DKI在精神障礙性疾病中的研究進展,精神病學(xué)論文

DKI在精神障礙性疾病中的研究進展,精神病學(xué)論文摘要：精神障礙性疾病當前診斷主要依靠于臨床表現(xiàn),至今為止尚未發(fā)現(xiàn)明確的生物學(xué)指標。擴散峰度成像(diffusionkurtosisimaging,DKI)是擴散磁共振成像中的一種,反映組織內(nèi)水分子非高斯擴散特性,能夠更真實、更細微地反映微觀構(gòu)造變化的信息,能夠不依靠組織的空間位置、同時導(dǎo)出標準的擴散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI)參數(shù)及DKI參數(shù)。DKI技術(shù)在精神障礙性疾病(精神分裂癥、抑郁癥)的研究中發(fā)現(xiàn)了腦灰質(zhì)、白質(zhì)微構(gòu)造的改變,有助于對其神經(jīng)病理生理機制的研究。作者就DKI的成像原理及其在常見精神障礙性疾病中的應(yīng)用進行綜述。本文關(guān)鍵詞語：擴散峰度成像;精神分裂癥;抑郁癥;Abstract：Thecurrentdiagnosisofmentaldisordersismainlydependentontheclinicalmanifestations,andnoclearbiologicalindicatorshavebeenfoundsofar.Diffusionkurtosisimaging(DKI)isoneofthediffusionmagneticresonanceimaging,reflectingthenon-Gaussiandiffusioncharacteristicsofwatermoleculesinthetissue,canreflectthemicrostructuralchangesmoretrulyandsubtly,canbeindependentofthespatialpositionofthetissue,atthesametime,exportstandarddiffusiontensorimaging(DTI)parametersandDKIparameters.DKItechnologyhasfoundchangesinthemicrostructureofgraymatterandwhitematterinthestudyofmentaldisorders(schizophrenia,depression),whichishelpfulforthestudyofitsneuropathophysiologicalmechanisms.ThisarticleproposedtosummarythetechnicprinciplesandaplicationadvancesincommonmentaldisordersforDKI.Keyword：diffusionkurtosisimaging;schizophrenia;depression;精神障礙性疾病是指各種生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境因素影響下,造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)或紊亂,進而導(dǎo)致出現(xiàn)以認知、情感、意志和行為等各種精神活動異常作為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病的總稱。當前診斷主要依靠于臨床表現(xiàn),至今仍未發(fā)現(xiàn)有確診意義的生物學(xué)指標,影像學(xué)的進步尤其是磁共振成像的出現(xiàn)促進了神經(jīng)精神科學(xué)的發(fā)展,常規(guī)的構(gòu)造磁共振成像能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變,隨著多種新的磁共振成像技術(shù)的迅速發(fā)展,功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)精神障礙性疾病患者存在腦區(qū)構(gòu)造、功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造等方面的異常,因而,結(jié)合腦形態(tài)及功能改變的研究有望獲得突破性進展[1]。擴散峰度成像(diffusionkurtosisimaging,DKI)是一種新的擴散磁共振成像(diffusionmagneticresonaceimaging,dMRI)技術(shù),以水分子非高斯擴散為前提,能愈加真實、準確地描繪敘述人體組織細微構(gòu)造的變化,可定量評估精神障礙性疾病的腦灰質(zhì)、白質(zhì)微構(gòu)造的改變[2,3,4]。