免疫耐受免疫學(xué)

免疫耐受免疫學(xué)第一頁，共四十九頁，2022年，8月28日目的要求掌握：免疫耐受的概念及其一般特性熟悉：熟悉免疫耐受形成機制:中樞耐受和外周耐受了解：免疫耐受的形成和表現(xiàn)，免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系第二頁，共四十九頁，2022年，8月28日INTRODUCTION1、概念(definition)：免疫耐受（immunologicaltolerance）：是指已被耐受原致敏的機體再次接觸同一抗原時，呈現(xiàn)特異性地免疫無應(yīng)答狀態(tài)，而對其他抗原的刺激仍有免疫應(yīng)答的能力。對抗原特異應(yīng)答的T、B細胞，在抗原的刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答效應(yīng)的現(xiàn)象。免疫耐受是指機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。第三頁，共四十九頁，2022年，8月28日免疫無應(yīng)答Nonspecificspecific先天性(native)：免疫缺陷獲得性(acquired)：采取免疫抑制措施免疫耐受INTRODUCTION第四頁，共四十九頁，2022年，8月28日特點：1、免疫耐受具有免疫特異性：即只對特定抗原不應(yīng)答，對不引起耐受的抗原，仍能進行良好的應(yīng)答。2、一般情況下，免疫耐受不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受與正免疫應(yīng)答均是免疫系統(tǒng)的重要功能組成。INTRODUCTION第五頁，共四十九頁，2022年，8月28日免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別免疫耐受免疫抑制直接原因特異性免疫細胞被免疫細胞發(fā)育缺損排除或不能被活化或增殖分化障礙。

誘生機制免疫系統(tǒng)未成熟，免疫力減弱，抗原性狀改變特異性針對特異抗原無先天免疫缺損，X射線、免疫抑制藥物，抗淋巴細胞抗體第六頁，共四十九頁，2022年，8月28日第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)第七頁，共四十九頁，2022年，8月28日一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象胚胎期嵌合體形成耐受－－天然免疫耐受動物模型的發(fā)現(xiàn)第八頁，共四十九頁，2022年，8月28日異卵雙生的牛免疫耐受有特異性，是在胚胎期接觸同種異型抗原所致胚胎期嵌合體形成中的耐受第九頁，共四十九頁，2022年，8月28日ExperimentalanimalmodelofImmunologicaltoleranceinducedbyMedawarAAA第十頁，共四十九頁，2022年，8月28日ArtificialinductionofImmunologicaltoleranceinembryonicstageChimeras第十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日

后天誘導(dǎo)免疫耐受的條件(即非己抗原引起免疫耐受的條件/或原因）免疫耐受形成與Ag的性質(zhì)有關(guān)，耐受原與免疫原性質(zhì)剛剛相反T細胞活化需要：雙信號CK及生長因子不適宜的Ag量、特殊的Ag表位及Ag表位的變異在胚胎發(fā)育期，并非所有自身應(yīng)答細胞均被清除，這些未被清除的自身應(yīng)答細胞以免疫耐受狀態(tài)存在于末梢淋巴組織中二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受1、抗原劑量2、抗原類型3、抗原免疫途徑4、抗原表位特點二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受適宜的抗原量誘導(dǎo)應(yīng)答，不適宜的抗原量誘導(dǎo)耐受p153第十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受1、抗原劑量低帶耐受Low-Zonetolerance（T細胞耐受）高帶耐受High-zonetolerance（T、B細胞耐受）二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日

Highandlowdosetolerance應(yīng)用不同劑量進行初次免疫后，以1×103人為單位的抗原進行二次免疫，顯示低帶及高帶耐受第十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日低帶耐受與高帶耐受主要特征比較低帶耐受

高帶耐受抗原量小

大參與細胞T

T、B產(chǎn)生的速度快慢持續(xù)的時間長短抗原TD-Ag任何抗原第十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日T細胞耐受與B細胞耐受的差異T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD-AgTI-Ag抗原劑量小或大大耐受形成的誘導(dǎo)較短（24小時）較長（1-2周）耐受的持續(xù)長（數(shù)月）短（數(shù)周）耐受的形成較易較難第十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受2、抗原類型單體(monomer)可溶性分子量小高抗原表位密度。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受3、抗原免疫途徑

靜脈＞腹腔＞肌肉＞皮下

口服易致局部粘膜免疫，誘導(dǎo)全身耐受,叫

耐受分離(Splittolerance)。二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日(一）抗原因素與免疫耐受4、抗原決定基的特點

耐受原表位（tolerogenicepitopes)

