功能高分子材料第七章生物醫(yī)用高分子材料

功能高分子材料第七章生物醫(yī)用高分子材料第一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

7.1概述一、醫(yī)用高分子的發(fā)展簡(jiǎn)史

生命科學(xué)是21世紀(jì)備受關(guān)注的新型學(xué)科。而與人類健康休戚相關(guān)的醫(yī)學(xué)在生命科學(xué)中占有相當(dāng)重要的地位。醫(yī)用材料是生物醫(yī)學(xué)的分支之一，是由生物、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和材料等學(xué)科交叉形成的邊緣學(xué)科。而醫(yī)用高分子材料則是生物醫(yī)用材料中的重要組成部分，主要用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷檢查、患疾治療等醫(yī)療領(lǐng)域。第二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

眾所周知，生物體是有機(jī)高分子存在的最基本形式，有機(jī)高分子是生命的基礎(chǔ)。動(dòng)物體與植物體組成中最重要的物質(zhì)—蛋白質(zhì)、肌肉、纖維素、淀粉、生物酶和果膠等都是高分子化合物。因此，可以說，生物界是天然高分子的巨大產(chǎn)地。高分子化合物在生物界的普遍存在，決定了它們?cè)卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域中的特殊地位。在各種材料中，高分子材料的分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)組成和理化性質(zhì)與生物體組織最為接近，因此最有可能用作醫(yī)用材料。第三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

醫(yī)用高分子材料發(fā)展的動(dòng)力來自醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的客觀需求。當(dāng)人體器官或組織因疾病或外傷受到損壞時(shí)，需要器官移植。然而，只有在很少的情況下，人體自身的器官（如少量皮膚）可以滿足需要。采用同種異體移植或異種移植，往往具有排異反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致移植失敗。在此情況下，人們自然設(shè)想利用其他材料修復(fù)或替代受損器官或組織。第四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

早在公元前3500年，埃及人就用棉花纖維、馬鬃縫合傷口。墨西哥印地安人用木片修補(bǔ)受傷的顱骨。公元前500年的中國(guó)和埃及墓葬中發(fā)現(xiàn)假牙、假鼻、假耳。

進(jìn)入20世紀(jì)，高分子科學(xué)迅速發(fā)展，新的合成高分子材料不斷出現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了更多的選擇余地。1936年發(fā)明了有機(jī)玻璃后，很快就用于制作假牙和補(bǔ)牙，至今仍在使用。1943年，賽璐珞薄膜開始用于血液透析。第五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

1949年，美國(guó)首先發(fā)表了醫(yī)用高分子的展望性論文。在文章中，第一次介紹了利用PMMA作為人的頭蓋骨、關(guān)節(jié)和股骨，利用聚酰胺纖維作為手術(shù)縫合線的臨床應(yīng)用情況。50年代，有機(jī)硅聚合物被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替代和整容等許多方面。

此后，一大批人工器官在50年代試用于臨床。如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952年）、人工心肺（1953年）、人工關(guān)節(jié)（1954年）、人工肝（1958年）等。

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進(jìn)入60年代，醫(yī)用高分子材料開始進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展時(shí)期。60年代以前，醫(yī)用高分子材料的選用主要是根據(jù)特定需求，從已有的材料中篩選出合適的加以應(yīng)用。由于這些材料不是專門為生物醫(yī)學(xué)目的設(shè)計(jì)和合成的，在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)了許多問題，如凝血問題、炎癥反應(yīng)、組織病變問題、補(bǔ)體激活與免疫反應(yīng)問題等。人們由此意識(shí)到必須針對(duì)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的特殊需要，設(shè)計(jì)合成專用的醫(yī)用高分子材料。

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目前用高分子材料制成的人工器官中，比較成功的有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、人工骨、整形材料等。已取得重大研究成果，但還需不斷完善的有人工腎、人工心臟、人工肺、人工胰臟、人工眼球、人造血液等。另有一些功能較為復(fù)雜的器官，如人工肝臟、人工胃、人工子宮等。則正處于大力研究開發(fā)之中。第八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

醫(yī)用高分子材料研發(fā)過程中遇到的一個(gè)巨大難題是材料的抗血栓問題。當(dāng)材料用于人工器官植入體內(nèi)時(shí)，必然要與血液接觸。由于人體的自然保護(hù)性反應(yīng)將產(chǎn)生排異現(xiàn)象，其中之一即為在材料與肌體接觸表面產(chǎn)生凝血，即血栓，結(jié)果將造成手術(shù)失敗，嚴(yán)重的還會(huì)引起生命危險(xiǎn)。對(duì)高分子材料的抗血栓性研制是醫(yī)用高分子研究中的關(guān)鍵問題，至今尚未完全突破。將是今后醫(yī)用高分子材料研究中的首要問題。第九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

二、醫(yī)用高分子的分類

醫(yī)用高分子是一門較年輕的學(xué)科，發(fā)展歷史不長(zhǎng)，因此醫(yī)用高分子的定義至今尚不十分明確。另外，由于醫(yī)用高分子是由多學(xué)科參與的交叉學(xué)科，根據(jù)不同學(xué)科領(lǐng)域的習(xí)慣出現(xiàn)了不同的分類方式。

目前醫(yī)用高分子材料隨來源、應(yīng)用目的等可以分為多種類型。各種醫(yī)用高分子材料的名稱也很不統(tǒng)一。第十頁，共九十八頁，2022年，8月28日1、按材料的來源分類（1）天然醫(yī)用高分子材料

