藥物臨床試驗(yàn)中兒童受試者的安全隱患與保護(hù)措施,藥學(xué)論文

藥物臨床試驗(yàn)中兒童受試者的安全隱患與保護(hù)措施,藥學(xué)論文兒童藥物臨床試驗(yàn)是指以14周歲下面[1]兒童為受試者進(jìn)行藥物研究，以證實(shí)藥物在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，進(jìn)而確認(rèn)藥物的療效與安全性。1.1開展以兒童為受試者的藥物臨床試驗(yàn)的必要性2018年我們國家第六次人口普查顯示：14周歲下面兒童人口為2.22億人，占全國人口總數(shù)的16.6%,患病兒童約占患病人口總數(shù)的20%,但在藥品注冊信息中標(biāo)明小兒用藥或兒童用藥的僅為2.27%,且多數(shù)藥品講明書中沒有標(biāo)明劑量，臨床上僅按成人劑型或規(guī)格折減后酌量服用，缺乏臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。我們國家兒童正面臨著無藥可用、用藥不當(dāng)?shù)乃幬镂C(jī)，加速兒童藥物研發(fā)是解決兒童用藥窘?jīng)r的不二選擇。1.2兒童受試者的特殊性。1.2.1兒童受試者的身心特點(diǎn)。兒童處于生長發(fā)育期，對藥物敏感，易受藥物和其他外界不良因素的影響；兒童的內(nèi)臟、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)還未成熟，藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)在不同年齡兒童的體內(nèi)差異顯著；兒童對藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良反響率比擬高，容易發(fā)生藥物中毒等嚴(yán)重不良反響。兒童的心理發(fā)育不成熟，對父母具有很強(qiáng)的依靠性，試驗(yàn)期間兒童受試者因與父母分離而容易感到不舒適或害怕，試驗(yàn)生物樣本的采集等行為容易使兒童產(chǎn)生恐懼心理。1.2.2兒童受試者行為能力的特點(diǎn)。14周歲下面的兒童不具備完全行為能力，這就決定了兒童對能否介入藥物臨床試驗(yàn)缺乏完好的同意能力。知情同意權(quán)的實(shí)現(xiàn)是兒童受試者安全保障的核心，因其同意能力的欠缺，兒童介入藥物臨床試驗(yàn)必須由其法定監(jiān)護(hù)人補(bǔ)足同意能力，代為決定能否介入試驗(yàn)。我們國家GCP規(guī)定開展兒童藥物臨床試驗(yàn)，針對具有部分認(rèn)知能力的兒童受試者，必須獲得兒童本人及其法定代理人的書面同意書，對于無判定能力的兒童受試者，必須征得兒童法定代理人的書面同意?；趦和茉囌叩纳硇奶攸c(diǎn)和行為能力的欠缺，兒童介入試驗(yàn)的風(fēng)險遠(yuǎn)高于成人，兒童受試者的安全保障是藥物臨床試驗(yàn)開展的關(guān)鍵。2我們國家藥物臨床試驗(yàn)兒童受試者面臨的安全隱患2.1兒科試驗(yàn)機(jī)構(gòu)缺乏，個別研究者缺少專業(yè)性培訓(xùn)。面對成人疾病低齡化和兒童藥物危機(jī)等嚴(yán)峻問題，兒科藥物研發(fā)必須加快進(jìn)程，兒童藥物臨床試驗(yàn)的需求大增，但我們國家當(dāng)前僅有49家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得兒科藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)嚴(yán)重缺乏；我們國家GCP公布施行時間短，我們國家當(dāng)前的學(xué)歷教育中缺乏GCP課程；臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)工作尤為重要，臨床試驗(yàn)培訓(xùn)可分為普及性和專業(yè)性兩種，當(dāng)前多數(shù)培訓(xùn)都是普及性培訓(xùn)，應(yīng)當(dāng)向?qū)I(yè)性培訓(xùn)發(fā)展。[2]2.2試驗(yàn)方案不符合兒童受試者安全保障的要求兒童介入藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險遠(yuǎn)高于成人，兒童受試者的安全保障是試驗(yàn)開展的關(guān)鍵，但試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、制定缺乏針對兒童受試者的生理、心理不成熟和同意能力不完好的特殊性的安全保障措施。2.3知情同意流于形式。兒童受試者的心智發(fā)育不成熟，對試驗(yàn)風(fēng)險的了解和認(rèn)知能力缺乏；兒童的監(jiān)護(hù)人〔父母〕大多缺乏醫(yī)學(xué)知識，且研究者告知試驗(yàn)知情同意書時過于專業(yè)化；不同兒童的監(jiān)護(hù)人文化水平參差不齊，但研究者通常把履行告知義務(wù)當(dāng)成例行公事，缺乏針對性與靈敏性，監(jiān)護(hù)人對試驗(yàn)可能潛在的風(fēng)險理解程度不一，知情同意流于形式。2.4不良反響的隱瞞不報。根據(jù)我們國家GCP的相關(guān)規(guī)定，研究者對試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件應(yīng)當(dāng)及時向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會報告，同時對發(fā)生不良事件的受試者進(jìn)行有效地治療。