筆者就DKI技術(shù)及其在精神障礙性疾病中的應(yīng)用予以綜述。1、DKI技術(shù)的原理及主要參數(shù)1.1、DKI基本原理磁共振擴散峰度成像是擴散磁共振成像的一種,其他還包括擴散加權(quán)成像(diffusionweightimaging,DWI)、擴散張量成像(diffusiontensorimaging,DTI)等。擴散磁共振成像技術(shù)DWI與DTI的理論基礎(chǔ)是水分子擴散呈高斯分布[5],即生物組織中水分子以自由、非受限的形式進行擴散,在設(shè)定的擴散系數(shù)(b值)下水分子擴散信號衰減呈單指數(shù)形式[6]。而在生物組織中,水分子位移概率分布由于多種因素(例如腦灌注、限制性擴散、細胞膜的通透性及細胞內(nèi)外水分子受限程度等)明顯偏離高斯分布[7,8];而且當b值大于1000s/mm2時,生物組織的不均勻性對擴散的影響增加,水分子擴散將偏離高斯分布,稱為非高斯分布,此時水分子擴散信號呈非單指數(shù)形式衰減,應(yīng)用常規(guī)DTI模型模擬水分子的信號衰減會導(dǎo)致很大誤差?；诜歉咚箶U散理論的DKI技術(shù)最早由Jensen等[9]于2005年提出,其主要公式為:,華而不實Dapp是給定方向的表觀擴散系數(shù);Kapp是表觀峰度系數(shù),描繪敘述水分子擴散的不均質(zhì)性與擴散受限程度。通過Dapp、Kapp兩擴散張量可計算出一系列擴散指標、峰度指標。DKI可定量分析在各種生理、病理狀態(tài)下水分子擴散受限程度及擴散不均質(zhì)性,進一步評估生物組織微構(gòu)造的變化。1.2、DKI主要參數(shù)DKI掃描不僅可獲得擴散指標,如各向異性分數(shù)(fractionalanisotropy,FA)、平均擴散率(meandiffusion,MD)、軸向擴散率(axialdiffusion,AD)和徑向擴散率(radialdiffusion,RD),還可獲得峰度指標,包括平均峰度(meankurtosis,MK)、峰度各向異性(kurtosisanisotropy,KA)、軸向峰度(axialkurtosis,AK)、徑向峰度(radialkurtosis,RK)。這些峰度參數(shù)在評價顱腦灰白質(zhì)微構(gòu)造改變上較傳統(tǒng)DTI參數(shù)更具特異性和敏感性,對疾病的診斷、評估及治療前后的效果評價方面具有重要作用[10]。MK是DKI技術(shù)中最具有價值的參數(shù),定義為在所有可能的擴散方向上的峰度的平均值[5],是評價生物組織微構(gòu)造復(fù)雜程度的指標。MK取值0～1,其大小取決于感興趣區(qū)(regionofinterest,ROI)內(nèi)組織構(gòu)造的復(fù)雜程度,生物組織構(gòu)造越復(fù)雜、多樣,呈非高斯分布的水分子擴散受限程度越顯著,MK值越大[11]。KA類似于DTI的FA,可由峰度標準差計算而來。與FA值相比,KA可表征更復(fù)雜的擴散分布,并且可能對腦白質(zhì)纖維束穿插區(qū)域具有重要價值[12]。AK、RK[13]分別指平行、垂直于擴散張量長軸方向上的擴散峰度平均值。二者描繪敘述了DKI方向上的信息,與DTI相對應(yīng)的參數(shù)(DA、DR)[14]進行比照,能更為全面地觀察生物組織構(gòu)造的微細病理變化。2、DKI在精神障礙性疾病中的研究進展精神障礙性疾病受其復(fù)雜的生物學(xué)、心理學(xué)以及社會環(huán)境因素,很難在動物模型中進行,限制了對病因、病理生理機制及藥效評估等的研究。近年來隨著構(gòu)造及功能磁共振腦成像技術(shù)的快速發(fā)展,尤其是擴散磁共振成像技術(shù),對常見的精神疾病如精神分裂癥、抑郁癥中的大腦異常形式的客觀定量測量的發(fā)展提供了新的方式方法。2.1、精神分裂癥精神分裂癥是一種病因未明的常見精神疾病,具有感悟、思維、情感、意志和行為等多方面的障礙,以精神活動的不協(xié)調(diào)或脫離現(xiàn)實為特征。以往研究對精神分裂癥的病理生理機制已獲得一定進展[15,16];但當前對精神分裂癥的早期診斷、準確分型、預(yù)測轉(zhuǎn)歸及藥物療效評價方面尚缺少有效的生物學(xué)指標。DKI技術(shù)是神經(jīng)成像領(lǐng)域中一種相對較新的測量方式方法,量化了水擴散曲線與高斯分布的偏差,可能會對標準擴散張量指標未檢測到的潛在微觀構(gòu)造障礙敏感,為進一步探尋求索精神分裂癥及核心異常感覺和狀態(tài)的神經(jīng)生理學(xué)機制提供新的影像學(xué)根據(jù)。已有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在腦白質(zhì)(whitematter,WM)損害,盡管其發(fā)生發(fā)展機制仍待研究。