如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、多糖、甲殼素及其衍生物等。

（2）人工合成醫(yī)用高分子材料如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等。第十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（3）天然生物組織與器官①取自患者自體的組織，例如采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物；②取自其他人的同種異體組織，例如利用他人角膜治療患者的角膜疾病；③來自其他動(dòng)物的異種同類組織，例如采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病等。第十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

2、按材料與活體組織的相互作用關(guān)系分類

（1）生物惰性高分子材料

在體內(nèi)不降解、不變性、不會(huì)引起長(zhǎng)期組織反應(yīng)的高分子材料，適合長(zhǎng)期植入體內(nèi)。

（2）生物活性高分子材料

指植入生物體內(nèi)能與周圍組織發(fā)生相互作用，促進(jìn)肌體組織、細(xì)胞等生長(zhǎng)的材料。

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（3）生物吸收高分子材料

這類材料又稱生物降解高分子材料。這類材料在體內(nèi)逐漸降解，其降解產(chǎn)物能被肌體吸收代謝，或通過排泄系統(tǒng)排出體外，對(duì)人體健康沒有影響。如用聚乳酸制成的體內(nèi)手術(shù)縫合線、體內(nèi)粘合劑。第十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

3、按生物醫(yī)學(xué)用途分類

（1）硬組織相容性高分子材料

如骨科、齒科用高分子材料。

（2）軟組織相容性高分子材料

皮膚、食道、呼吸道等軟組織替代修復(fù)。

（3）血液相容性高分子材料

血管、血液凈化膜

（4）高分子藥物和藥物控釋高分子材料第十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日4、按與肌體組織接觸的關(guān)系分類

（1）長(zhǎng)期植入材料

如人工血管、人工關(guān)節(jié)、人工晶狀體等。

（2）短期植入（接觸）材料

如透析器、心肺機(jī)管路和器件等。

（3）體內(nèi)體外連通使用的材料

如心臟起搏器的導(dǎo)線、各種插管等。

（4）與體表接觸材料及一次性醫(yī)療用品材料第十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

目前在實(shí)際應(yīng)用中，更實(shí)用的是僅將醫(yī)用高分子分為兩大類，一類是直接用于治療人體某一病變組織、替代人體某一部位或某一臟器、修補(bǔ)人體某一缺陷的材料。如用作人工管道（血管、食道、腸道、尿道等）、人造玻璃體（眼球）、人工臟器（心臟、腎臟、肺、胰臟等）、人造皮膚、人造血管，手術(shù)縫合用線、組織粘合劑、整容材料（假耳、假眼、假鼻、假肢等）的材料。

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另一類則是用來制造醫(yī)療器械、用品的材料，如注射器、手術(shù)鉗、血漿袋等。這類材料用來為醫(yī)療事業(yè)服務(wù)，但本身并不具備治療疾病、替代人體器官的功能，因此不屬功能高分子的范疇。本章討論直接用于治療人體病變組織，替代人體病變器官、修補(bǔ)人體缺陷的高分子材料。

第十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日三、對(duì)醫(yī)用高分子材料的基本要求

醫(yī)用高分子材料是一類特殊用途的材料。它們?cè)谑褂眠^程中，常需與生物肌體、血液、體液等接觸，有些還須長(zhǎng)期植入體內(nèi)。由于醫(yī)用高分子與人們的健康密切相關(guān)，因此對(duì)進(jìn)入臨床使用階段的醫(yī)用高分子材料具有嚴(yán)格的要求，要求有十分優(yōu)良的特性。歸納起來，一個(gè)具備了以下七個(gè)方面性能的材料，可以考慮用作醫(yī)用材料。第十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（1）化學(xué)惰性，不會(huì)因與體液接觸而發(fā)生反應(yīng)人體環(huán)境對(duì)高分子材料主要有以下一些影響：1)體液引起聚合物的降解、交聯(lián)和相變化；2)體內(nèi)的自由基引起材料的氧化降解反應(yīng)；3)生物酶引起的聚合物分解反應(yīng)；4)在體液作用下材料中添加劑的溶出；5)血液、體液中的類脂質(zhì)、類固醇及脂肪等物

質(zhì)滲入高分子材料，使材料增塑，強(qiáng)度下降。第二十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

但對(duì)醫(yī)用高分子來說，在某些情況下，“老化”并不一定都是貶意的，有時(shí)甚至還有積極的意義。如作為醫(yī)用粘合劑用于組織粘合，或作為醫(yī)用手術(shù)縫合線時(shí)，在發(fā)揮了相應(yīng)的效用后，反倒不希望它們有太好的化學(xué)穩(wěn)定性，而是希望它們盡快地被組織所分解、吸收或迅速排出體外。在這種情況下，對(duì)材料的附加要求是：在分解過程中，不應(yīng)產(chǎn)生對(duì)人體有害的副產(chǎn)物。第二十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（2）對(duì)人體組織不會(huì)引起炎癥或異物反應(yīng)

有些高分子材料本身對(duì)人體有害，不能用作醫(yī)用材料。而有些高分子材料本身對(duì)人體組織并無不良影響，但在合成、加工過程中不可避免地會(huì)殘留一些單體，或使用一些添加劑。當(dāng)材料植入人體以后，這些單體和添加劑會(huì)慢慢從內(nèi)部遷移到表面，從而對(duì)周圍組織發(fā)生作用，引起炎癥或組織畸變，嚴(yán)重的可引起全身性反應(yīng)。第二十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（3）不會(huì)致癌