但有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦者只注重新藥的可等待療效，忽視對藥物不良反響的研究，對發(fā)生的〔嚴(yán)重〕不良反響不如實(shí)記錄、報告。2.5試驗(yàn)的倫理審查流于形式。倫理委員會的審查監(jiān)督職責(zé)是兒童受試者安全保障的強(qiáng)有效防線。但我們國家的倫理審查起步晚，存在眾多問題，例如：對試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的依附性強(qiáng)，缺乏獨(dú)立性；委員會部分成員缺乏足夠的專業(yè)素質(zhì)，委員會組成不合理，倫理、法律專家過少，缺乏普通民眾代表；審查局限于試驗(yàn)前的批準(zhǔn)與否，對試驗(yàn)的全經(jīng)過缺乏監(jiān)督等。試驗(yàn)的倫理審查流于形式，導(dǎo)致兒童受試者得不到有效的安全保障。3保障藥物臨床試驗(yàn)兒童受試者安全的舉措3.1大力扶持兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)研究者的專業(yè)培訓(xùn)和倫理素質(zhì)。兒科藥物臨床試驗(yàn)是醫(yī)藥工作者的研究重點(diǎn)，但當(dāng)前我們國家兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)明顯缺乏，因而必須加大扶持力度，擴(kuò)大和發(fā)展有資質(zhì)的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)目，同時要保證試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施、條件完全知足兒童受試者安全保障的要求，即試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的急救藥物齊全、急救設(shè)施設(shè)備運(yùn)行良好、應(yīng)急預(yù)案完善。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)備是硬件，研究者的專業(yè)水平、臨床試驗(yàn)經(jīng)歷體驗(yàn)和倫理道德素養(yǎng)就是保障兒童受試者安全的軟實(shí)力。因而有資質(zhì)的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)積極派遣相關(guān)研究者進(jìn)行諸如專業(yè)臨床試驗(yàn)技能、藥物臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理等培訓(xùn)，使其具備保障兒童受試者安全的試驗(yàn)資格和能力。對研究者加強(qiáng)GCP相關(guān)知識、試驗(yàn)方案、知情同意、發(fā)生〔嚴(yán)重〕不良反響的處理以及試驗(yàn)項(xiàng)目施行經(jīng)過中關(guān)鍵點(diǎn)的培訓(xùn)，強(qiáng)化藥品注冊和藥品監(jiān)管的相關(guān)法律法規(guī)、管理文件、指導(dǎo)原則、臨床試驗(yàn)原則等的培訓(xùn)，同時注重培養(yǎng)研究者的倫理素質(zhì)，使研究者在試驗(yàn)中自覺自愿地采取措施盡量減少〔輕〕對兒童受試者的傷害。對確定介入獲批開展試驗(yàn)的研究者，試驗(yàn)前必需要求其具體閱讀試驗(yàn)的相關(guān)文件、熟悉研究記錄的填寫要求及查閱國內(nèi)外該兒科藥物的相關(guān)信息，進(jìn)而對其進(jìn)行嚴(yán)格地有針對性地培訓(xùn)，最大程度上保障兒童受試者的安全。3.2試驗(yàn)方案針對兒童受試者進(jìn)行特殊的安全保障設(shè)計(jì)。歐盟頒布的(兒童臨床試驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)建議〕指出兒童的利益應(yīng)高于科學(xué)與社會,[3]為了保衛(wèi)兒童受試者的安全，試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)具有特殊性。3.2.1兒童介入試驗(yàn)的限制性條件。德國(新藥物法〕規(guī)定：只要當(dāng)該藥品有利于緩解患者痛苦、恢復(fù)患者的健康、拯救患者的生命時才被允許進(jìn)行臨床試驗(yàn)；美國聯(lián)邦法典規(guī)定兒童可否介入試驗(yàn)由風(fēng)險利益評估的結(jié)果斷定。當(dāng)前我們國家尚未出臺針對兒童開展臨床藥物試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，因而需在借鑒國外先進(jìn)經(jīng)歷體驗(yàn)的基礎(chǔ)上規(guī)定兒童介入試驗(yàn)的限制性條件：①試驗(yàn)為治療兒童疾病而進(jìn)行，對兒童的疾病治療具有正當(dāng)性；②該試驗(yàn)以成人為受試者無法得到有效結(jié)果，只要以兒童為受試者才能到達(dá)試驗(yàn)?zāi)康?，獲得療效。3.2.2兒童介入試驗(yàn)的機(jī)會。