——

誘導(dǎo)Ts（Treg）細胞活化的抗原表位例如：雞卵溶菌酶（henegglysosome,HEL）。HEL的N端表位誘導(dǎo)Ts活化；C端表位誘導(dǎo)Th活化二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十頁，共四十九頁，2022年，8月28日（一）抗原因素與免疫耐受(二）抗原變異與免疫耐受

變異的病毒抗原不僅使原有免疫力失效，亦會產(chǎn)生模擬抗原與特異性TCR、BCR結(jié)合，但不能產(chǎn)生細胞活化的第一信號，細胞處于免疫耐受狀態(tài)。（三）單純抗原反復(fù)刺激，誘導(dǎo)T細胞耐受二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日（一）抗原因素與免疫耐受(二）抗原變異與免疫耐受（三）宿主因素年齡（免疫系統(tǒng)成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最難）遺傳（動物種系）、機體免疫抑制狀態(tài)（動物生理狀態(tài)）二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受第二十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件：1、抗原本身的理化性質(zhì)抗原性質(zhì)、抗原劑量、抗原免疫途徑、抗原表位的特點2、宿主因素：免疫系統(tǒng)成熟性、動物種系3、免疫抑制措施：全身淋巴組織照射(類似新生狀態(tài)）抗淋巴細胞血清(anti-CD4/anti-CD8)

環(huán)磷酰胺cylophosphoamide(非特異細胞周期藥）環(huán)孢素cyclosporin、FK506,糖皮質(zhì)激素等第二十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日第二節(jié)免疫耐受機制中樞耐受（centraltolerance)外周耐受(peripheraltolerance)第二十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日一、中樞免疫耐受機制誘導(dǎo)胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的自身抗原(Ubiquitousself-antigen)意義——T、B細胞陰性選擇使正常機體得以建立針對自身抗原的中樞性免疫耐受（p154）第二十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日一、中樞免疫耐受機制陰性選擇（inthymus&bonemarrow）致細胞克隆清除T細胞發(fā)育至表達功能性TCR后，與皮髓交界處的基質(zhì)細胞胞膜自身抗原肽-MHC高親和力結(jié)合，引發(fā)陰性選擇B細胞發(fā)育至未成熟階段，表達mIgM-Igα/Igβ(BCR),在骨髓及末梢與自身抗原高親和力結(jié)合。p156第二十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日第二十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日意義：可能逃避中樞耐受的機制陰性選擇下降/障礙

Fas、FasL基因突變（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）

出生后胸腺/骨髓基質(zhì)細胞缺陷（重癥肌無力）自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白AIRG(autoimmuneregulatorgene)缺陷，致胰島素、甲狀腺球蛋白不能表達于胸腺髓質(zhì)區(qū)上皮細胞存在對自身抗原呈低親和力細胞存在針對組織特異性自身抗原的自身應(yīng)答細胞克?。╬155）一、中樞免疫耐受機制第二十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日（一）克隆清除及免疫忽視1、由于某些原因外周組織中仍然存在一些特異性針對自身抗原應(yīng)答的T、B細胞克隆

例如：某些自身抗原是組織特異性抗原，在免疫中樞不表達；在胸腺中對自身抗原呈低親和力結(jié)合的細胞也可能存在于外周免疫器官中2、免疫忽視：自身抗原和自身反應(yīng)性T細胞同時存在，但不引起自身免疫反應(yīng)現(xiàn)象。原因：自身抗原與自身反應(yīng)性免疫細胞的分布自身抗原劑量感染的病原體與自身抗原的分子模擬作用二、外周免疫耐受機制第二十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日1、特異識別MBP的TCR轉(zhuǎn)基因小鼠能正常生活，無AID：原因——MBP處于免疫隔離部位，使Th處于無能狀態(tài)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中MBP表達量高，外周MBP表達量低。2、實驗誘導(dǎo)EAE：注射加有完全弗氏佐劑的MBP↓外周APC活化↓T被活化，效應(yīng)Th1細胞表面表達AM（LFA-1、VLA-4）↓與相應(yīng)AM粘附效應(yīng)Th1細胞穿過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)↓與表達MBP的細胞結(jié)合↓致EAE實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE）第三十頁，共四十九頁，2022年，8月28日病原體感染→病原體與自身分子模擬→

APC活化→免疫忽視的自身反應(yīng)性效應(yīng)T細胞活化→傷害自身細胞隨感染的控制及消失，APC不再活化，這些自身反應(yīng)細胞又恢復(fù)靜止的免疫忽視狀態(tài)。感染的病原體與自身抗原的分子模擬作用第三十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日（二）克隆無能及不活化