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人體致癌的原因是由于正常細(xì)胞發(fā)生了變異。當(dāng)這些變異細(xì)胞以極其迅速的速度增長(zhǎng)并擴(kuò)散時(shí)，就形成了癌。而引起細(xì)胞變異的因素是多方面的，有化學(xué)因素、物理因素，也有病毒引起的原因。第二十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

當(dāng)醫(yī)用高分子材料植入人體后，高分子材料本身的性質(zhì)，如化學(xué)組成、交聯(lián)度、相對(duì)分子質(zhì)量及其分布、分子鏈構(gòu)象、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)、高分子材料中所含的雜質(zhì)、殘留單體、添加劑都可能與致癌因素有關(guān)。但研究表明，在排除了小分子滲出物的影響之外，與其他材料相比，高分子材料本身并沒有比其他材料更多的致癌可能性。第二十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（4）具有良好的血液相容性

當(dāng)高分子材料用于人工臟器植入人體后，必然要長(zhǎng)時(shí)間與體內(nèi)的血液接觸。因此，醫(yī)用高分子對(duì)血液的相容性是所有性能中最重要的。

高分子材料的血液相容性問題是一個(gè)十分活躍的研究課題，但至今尚未制得一種能完全抗血栓的高分子材料。這一問題的徹底解決，還有待于各國(guó)科學(xué)家的共同努力。第二十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（5）長(zhǎng)期植入體內(nèi)不會(huì)減小機(jī)械強(qiáng)度

許多人工臟器一旦植入體內(nèi)，將長(zhǎng)期存留，有些甚至伴隨人們的一生。因此，要求植入體內(nèi)的高分子材料在極其復(fù)雜的人體環(huán)境中，不會(huì)很快失去原有的機(jī)械強(qiáng)度。

事實(shí)上，在長(zhǎng)期的使用過程中，高分子材料受到各種因素的影響，其性能不可能永遠(yuǎn)保持不變。

我們僅希望變化盡可能少一些，或者說壽命盡可能長(zhǎng)一些。

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一般來說，化學(xué)穩(wěn)定性好的，不含易降解基團(tuán)的高分子材料，機(jī)械穩(wěn)定也比較好。如聚酰胺的酰胺基團(tuán)在酸性和堿性條件下都易降解，因此，用作人體各部件時(shí)，均會(huì)在短期內(nèi)損失其機(jī)械強(qiáng)度，故一般不適宜選作植入材料。而聚四氟乙烯的化學(xué)穩(wěn)定性較好，其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性也較好。表7-1是一些高分子以纖維形式植入狗的動(dòng)脈后其機(jī)械強(qiáng)度的損失情況。第二十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日表7-1高分子材料在狗體內(nèi)的機(jī)械穩(wěn)定性材料名稱植入天數(shù)機(jī)械強(qiáng)度損失/％尼龍－676174.6107380.7滌綸樹脂78011.4聚丙烯酸酯6701.0聚四氟乙烯6775.3第二十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（6）能經(jīng)受必要的清潔消毒措施而不產(chǎn)生變性

高分子材料在植入體內(nèi)之前，都要經(jīng)過嚴(yán)格的滅菌消毒。

目前滅菌處理一般有三種方法：蒸汽滅菌、化學(xué)滅菌、γ射線滅菌。國(guó)內(nèi)大多采用前兩種方法。因此在選擇材料時(shí)，要考慮能否耐受得了。第二十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（7）易于加工成需要的復(fù)雜形狀

人工臟器往往具有很復(fù)雜的形狀，因此，用于人工臟器的高分子材料應(yīng)具有優(yōu)良的成型性能。否則，即使各項(xiàng)性能都滿足醫(yī)用高分子的要求，卻無法加工成所需的形狀，則仍然是無法應(yīng)用的。

此外還要防止在醫(yī)用高分子材料生產(chǎn)、加工工程中引入對(duì)人體有害的物質(zhì)。應(yīng)嚴(yán)格控制原料的純度。加工助劑必須符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)具有適宜的潔凈級(jí)別，符合國(guó)家有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。第三十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

與其他高分子材料相比，對(duì)醫(yī)用高分子材料的要求是非常嚴(yán)格的。對(duì)于不同用途的醫(yī)用高分子材料，往往又有一些具體要求。在醫(yī)用高分子材料進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，都必須對(duì)材料本身的物理化學(xué)性能、機(jī)械性能以及材料與生物體及人體的相互適應(yīng)性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，然后經(jīng)國(guó)家管理部門批準(zhǔn)才能進(jìn)入臨床使用。第三十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日7.2高分子材料的生物相容性

生物相容性是指植入生物體內(nèi)的材料與肌體之間的適應(yīng)性。

對(duì)生物體來說，植入的材料不管其結(jié)構(gòu)、性質(zhì)如何，都是外來異物。出于本能的自我保護(hù)，一般都會(huì)出現(xiàn)排斥現(xiàn)象。這種排斥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，決定了材料的生物相容性。因此提高應(yīng)用高分子材料與肌體的生物相容性，是材料和醫(yī)學(xué)科學(xué)家們必須面對(duì)的課題。第三十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