以往采用DTI技術(shù)研究精神分裂癥的腦白質(zhì)損害,多項研究表示清楚精神分裂癥患者廣泛腦白質(zhì)區(qū)FA值減低[17]。Vitolo等[18]利用基于體素的形態(tài)測量和DTI研究精神分裂癥與腦白質(zhì)的meta分析顯示在精神分裂癥中普遍存在WM中斷,牽涉特定的腦回路而不是明確的區(qū)域。而DKI是DTI技術(shù)的延伸,是基于水分子擴散為非高斯分布,較傳統(tǒng)DTI在探究神經(jīng)組織發(fā)育性或病理性改變時更為敏感。Narita等[19]對精神分裂癥患者行MK、FA值測量,結(jié)果顯示精神分裂癥患者中左邊緣葉、左額葉、左頂葉、左上縱束、右上縱束、右前放射冠、右后放射冠和右頂上小葉白質(zhì)MK值顯著減低,左前放射冠、右前放射冠白質(zhì)FA值減低,即與FA值相比,精神分裂癥患者MK值減低的腦區(qū)更為廣泛,提示擴散峰度指數(shù)較傳統(tǒng)DTI能更好的評估人類大腦中的腦白質(zhì)微構(gòu)造的變化。除此之外,DKI技術(shù)的進一步研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦白質(zhì)微構(gòu)造與意志活動、家庭遺傳等相關(guān)[2,20]。意志缺乏是精神分裂癥陰性異常感覺和狀態(tài)中的核心特征,可能源于大腦連接的改變。在使用活動描記法測量介入者活動水平的研究中,與意志缺乏相關(guān)的運動不活潑踴躍被客觀化。在這些研究中,一直有報道稱活動水平低于健康對照組。Docx等[2]應(yīng)用DKI技術(shù)探究腦白質(zhì)微構(gòu)造與意志活動間的聯(lián)絡(luò),結(jié)果顯示在精神分裂癥患者中增加活動水平與上、中、下縱束、胼胝體、額枕后束和后扣帶回的MK值呈正相關(guān),在對照組或DTI測量中未發(fā)現(xiàn)該關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表示清楚精神分裂癥患者缺乏意志活動與后腦區(qū)WM微構(gòu)造的潛在改變有關(guān),后者與認知功能和動機有關(guān)。這通過認知的改變可反映與疾病相關(guān)的連接障礙,表現(xiàn)為減少意志活動,和或減少身體活動對腦白質(zhì)的影響。Kochunov等[20]對精神分裂癥患者及其兄弟姐妹(無精神病或服用抗精神病藥物)研究表示清楚精神分裂癥患者及其兄弟姐妹的擴散特征因子FA、KA均發(fā)生顯著差異。以往研究表示清楚精神分裂癥患者的兄弟姐妹發(fā)展精神分裂癥的風險增加[21]。因而,這些發(fā)現(xiàn)表示清楚FA和KA因子可能是與精神分裂癥的遺傳或家庭責任相關(guān)的潛在內(nèi)表型。DKI技術(shù)對皮層灰質(zhì)和深部灰質(zhì)核團亦可進行定量評估。丘腦是影響精神分裂癥的主要腦區(qū)之一,由核團組成,每個核團具有不同的細胞構(gòu)造和連接。對精神分裂癥的核團特異性改變已有相關(guān)文獻報道,且大多數(shù)相關(guān)證據(jù)來自尸檢研究。Dorph-Petersen等[22]對丘腦尸檢研究進行綜述,表示清楚精神分裂癥患者丘腦-皮質(zhì)功能障礙至少部分可歸因于丘腦枕構(gòu)造的改變,這種改變可能損害丘腦對額葉和頂葉中的高階皮層關(guān)聯(lián)區(qū)域。內(nèi)側(cè)核、前核及枕核等丘腦核團構(gòu)成高階核,與前額葉和顳葉皮層有明顯的連接。近期的研究表示清楚,丘腦高階核病變會干擾皮質(zhì)-丘腦-皮層神經(jīng)回路的信息傳遞[23]。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了丘腦的高階核可能介入精神分裂癥的病理生理學(xué)以及對其研究的必要性。2021年Cho等[3]初次應(yīng)用DTI、DKI技術(shù)對首發(fā)精神病(first-episodepsychosis,FEP)(包括短暫精神障礙、精神分裂癥或分裂情感性障礙)患者丘腦高階核進行報道,同時也是初次研究FEP患者灰質(zhì)中MK值。研究納入了37例FEP患者,在基于DTI的丘腦連通性分割后,使用DKI測量每個丘腦節(jié)段ROI的MK值,并對ROI的MK值進行比擬。結(jié)果顯示FEP患者中與額眶皮層、側(cè)顳皮層密切相關(guān)的丘腦區(qū)MK值較正常對照組顯著減低,與額眶皮層密切相關(guān)的丘腦區(qū)的MK值與FEP患者的空間工作記憶準確度顯著相關(guān)。以上結(jié)果提示精神分裂癥患者早期存在丘腦核特異性的異常,與以往研究結(jié)果一致[24]。