——外周自身耐受中，自身應(yīng)答細胞的經(jīng)常性狀態(tài)常見原因（以T細胞為例）：由不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，產(chǎn)生信號1，但iDC不充分表達B7、MHCⅡ類分子，故不能產(chǎn)生信號2組織細胞不表達B7、CD40等協(xié)同刺激分子，無信號2二、外周免疫耐受機制第三十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日（二）克隆無能及不活化自身應(yīng)答B(yǎng)細胞（耐受機制類似T）缺乏Th輔助：組織特異抗原濃度適宜，激活B，但Th不活化，不能提供CK，致B無能病原感染時，Th經(jīng)旁路活化，提供免疫忽視型自身應(yīng)答B(yǎng)細胞CKs——產(chǎn)生應(yīng)答可溶性抗原單體-BCR→BCR不能交聯(lián)→B不能活化→克隆無能及克隆清除二、外周免疫耐受機制第三十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日第三十四頁，共四十九頁，2022年，8月28日（三）免疫調(diào)節(jié)（抑制）細胞的作用

Tr細胞、Th3細胞、Th1/Th2細胞1、Tr細胞：cell-cell直接接觸，抑制CD4+、CD8+T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（CLTA-1-B7）2、Th3細胞：分泌TGF-β3、其他：Th1/Th2例如：在麻風(fēng)患者中，Tr占優(yōu)勢抑制Th1細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而抑制DTH二、外周免疫耐受機制Medawar建立的實驗性免疫耐受模型中，將其淋巴細胞轉(zhuǎn)輸正常mice——對移植表達此同種異型抗原的皮膚顯示耐受，移植皮膚存活——將耐受模型動物的耐受性T細胞清除后，再將此淋巴細胞轉(zhuǎn)輸——不能轉(zhuǎn)移耐受說明：耐受mice體內(nèi)產(chǎn)生了Ts第三十五頁，共四十九頁，2022年，8月28日（四）細胞因子的作用：（五）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負調(diào)控分子表達不足或缺陷會破壞免疫耐受，導(dǎo)致AID。例：在以cDNA微陣列結(jié)合生物學(xué)試驗，發(fā)現(xiàn)無能T細胞中高表達酪氨酸磷酸酶二、外周免疫耐受機制第三十六頁，共四十九頁，2022年，8月28日（六）免疫隔離(immunologicalprivilege)免疫隔離部位的Ag在生理條件下不致免疫應(yīng)答。例如：腦、眼前房部位、胎盤

是免疫忽視的機制之一1、生理屏障隔離部位細胞不能進入淋巴及血循環(huán)。免疫效應(yīng)細胞不能進入隔離部位。

2、抑制性細胞因子：TGF-β、IL-4、IL-10例如：交感性眼炎（p158）二、外周免疫耐受機制第三十七頁，共四十九頁，2022年，8月28日第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)建立免疫耐受打破免疫耐受第三十八頁，共四十九頁，2022年，8月28日建立免疫耐受從兩個方面著手：抑制免疫應(yīng)答拮抗免疫原（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受（二）靜脈注射抗原，建立全身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受（四）脫敏治療，防止IgE型抗體產(chǎn)生（五）防止感染（六）誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細胞，抑制效應(yīng)免疫細胞對靶細胞的攻擊（七）自身抗原肽拮抗劑的使用一、建立免疫耐受第三十九頁，共四十九頁，2022年，8月28日（一）口服免疫原，建立全身耐受口服免疫原，可致局部腸道黏膜特異免疫，而抑制全身免疫應(yīng)答，再經(jīng)靜脈途徑給以相同免疫原時，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

一、建立免疫耐受第四十頁，共四十九頁，2022年，8月28日（二）靜脈注射抗原，建立全身耐受性靜脈注射單體Ag，BCR不能交聯(lián)→B無能——建立免疫耐受例如：在器官移植前，給受者注射供者的表達同種異型Ag的血細胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受第四十一頁，共四十九頁，2022年，8月28日第四十二頁，共四十九頁，2022年，8月28日（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受陰性選擇發(fā)生在中樞免疫器官（胸腺和骨髓）中，發(fā)生于T、B細胞分化發(fā)育階段，此時接觸Ag均產(chǎn)生耐受。

于器官移植前，植以同種異型骨髓或胚胎胸腺，可預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)，可延長移植物存活時間。人的自身免疫病，給病人移植以骨髓、骨及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能，減輕或緩解自身免疫病一、建立免疫耐受第四十三頁，共四十九頁，2022年，8月28日（四）脫敏治療，防止IgE抗體產(chǎn)生

在I型超敏反應(yīng)中，皮下多次注射小劑量變應(yīng)原，可誘導(dǎo)IFN-γ、T