由于不同的高分子材料在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用目的不同，生物相容性又可分為組織相容性和血液相容性兩種。組織相容性是指材料與人體組織，如骨骼、牙齒、內(nèi)部器官、肌肉、肌腱、皮膚等的相互適應(yīng)性。血液相容性則是指材料與血液接觸是不是會(huì)引起凝血、溶血等不良反應(yīng)。第三十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

一、高分子材料的組織相容性1、高分子材料植入對(duì)組織反應(yīng)的影響

高分子材料植入人體后，對(duì)組織反應(yīng)的影響因素包括材料本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（如微相結(jié)構(gòu)、親水性、疏水性、電荷等）、材料中可滲出的化學(xué)成分（如殘留單體、雜質(zhì)、低聚物、添加劑等）、降解或代謝產(chǎn)物等。此外，植入材料的幾何形狀也可能引起組織反應(yīng)。第三十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（1）材料中滲出的化學(xué)成分對(duì)生物反應(yīng)的影響

材料中逐漸滲出的各種化學(xué)成分（如添加劑、雜質(zhì)、單體、低聚物以及降解產(chǎn)物等）會(huì)導(dǎo)致不同類型的組織反應(yīng)，例如炎癥反應(yīng)。組織反應(yīng)的嚴(yán)重程度與滲出物的毒性、濃度、總量、滲出速率和持續(xù)期限等密切相關(guān)。一般而言，滲出物毒性越大、滲出量越多，則引起的炎癥反應(yīng)越強(qiáng)。

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例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的殘余單體有較強(qiáng)的毒性，滲出后會(huì)引起人體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。而硅橡膠、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒性滲出物通常較少，植入人體后表現(xiàn)的炎癥反應(yīng)較輕。如果滲出物的持續(xù)滲出時(shí)間較長(zhǎng)，則可能發(fā)展成慢性炎癥反應(yīng)。如某些被人體分解吸收較慢的生物吸收性高分子材料容易引起慢性無菌性炎癥。第三十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（2）高分子材料的生物降解對(duì)生物反應(yīng)的影響

高分子材料生物降解對(duì)人體組織反應(yīng)的影響取決于降解速度、產(chǎn)物的毒性、降解的持續(xù)期限等因素。降解速度慢而降解產(chǎn)物毒性小，一般不會(huì)引起明顯的組織反應(yīng)。但若降解速度快而降解產(chǎn)物毒性大，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的急性或慢性炎癥反應(yīng)。如有報(bào)道采用聚酯材料作為人工喉管修補(bǔ)材料出現(xiàn)慢性炎癥的情況。第三十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（3）材料物理形態(tài)等因素對(duì)組織反應(yīng)的影響

高分子材料的物理形態(tài)如大小、形狀、孔度、表面平滑度等因素也會(huì)影響組織反應(yīng)。另外，試驗(yàn)動(dòng)物的種屬差異、材料植入生物體的位置等生物學(xué)因素以及植入技術(shù)等人為因素也是不容忽視的。

一般來說，植入體內(nèi)材料的體積越大、表面越平滑，造成的組織反應(yīng)越嚴(yán)重。植入材料與生物組織之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，也會(huì)引發(fā)較嚴(yán)重的組織反應(yīng)。第三十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

曾對(duì)不同形狀的材料植入小白鼠體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤的情況進(jìn)行過統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)植入材料為大體積薄片時(shí)，出現(xiàn)腫瘤的可能性比在薄片上穿大孔時(shí)高出一倍左右。而海綿狀、纖維狀和粉末狀材料幾乎不會(huì)引起腫瘤（見表7-2）。第三十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日表7-2不同形狀的材料對(duì)產(chǎn)生腫瘤的影響*（%）形狀材料薄片大孔薄片海綿狀纖維狀粉末狀玻璃33.318000賽璐珞2319000滌綸樹脂188000尼龍427100聚四氟乙烯205000聚苯乙烯2810010聚氨酯3311110聚氯乙稀240200硅橡膠4116000*試驗(yàn)周期為兩年第四十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

原因可能是由于材料的植入使周圍的細(xì)胞代謝受到障礙，營(yíng)養(yǎng)和氧的供應(yīng)不充分以及長(zhǎng)期受到異物刺激而使細(xì)胞異常分化、產(chǎn)生變異所致。而當(dāng)植入材料為海綿狀、纖維狀和粉末狀時(shí)，組織細(xì)胞可圍繞材料生長(zhǎng)，因此不會(huì)由于營(yíng)養(yǎng)和氧的不足而變異，因此致癌危險(xiǎn)性較小。第四十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日2、高分子材料的致癌性

雖然目前尚無足夠的證據(jù)說明高分子材料的植入會(huì)引起人體內(nèi)的癌癥。但是，許多試驗(yàn)動(dòng)物研究表明，當(dāng)高分子材料植入鼠體內(nèi)時(shí)，只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，無論材料的種類（高分子、金屬或陶瓷）、形狀（膜、片狀或板狀）以及材料本身是否具有化學(xué)致癌性，均有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。這種現(xiàn)象稱為固體致癌性或異物致癌性。第四十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日3、高分子材料在體內(nèi)的表面鈣化