丘腦微構(gòu)造改變可能是神經(jīng)分裂癥患者重要的生物學(xué)標志物,可用于精神分裂癥的早期檢測及干涉,但其發(fā)生發(fā)展機制仍待深切進入研究。2.2、抑郁癥抑郁癥是指以明顯而持久的心境高漲或心境低落為主的一組精神障礙。根據(jù)病情的嚴重程度分輕、中、重度抑郁癥,根據(jù)治療策略及治療反響不同分單、雙相抑郁障礙。是一種全球流行性精神疾病,造成很大的社會負擔[25,26]。盡管抑郁癥的病理生理學(xué)機制尚不明確,但其發(fā)展被以為是遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致生物化學(xué)、神經(jīng)可塑性和腦構(gòu)造的改變[27]。多種神經(jīng)影像學(xué)研究表示清楚抑郁癥異常感覺和狀態(tài)是由于牽涉情緒調(diào)節(jié)的多個神經(jīng)回路毀壞所致[28,29]。擴散MRI可早期檢測病理改變、跟蹤和可能預(yù)測隨訪檢查和臨床試驗中的細微變化,已被證明可用于獲得信息以更好地理解多種神經(jīng)精神疾病的微觀構(gòu)造變化和神經(jīng)生理機制[30,31]。DKI技術(shù)對抑郁癥腦白質(zhì)微構(gòu)造改變更為靈敏。以往應(yīng)用DTI研究表示清楚,與對照組相比,抑郁癥在額葉、小腦、右側(cè)丘腦、右頂葉和胼胝體等[32,33,34]區(qū)域存在廣泛的白質(zhì)異常。然而,這些結(jié)果存在一定的差異性,可能是由于DTI技術(shù)對腦白質(zhì)微構(gòu)造改變敏感性較差所致。因而應(yīng)用DKI技術(shù)進一步探究抑郁癥患者腦白質(zhì)改變是特別必要的。劉穎等[35]應(yīng)用DTI、DKI的各向異性(分別為FA、KFA值)評估抑郁癥患者腦白質(zhì)微構(gòu)造改變。結(jié)果顯示抑郁組多個腦區(qū)KFA值下降,包括雙顳下回、枕下回、島葉、丘腦、前扣帶回、中扣帶回和小腦等;范圍較FA值差異腦區(qū)更為廣泛。以上結(jié)果提示抑郁組患者腦白質(zhì)可能存在潛在損害,而DKI對于檢測這種損傷更為敏感,Kamiya等[4]研究支持這一觀點。DKI技術(shù)有助于了解單、雙相抑郁的類似性及差異性,對探究兩者的鑒別具有一定意義。在雙相抑郁障礙患者中,誤診率高達75%,主要誤診為單相抑郁[36],進而導(dǎo)致治療缺乏、預(yù)后差以及更高層次的醫(yī)療保健費用[37]。由于單、雙相抑郁障礙在抑郁發(fā)作時具有類似的臨床表現(xiàn),因而將兩者區(qū)分尤為困難。以往多項研究表示清楚單相抑郁和雙相抑郁患者與健康對照組相比,杏仁核和海馬的活動和體積異常[38,39]。Zhao等[40]利用感興趣區(qū)分析抑郁發(fā)作期間單相抑郁(unipolardepression,UD)和雙相抑郁(bipolardepression,BD)患者小腦上腳、小腦中腳、小腦齒狀核的DKI參數(shù)變化。結(jié)果顯示UD患者雙側(cè)小腦上腳KA值升高,MD、DR值降低;雙側(cè)小腦中腳KA值升高,FA值降低;右側(cè)小腦中腳DR值升高。BD組中右側(cè)小腦中腳FA值降低,DR值升高;左側(cè)小腦齒狀核MK值降低。以上結(jié)果提示以上兩種疾病在小腦中腳上存在重疊部分,即兩者之間存在類似之處。UD患者較BD右側(cè)小腦上腳MD值降低,提示UD患者右側(cè)小腦上腳細胞密度較高,而小腦上腳是連接小腦皮質(zhì)和小腦深部核團與大腦的重要通路。除此之外還發(fā)現(xiàn)UD患者右側(cè)小腦上腳的MD值與病程呈負相關(guān),表示清楚病程是導(dǎo)致該腦區(qū)微觀構(gòu)造受損的原因。以上結(jié)果表示清楚,右側(cè)小腦上腳微構(gòu)造變化為UD的構(gòu)造損傷提供了新的證據(jù),而BD患者在小腦上腳未見顯著變化,這表示清楚小腦上腳微構(gòu)造損傷可能是UD特有的,這將可能是UD與BD間的重要鑒別點。Zhao等[41]對單、雙相抑郁癥基底節(jié)區(qū)(尾狀核頭、殼核)及丘腦也做了相關(guān)分析,結(jié)果顯示UD患者左側(cè)尾狀核頭KA值升高,KR值降低;左側(cè)殼核KA值升高。BD患者左側(cè)尾狀核頭KR值降低。以上結(jié)果提示在抑郁期間,以上兩種疾病在基底節(jié)區(qū)的微構(gòu)造改變存在重疊。有學(xué)者對未治療抑郁癥患者在同一部位進行DKI分析得出類似結(jié)果[42]。Kempton等[43]研究結(jié)果亦顯示基底節(jié)區(qū)改變。以上結(jié)果均提示基底核區(qū)微觀構(gòu)造完好性受損,為抑郁癥發(fā)病機制提供了神經(jīng)影像學(xué)生物學(xué)證據(jù)。