證現(xiàn)有手手套加雙層層密封包裝裝后環(huán)氧乙乙烷滅菌效效果預(yù)防措施（（PreventiveAction）53藥品監(jiān)管應(yīng)應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理有針對性地地制定檢查查方案SMFPQR有重點地實實施檢查偏差處理報報告變更控制驗證運用質(zhì)量風(fēng)風(fēng)險管理概概念分析判判斷具體問問題科學(xué)為基礎(chǔ)礎(chǔ)，不一刀刀切54廠房設(shè)施和和設(shè)備設(shè)計降低污染預(yù)防混淆衛(wèi)生狀況為什么無菌菌灌裝工藝藝要在B級級背景下的的A級環(huán)境境內(nèi)進(jìn)行？？無菌灌裝區(qū)區(qū)能安排最最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)嗎？制袋和灌裝裝能分別在在兩個廠內(nèi)內(nèi)進(jìn)行嗎？？55非最終滅菌菌的無菌制制劑的質(zhì)量量風(fēng)險無菌保證水水平灌裝容器數(shù)數(shù)不低于3000，，結(jié)果應(yīng)當(dāng)當(dāng)是沒有微微生物生長長（WHO1992)95%置信信限下，污污染概率小小于0.1%（歐盟盟1997，2003）灌裝容器數(shù)數(shù)5000以下時，，結(jié)果應(yīng)當(dāng)當(dāng)是沒有微微生物生長長（美國FDA）無菌保證取取決于包裝材料和和生產(chǎn)設(shè)備備的滅菌（（污染概概率10-6)藥液除菌過過濾（微微生物截留留率107/cm2）無菌生產(chǎn)環(huán)環(huán)境無菌操作人人員、無菌菌灌裝工藝藝布局及過過程生產(chǎn)環(huán)境和和無菌操作作是造成高高污染率的的關(guān)鍵因素素56非最終滅菌菌無菌藥品品環(huán)境的特特殊性特殊的風(fēng)險險，決定了了環(huán)境的特特殊要求創(chuàng)造、維持持無菌生產(chǎn)產(chǎn)環(huán)境，并并有效屏蔽蔽人員活動動產(chǎn)生的污污染環(huán)境潔凈標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)統(tǒng)設(shè)計都以以此為目標(biāo)標(biāo)57國際上無菌菌生產(chǎn)潔凈凈度要求的的演變WHOGMP1992（（靜態(tài)））潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(層流臺)35000<1B350005C3500002000100D35000002000050058WHOGMP2002

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定59WHOGMP1992層流系統(tǒng)應(yīng)應(yīng)均勻送風(fēng)風(fēng)，水平風(fēng)風(fēng)速約0.45m/s，垂直直風(fēng)速約0.3m/s，但具具體數(shù)值應(yīng)應(yīng)據(jù)設(shè)備類類型而定。。為達(dá)到B、、C和D級級區(qū)的要求求，每一房房間的換氣氣次數(shù)一般般應(yīng)不低于于20次/小時，而而且應(yīng)有良良好的氣流流型式和合合適的過濾濾器(高效效空氣粒子子過濾器)。最終滅菌注注射劑的灌灌裝應(yīng)在C級背景環(huán)環(huán)境局部層層流A級條條件下進(jìn)行行。非最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品無菌過濾濾后，產(chǎn)品必必須在無菌條條件下的A級級/B級背背景，或B級級/C級背景景進(jìn)行處理和和灌裝。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.60WHOGMP2002（動態(tài)））級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025－D20010050－61WHOGMP2002層流系統(tǒng)在其其工作區(qū)應(yīng)均均勻送風(fēng)，風(fēng)風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)B級區(qū)：指無無菌配制和灌灌裝中A級區(qū)區(qū)所處的背景景環(huán)境為了達(dá)到B、、C、D級區(qū)區(qū)的要求，換換氣次數(shù)應(yīng)根根據(jù)房間的大大小、室內(nèi)的的設(shè)備和操作作人員的數(shù)量量來決定。每每一潔凈室通通常至少每小小時換氣20次，氣流形形式良好，并并配有合適的的高效過濾器器。無菌制備的產(chǎn)產(chǎn)品的處理和和灌裝以及對對外暴露的無無菌設(shè)備的處處理，應(yīng)在B級區(qū)內(nèi)局部部A級條件下下進(jìn)行。62歐盟GMP（（1997,2003)空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)與WHOGMP相相同2002級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－63歐盟GMP（（1997,2003)層流系統(tǒng)在其其工作區(qū)應(yīng)均均勻送風(fēng)，風(fēng)風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)B級區(qū)：指無無菌配制和灌灌裝中A級區(qū)區(qū)所處的背景景環(huán)境為了達(dá)到B、、C、D級區(qū)區(qū)的要求，換換氣次數(shù)應(yīng)根根據(jù)房間的大大小、室內(nèi)的的設(shè)備和操作作人員的數(shù)量量來決定。A,B,C區(qū)區(qū)應(yīng)配有合適適終端過濾器器，如高效過過濾器。2003版比比1997版版增加了A級級區(qū)連續(xù)空氣氣微粒監(jiān)測的的要求，并建建議對B級區(qū)區(qū)也進(jìn)行連續(xù)續(xù)監(jiān)測。64FDA無菌生生產(chǎn)指南2004只有動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)，無靜態(tài)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)65FDA2004無菌操作區(qū)為為ISO5與無菌操作區(qū)區(qū)直接相鄰的的環(huán)境至少為為ISO7。。（等同于動動態(tài)的B級））66趨勢B級區(qū)污染風(fēng)風(fēng)險太高－否否定了B級環(huán)環(huán)境動態(tài)下能能實現(xiàn)無菌，，進(jìn)行無菌操操作的概念對無菌操作的的保護(hù)的要求求越來越強化化動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)監(jiān)控取代靜態(tài)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)充分認(rèn)識到：：非最終滅菌菌產(chǎn)品的無菌菌保證很大程程度上取決于于無菌操作區(qū)區(qū)污染微生物物的概率，而而該概率受其其外圍環(huán)境微微生物污染狀狀況的影響對最終滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的環(huán)境要要求弱化歐洲制袋/灌灌裝連續(xù)化LVP已不要要求A級保護(hù)護(hù)67結(jié)論歐美對核心區(qū)區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)監(jiān)控要求基本本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略略低。良好的外圍環(huán)環(huán)境對保證核核心區(qū)低污染染概率有重要要意義，從