觀察發(fā)現(xiàn)，高分子材料在植入人體內(nèi)后，再經(jīng)過一段時(shí)間的試用后，會(huì)出現(xiàn)鈣化合物在材料表面沉積的現(xiàn)象，即鈣化現(xiàn)象。鈣化現(xiàn)象往往是導(dǎo)致高分子材料在人體內(nèi)應(yīng)用失效的原因之一。試驗(yàn)結(jié)果證明，鈣化現(xiàn)象不僅是膠原生物材料的特征，一些高分子水溶膠，如聚甲基丙烯酸羥乙酯在大鼠、倉鼠、荷蘭豬的皮下也發(fā)現(xiàn)有鈣化現(xiàn)象。

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用等離子體發(fā)射光譜法分析鈣化沉積層的元素組成，發(fā)現(xiàn)鈣化層中以鈣、磷兩種元素為主，鈣磷比為1.61～1.69，平均值1.66，與羥基磷灰石中的鈣磷比1.67幾乎相同，此外還含有少量的鋅和鎂。

這表明，鈣化現(xiàn)象是高分子材料植入動(dòng)物體內(nèi)后，對(duì)肌體組織造成刺激，促使肌體的新陳代謝加速的結(jié)果。第四十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

影響高分子材料表面鈣化的因素很多，包括生物因素（如物種、年齡、激素水平、血清磷酸鹽水平、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)吸附、局部血流動(dòng)力學(xué)、凝血等）和材料因素（親水性、疏水性、表面缺陷）等。一般而言，材料植入時(shí)，被植個(gè)體越年青，材料表面越可能發(fā)生鈣化。多孔材料的鈣化情況比無孔材料要嚴(yán)重。第四十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日二、高分子材料的血液相容性1、高分子材料的凝血作用

（1）血栓的形成

通常，當(dāng)人體的表皮受到損傷時(shí)，流出的血液會(huì)自動(dòng)凝固，稱為血栓。實(shí)際上，血液在受到下列因素影響時(shí)，都可能發(fā)生血栓：

①血管壁特性與狀態(tài)發(fā)生變化；

②血液的性質(zhì)發(fā)生變化；

③血液的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生變化。第四十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，對(duì)血液的循環(huán)，人體內(nèi)存在兩個(gè)對(duì)立系統(tǒng)，即促使血小板生成和血液凝固的凝血系統(tǒng)和由肝素、抗凝血酶以及促使纖維蛋白凝膠降解的溶纖酶等組成的抗凝血系統(tǒng)。當(dāng)材料植入體內(nèi)與血液接觸時(shí)，血液的流動(dòng)狀態(tài)和血管壁狀態(tài)都將發(fā)生變化，凝血系統(tǒng)開始發(fā)揮作用，從而發(fā)生血栓。第四十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

血栓的形成機(jī)理是十分復(fù)雜的。一般認(rèn)為，異物與血液接觸時(shí)，首先將吸附血漿內(nèi)蛋白質(zhì)，然后粘附血小板，繼而血小板崩壞，放出血小板因子，在異物表面凝血，產(chǎn)生血栓。此外，紅血球粘附引起溶血；凝血致活酶的活化，也都是形成血栓的原因。（見圖7-1)第四十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日?qǐng)D7-1血栓形成過程示意圖

第四十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

（2）影響血小板在材料表面粘附的因素

1)血小板的粘附與材料表面能有關(guān)

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血小板難粘附于表面能較低的有機(jī)硅聚合物，而易粘附于尼龍、玻璃等高能表面上。

此外，在聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯、接枝聚乙烯醇、主鏈和側(cè)鏈中含有聚乙二醇結(jié)構(gòu)的親水性材料表面上，血小板的粘附量都比較少。這可能是由于容易被水介質(zhì)潤(rùn)濕而具有較小的表面能。因此，有理由認(rèn)為，低表面能材料具有較好的抗血栓性。第五十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

2)血小板的粘附與材料的含水率有關(guān)

有些高分子材料與水接觸后能形成高含水狀態(tài)（20％～90％以上）的水凝膠。在水凝膠中，由于含水量增加而使高分子的實(shí)質(zhì)部分減少，因此，植入人體后，與血液的接觸機(jī)會(huì)也減少，相應(yīng)的血小板粘附數(shù)減少。實(shí)驗(yàn)表明，丙烯酰胺、甲基丙烯酸-β-羥乙酯和帶有聚乙二醇側(cè)基的甲基丙烯酸酯與其他單體共聚或接枝共聚的水凝膠，都具有較好的抗血栓性。第五十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

一般認(rèn)為，水凝膠與血液的相容性，與其交聯(lián)密度、親水性基團(tuán)數(shù)量等因素有關(guān)。含親水基團(tuán)太多的聚合物，往往抗血栓性反而不好。因?yàn)樗z表面不僅對(duì)血小板粘附能力小，而且對(duì)蛋白質(zhì)和其他細(xì)胞的吸附能力均較弱。在流動(dòng)的血液中，聚合物的親水基團(tuán)會(huì)不斷地由于被吸附的成分被“沖走”而重新暴露出來，形成永不惰化的活性表面，使血液中血小板不斷受到損壞。研究認(rèn)為，抗血栓性較好的水凝膠，其含水率應(yīng)維持在65％～75％。第五十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

3)血小板的粘附與材料表面疏水－親水平衡有關(guān)

綜合上述討淪不難看出，無論是疏水性聚合物還是親水性聚合物，都可在一定程度上具有抗血栓性。進(jìn)一步的研究表明，材料的抗血栓性，并不簡(jiǎn)單決定于其是疏水性的還是親水性的，而是決定于它們的平衡值。一個(gè)親水－疏水性調(diào)節(jié)得較合適的聚合物，往往有足夠的吸附力吸附蛋白質(zhì)，形成一層隋性層，從而減少血小板在其上層的粘附。第五十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