除此之外,UD患者較BD右側(cè)尾狀核頭MD值降低,左側(cè)核殼KA值升高,提示右側(cè)尾狀核頭及左側(cè)核殼微構(gòu)造改變可能有助于UD與BD兩者的鑒別。綜上所述,表示清楚單、雙相抑郁在小腦中腳及基底節(jié)區(qū)的微構(gòu)造改變存在重疊,而在小腦上腳、右側(cè)尾狀核頭及左側(cè)殼核微構(gòu)造改變可能有助于以上兩種疾病的鑒別。3、小結(jié)綜上所述,DKI是反映組織內(nèi)水分子非高斯擴散特性的擴散磁共振成像技術(shù),能夠更真實、更細微地反映微觀構(gòu)造變化的信息,能夠不依靠組織的空間位置、同時導(dǎo)出標準的DTI參數(shù)和DKI參數(shù)。應(yīng)用于精神障礙性疾病的研究,能愈加真實、準確地描繪敘述腦灰白質(zhì)微構(gòu)造改變。在精神分裂癥及抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)丘腦的參數(shù)均發(fā)生了異常改變,我們推論丘腦有可能成為影響精神障礙性疾病的關(guān)鍵腦區(qū)。隨著DKI對精神障礙性疾病大樣本、多中心以及縱向追蹤研究的深切進入,將來不僅有望對精神障礙性疾病的診斷、分類、治療方案的選擇獲得重要進展,還將對治療前后藥物效果評價及神經(jīng)病理生理機制等方面的研究發(fā)揮作用。以下為參考文獻[1]WangS,BlazerDG.Depressionandcognitionintheelderly.AnnuRevClinPsychol,2021,11:331-360.[2]DocxL,EmsellL,VanHeckeW,etal.Whitemattermicrostructureandvolitionalmotoractivityinschizophrenia:adiffusionkurtosisimagingstudy.PsychiatryResNeuroimaging,2021,260:29-36.[3]ChoK,KwakYB,HwangWJ,etal.Microstructuralchangesinhigherordernucleiofthethalamusinpatientswithfirst-episodepsychosis.Biol.Psychiatry,2022,85(1):70-78.[4]KamiyaK,OkadaN,SawadaK,etal.Diffusionalkurtosisimagingandwhitemattermicrostructuremodelinginaclinicalstudyofmajordepressivedisorder.NMRBiomed,2021,31(7):e3938.[5]HuiES,CheungMM,QiL,etal.TowardsbetterMRcharacterizationofneuraltissuesusingdirectionaldiffusionkurtosisanalysis.Neuroimage,2008,42(1):122-134.[6]WuEX,CheungMM.MRdiffusionkurtosisimagingforneuraltissuecharacterization.NMRBiomed,2018,23(7):836-848.[7]TuchDS,ReeseTG,WiegellMR,etal.DiffusionMRIofcomplexneuralarchitecture.Neuron,2003,40(5):885-895.[8]HuiES,CheungMM,ChanKC,etal.B-valuedependenceofDTIquantitationandsensitivityindetectingneuraltissuechanges.Neuroimage,2018,49(3):2366-2374.[9]JensenJH,HelpernJA,RamaniA,etal.Diffusionalkurtosisimaging:thequantificationofnon-gaussianwaterdiffusionbymeansofmagneticresonanceimaging.MagnResonMed,2005,53(6):1432-1440.[10]StevenAJ,ZhuoJ,MelhemER.Diffusionkurtosisimaging:anemergingtechniqueforevaluatingthemicrostructuralenvironmentofthebrain.AJRAmJRoentgenol,2020,202(1):W26-33.[11]RaabP,HattingenE,FranzK,eta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