例如，甲基丙烯酸-β-羥乙酯/甲基丙烯酸乙酯共聚物比單純的聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯對(duì)血液的破壞性要??；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物也比單純的聚甲基丙烯酸對(duì)血液的破壞性要小。

第五十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

4)血小板的粘附與材料表面的電荷性質(zhì)有關(guān)

人體中正常血管的內(nèi)壁是帶負(fù)電荷的，而血小板、血球等的表面也是帶負(fù)電荷的，由于同性相斥的原因，血液在血管中不會(huì)凝固。因此，對(duì)帶適當(dāng)負(fù)電荷的材料表面，血小板難于粘附，有利于材料的抗血栓性。但也有實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明，血小板中的凝血因子在負(fù)電荷表面容易活化。因此，若電荷密度太大，容易損傷血小板，反而造成血栓。第五十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

5)血小板的粘附與材料表面的光滑程度有關(guān)

由于凝血效應(yīng)與血液的流動(dòng)狀態(tài)有關(guān)，血液流經(jīng)的表面上有任何障礙都會(huì)改變其流動(dòng)狀態(tài)，因此材料表面的平整度將嚴(yán)重影響材料的抗血栓性。據(jù)研究知，材料表面若有3μm以上凹凸不平的區(qū)域，就會(huì)在該區(qū)域形成血栓。由此可見，將材料表面盡可能處理得光滑，以減少血小板、細(xì)胞成分在表面上的粘附和聚集，是減少血栓形成可能性的有效措施之一。第五十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日7.3生物吸收性高分子材料

許多高分子材料植入人體內(nèi)后只是起到暫時(shí)替代作用，例如高分子手術(shù)縫合線用于縫合體內(nèi)組織時(shí)，當(dāng)肌體組織痊愈后，縫合線的作用即告結(jié)束，這時(shí)希望用作縫合線的高分子材料能盡快地分解并被人體吸收，以最大限度地減少高分子材料對(duì)肌體的長(zhǎng)期影響。由于生物吸收性材料容易在生物體內(nèi)分解，參與代謝，并最終排出體外，對(duì)人體無害，因而越來越受到人們的重視。第五十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日一、生物吸收性高分子材料的基本性能1、生物降解性和生物吸收性

生物吸收性高分子材料在體液的作用下完成兩個(gè)步驟，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主鏈的斷裂，使分子量降低。作為醫(yī)用高分子要求降解產(chǎn)物（單體、低聚體或碎片）無毒，并且對(duì)人體無副作用。

第五十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

高分子材料在體內(nèi)最常見的降解反應(yīng)為水解反應(yīng)，包括酶催化水解和非酶催化水解。能夠通過酶專一性反應(yīng)降解的高分子稱為酶催化降解高分子；而通過與水或體液接觸發(fā)生水解的高分子稱為非酶催化降解高分子。從嚴(yán)格意義上講，只有酶催化降解才稱得上生物降解，但在實(shí)際應(yīng)用中將這兩種降解統(tǒng)稱為生物降解。第五十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

吸收過程是生物體為了攝取營(yíng)養(yǎng)或通過腎臟、汗腺或消化道排泄廢物所進(jìn)行的正常生理過程。高分子材料一旦在體內(nèi)降解以后，即進(jìn)入生物體的代謝循環(huán)。這就要求生物吸收性高分子應(yīng)當(dāng)是正常代謝物或其衍生物通過可水解鍵連接起來的。

在一般情況下，由C－C鍵形成的聚烯烴材料在體內(nèi)難以降解。只有某些具有特殊結(jié)構(gòu)的高分子材料才能夠被某些酶所降解。第六十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

2、生物吸收性高分子材料的分解吸收速度

用于人體組織治療的生物吸收性高分子材料，其分解和吸收速度必須與組織愈合速度同步。人體中不同組織不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合一般需要3～10天，膜組織的痊愈要需15～30天，內(nèi)臟器官的恢復(fù)需要1～2個(gè)月，而硬組織如骨骼的痊愈則需要2～3個(gè)月等等。第六十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

因此，對(duì)植入人體內(nèi)的生物吸收性高分子材料在組織或器官完全愈合之前，必須保持適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能和功能。而在肌體組織痊愈之后，植入的高分子材料應(yīng)盡快降解并被吸收，以減少材料長(zhǎng)期存在所產(chǎn)生的副作用。

影響生物吸收性高分子材料吸收速度的因素有高分子主鏈和側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子量、凝聚態(tài)結(jié)構(gòu)、疏水/親水平衡、結(jié)晶度、表面積、物理形狀等。其中主鏈結(jié)構(gòu)和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)對(duì)降解吸收速度的影響較大。第六十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

酶催化降解和非酶催化降解的結(jié)構(gòu)－降解速度關(guān)系不同。對(duì)非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由主鏈結(jié)構(gòu)（鍵型）決定。主鏈上含有易水解基團(tuán)如酸酐、酯基、碳酸酯的高分子，通常有較快的降解速度。對(duì)于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、糖苷等，降解速度主要與酶和待裂解鍵的親和性有關(guān)。酶與待裂解鍵的親和性越好，則降解越容易發(fā)生，而與化學(xué)鍵類型關(guān)系不大。

第六十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

此外，由于低分子量聚合物的溶解或溶脹性能優(yōu)于高分子量聚合物，因此對(duì)于同種高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。

親水性強(qiáng)的高分子能夠吸收水、催化劑或酶，一般有較快的降解速度。含有羥基、羧基的生物吸收性高分子，不僅因?yàn)槠漭^強(qiáng)的親水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比較容易降解。相反，在主鏈或側(cè)鏈含有疏水長(zhǎng)鏈烷基或芳基的高分子，降解性能往往較差。第六十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

在固態(tài)下高分子鏈的聚集態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻璃態(tài)、橡膠態(tài)。如果高分子材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序：橡膠態(tài)＞玻璃態(tài)＞結(jié)晶態(tài)

顯然，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)越有序，分子鏈之間排列越緊密，降解速度越慢。第六十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日二、生物吸收性高分子材料

1、天然生物吸收性高分子材料

已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)獲得應(yīng)用的生物吸收性天然高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。這些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn)物如氨基酸、糖等化合物，可參與體內(nèi)代謝，并作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被肌體吸收。因此這類材料應(yīng)當(dāng)是最理想的生物吸收性高分子材料。

第六十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶的，臨床用作血容量擴(kuò)充劑或人工血漿的增稠劑。膠原、殼聚糖等在生理?xiàng)l件下是不溶性的，因此可作為植入材料在臨床應(yīng)用。第六十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

(1)膠原

膠原是人體組織中最基本的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，至今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中I～I(xiàn)II、V和XI型膠原為纖維膠原。I型膠原在動(dòng)物體內(nèi)含量最多，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。第六十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。最基本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1×105的肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為1～1.5nm，長(zhǎng)約300nm，每條肽鏈都具有左手螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)。膠原分子的兩端存在兩個(gè)小的短鏈肽，稱為端肽，不參與三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是免疫原性識(shí)別點(diǎn)，可通過酶解將其除去。除去端肽的膠原稱為不全膠原，可用作生物醫(yī)學(xué)材料。第六十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、手術(shù)縫合線、組織工程基質(zhì)等。膠原在應(yīng)用時(shí)必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。

戊二醛和環(huán)氧化合物是常用的交聯(lián)劑。殘留的戊二醛會(huì)引起生理毒性反應(yīng)，因此必須注意使交聯(lián)反應(yīng)完全。膠原交聯(lián)以后，酶降解速度顯著下降。第七十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

(2)明膠

明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原，通常由動(dòng)物的骨骼或皮膚經(jīng)過蒸煮、過濾、蒸發(fā)干燥后獲得。明膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成粘稠溶液，冷卻后凍成凝膠狀態(tài)。純化的醫(yī)用級(jí)明膠比膠原成本低，在機(jī)械強(qiáng)度要求較低時(shí)可以替代膠原用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。第七十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

明膠可以制成多種醫(yī)用制品，如膜、管等。由于明膠溶于熱水，在60～80℃水浴中可以制備濃度為5％～20％的溶液，如果要得到25％～35％的濃溶液，則需要加熱至90～100℃。為了使制品具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能，可加入甘油或山梨糖醇作為增塑劑。用戊二醛和環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑可以延長(zhǎng)降解吸收時(shí)間。第七十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

(3)纖維蛋白

纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動(dòng)物體的血液中。人和牛的纖維蛋白原分子量在330000～340000之間，二者之間的氨基酸組成差別很小。纖維蛋白原由三對(duì)肽鏈構(gòu)成，每條肽鏈的分子量在47000～63500之間。除了氨基酸之外，纖維蛋白原還含有糖基。纖維蛋白原在人體內(nèi)的主要功能是參與凝血過程。第七十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日

纖維蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促進(jìn)組織愈合等功能，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。纖維蛋白的降解包括酶降解和細(xì)胞吞噬兩種過程，降解產(chǎn)物可以被肌體完全吸收。降解速度隨產(chǎn)品不同從幾天到幾個(gè)月不等。通過交聯(lián)和改變其聚集狀態(tài)是控制其降解速度的重要手段。第七十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

目前，人的纖維蛋白或經(jīng)熱處理后的牛纖維蛋白已用于臨床。纖維蛋白粉可用作止血粉、創(chuàng)傷輔料、骨填充劑（修補(bǔ)因疾病或手術(shù)造成的骨缺損）等。纖維蛋白飛沫由于比表面大，適于用作止血材料和手術(shù)填充材料。纖維蛋白膜在外科手術(shù)中用作硬腦膜置換、神經(jīng)套管等。第七十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日(4)甲殼素與殼聚糖

甲殼素是由β-（1,4）-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖（N-乙酰-D-葡萄糖胺）組成的線性多糖。昆蟲殼皮、蝦蟹殼中均含有豐富的甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在40％～50％濃度的氫氧化鈉水溶液中110～120℃下水解2～4h得到。

第七十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

甲殼素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮以及含有5％氯化鋰的二甲基乙酰胺中是可溶的，殼聚糖能在有機(jī)酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解。從溶解的甲殼素或殼聚糖，可以制備膜、纖維和凝膠等各種生物制品。第七十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日

甲殼素能為肌體組織中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線。其抗拉強(qiáng)度優(yōu)于其他類型的手術(shù)縫合線。在兔體內(nèi)試驗(yàn)觀察，甲殼素手術(shù)縫合線4個(gè)月可以完全吸收。甲殼素還具有促進(jìn)傷口愈合的功能，可用作傷口包扎材料。當(dāng)甲殼素膜用于覆蓋外傷或新鮮燒傷的皮膚創(chuàng)傷面時(shí)，具有減輕疼痛和促進(jìn)表皮形成的作用，因此是一種良好的人造皮膚材料。第七十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日

2、生物吸收性合成高分子材料

雖然生物吸收性天然高分子材料具有良好的生物相容性和生物活性，但畢竟來源有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)快速發(fā)展的現(xiàn)代醫(yī)療事業(yè)的需求。因此，人工合成的生物吸收性高分子材料有了快速發(fā)展的時(shí)間和空間。

生物吸收合成高分子材料多數(shù)屬于能夠在常溫和生理?xiàng)l件下發(fā)生水解的生物吸收性高分子，降解過程一般不需要酶的參與。第七十九頁，共九十八頁，2022年，8月28日

(1)聚α-羥基酸酯及其改性產(chǎn)物

聚酯主鏈上的酯鍵在酸性或者堿性條件下均容易水解，產(chǎn)物為相應(yīng)的單體或短鏈段，可參與生物組織的代謝。

聚酯的降解速度可通過聚合單體的選擇調(diào)節(jié)。例如隨著單體中碳/氧比增加，聚酯的疏水性增大，酯鍵的水解性降低。第八十頁，共九十八頁，2022年，8月28日

脂肪族聚酯有通過混縮聚和均縮聚制備的兩類產(chǎn)品。

在混縮聚聚酯中，由含4～6個(gè)碳原子的單體合成的聚酯在生物體系環(huán)境中可以水解。例如由己二酸和乙二醇縮聚制備的聚己二酸乙二醇酯，當(dāng)其分子量小于20000時(shí)，有可能發(fā)生酶催化水解。但若分子量大于20000，則酶催化水解較困難，水解速度變得非常緩慢。第八十一頁，共九十八頁，2022年，8月28日

由2～5個(gè)碳原子的ω-羥基酸聚合得到的均縮聚聚酯能夠以較快的速度水解，與人體組織的愈合速度相近。同時(shí)，這些聚酯結(jié)晶性高，具有較高的強(qiáng)度和模量，因此，適合于加工成不同的形狀，以滿足不同的醫(yī)用目的。

第八十二頁，共九十八頁，2022年，8月28日

單組分聚酯中最典型的代表是聚α-羥基酸及其衍生物。

乙醇酸和乳酸是典型的α－羥基酸，其縮聚產(chǎn)物即為聚α－羥基酸酯，即聚乙醇酸（PGA）和聚乳酸（PLA）。第八十三頁，共九十八頁，2022年，8月28日(2)聚酯醚及其相似聚合物

乙交酯和丙交酯為高結(jié)晶性高分子，質(zhì)地較脆而柔順性不夠。因此人們?cè)O(shè)計(jì)開發(fā)了一類具有較好柔順性生物吸收性高分子—聚醚酯，以彌補(bǔ)乙交酯和丙交酯的不足。

聚醚酯可通過含醚鍵的內(nèi)酯為單體通過開環(huán)聚合得到。如由二氧六環(huán)開環(huán)聚合制備的聚二氧六環(huán)可用作單纖維手術(shù)縫合線。第八十四頁，共九十八頁，2022年，8月28日

將乙交酯或丙交酯與聚醚二醇共聚，可得到聚醚聚酯嵌段共聚物。例如由乙交酯或丙交酯與聚乙二醇或聚丙二醇共聚，可得到聚乙醇酸—聚醚嵌段共聚物和聚乳酸—聚醚嵌段共聚物。在這些共聚物中，硬段和軟段是相分離的，結(jié)果其機(jī)械性能和親水性均得以改善。據(jù)報(bào)道，由丙交酯和聚乙二醇組成的低聚物可用作骨形成基體。第八十五頁，共九十八頁，2022年，8月28日

(3)其他生物吸收性合成高分子

除了上述α-羥基酸酯類的高分子材料外，對(duì)其他類型的生物吸收高分子材料也進(jìn)行了研究。

將嗎啉-2,5-二酮衍生物進(jìn)行開環(huán)聚合，可得到聚酰胺酯。由于酰胺鍵的存在，這些聚合物具有一定的免疫原性。而且它們能夠通過酶和非酶催化降解，有可能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到應(yīng)用。第八十六頁，共九十八頁，2022年，8月28日

聚酸酐、聚磷酸酯和脂肪族聚碳酸酯等高分子也有大量的研究報(bào)道，主要嘗試用于藥物釋放體系的載體。由于這些聚合物目前尚難以得到高分子量的產(chǎn)物，機(jī)械性能較差，故還不適于在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作為植入體使用。

聚α-氰基丙烯酸酯也是一種生物可降解的高分子。該聚合物已作為醫(yī)用粘合劑用于外科手術(shù)中。第八十七頁，共九十八頁，2022年，8月28日7.4

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用一、高分子人工臟器及部件的應(yīng)用現(xiàn)狀

高分子材料作為人工臟器、人工血管、人工骨骼、人工關(guān)節(jié)等的醫(yī)用材料，正在越來越廣泛地得到運(yùn)用。人工臟器的應(yīng)用正從大型向小型化發(fā)展，從體外使用向內(nèi)植型發(fā)展，從單一功能向綜合功能型發(fā)展。第八十八頁，共九十八頁，2022年，8月28日表7-5