為了保障兒童受試者的生命安全，試驗(yàn)通常在動物試驗(yàn)中獲得足夠多的安全性研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上根據(jù)成人、年長兒童、低齡兒童的順序進(jìn)行研究。[4]只要在某些危急情況下允許兒童直接介入試驗(yàn)研究，譬如某種藥物是針對兒童特發(fā)性疾病研發(fā)的。3.2.3兒童藥物臨床試驗(yàn)的特殊干涉措施。兒童受試者的身心特點(diǎn)決定試驗(yàn)方案應(yīng)由具備兒童藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)歷體驗(yàn)的研究者精心設(shè)計(jì)，遵循風(fēng)險和不適、痛苦最小化的原則。[5]試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)組織專家就方案的設(shè)計(jì)、藥物可能發(fā)生的不良反響進(jìn)行討論，躲避有缺陷的方案，試驗(yàn)嚴(yán)格根據(jù)既定的、合理規(guī)范化的試驗(yàn)方案進(jìn)行，最大限度地減少對兒童受試者的傷害。3.3保障兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人知情同意的實(shí)現(xiàn)知情同意是兒童受試者權(quán)益保障的核心，兒童不具備完全行為能力導(dǎo)致其同意能力不完好，國際上通行的做法是允許兒童介入試驗(yàn)，在知情同意方面由法定監(jiān)護(hù)人補(bǔ)足兒童受試者的同意能力，代為同意和簽署知情同意書，同時要求研究者根據(jù)兒童受試者的年齡、成熟度等因素綜合考察其同意能力，對具有相應(yīng)理解能力的兒童履行告知義務(wù)，以獲得在其能力范圍內(nèi)的同意和法定監(jiān)護(hù)人的同意作為開展試驗(yàn)的條件；對無同意能力的兒童，一般不允許介入試驗(yàn)，若該試驗(yàn)對治療該兒童的疾病起到重大作用，能夠在獲得法定監(jiān)護(hù)人的同意時進(jìn)行，同時由倫理委員會審查該同意決定能否符合兒童受試者的利益。我們國家GCP僅強(qiáng)調(diào)了兒童受試者與監(jiān)護(hù)人的同意，并未針對詳細(xì)情況進(jìn)行規(guī)定。為了促進(jìn)我們國家兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展，筆者以為應(yīng)當(dāng)引入風(fēng)險利益評估和兒童同意能力評估制度，保障兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人知情同意的實(shí)現(xiàn)。即：對預(yù)開展的兒童藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效的風(fēng)險利益評估，根據(jù)評估結(jié)果斷定兒童可否介入，同時對允許介入試驗(yàn)的兒童受試者，根據(jù)其年齡、生理和心理成熟度、獨(dú)立度、精神狀態(tài)、對試驗(yàn)的理解能力等因素進(jìn)行綜合考察，評估其同意能力。3.3.1有同意能力的兒童。有同意能力的兒童介入試驗(yàn)，試驗(yàn)的開展應(yīng)以兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人〔父母〕知情同意的實(shí)現(xiàn)為前提，以獲得兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人〔父母〕聯(lián)合簽署的規(guī)范的知情同意書為根據(jù)。首先，研究者應(yīng)當(dāng)向兒童受試者的監(jiān)護(hù)人全面履行告知義務(wù)：盡量采用通俗易懂的語言，少用專業(yè)術(shù)語，在平靜獨(dú)立的空間內(nèi)一對一地履行告知義務(wù)。如兒童受試者的監(jiān)護(hù)人是農(nóng)民工，研究者應(yīng)盡量使用當(dāng)?shù)氐姆窖?，同時配合使用一些肢體語言耐心細(xì)致地進(jìn)行告知，給予兒童受試者的監(jiān)護(hù)人足夠的時間去理解試驗(yàn)信息和考慮能否介入試驗(yàn)。其次，研究者還應(yīng)當(dāng)用符合兒童受試者的年齡、心智成熟度和理解能力的語言文字配以手勢、動作等肢體語言來描繪敘述，在兒童受試者能理解的范圍內(nèi)盡可能全面地告知試驗(yàn)相關(guān)信息。最后，指導(dǎo)兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人簽署規(guī)范的知情同意書：規(guī)范的知情同意書應(yīng)當(dāng)具體規(guī)定兒童受試者介入試驗(yàn)受損的治療和賠償條款；禁止出現(xiàn)減免研究方責(zé)任以及兒童受試者放棄合法權(quán)益等不合法內(nèi)容。兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人做出同意決定后，在兒童受試者接受任何試驗(yàn)干涉措施前，均要在研究者的指導(dǎo)下簽署知情同意書。3.3.2無同意能力的兒童。首先，禁止無同意能力兒童介入非治療性藥物臨床試驗(yàn)。其次，允許無同意能力兒童介入治療性藥物臨床試驗(yàn)，必須采取措施保障兒童受試者的法定監(jiān)護(hù)人〔父母〕的知情同意，即研究者必須根據(jù)監(jiān)護(hù)人的文化水平、理解能力的差異，靈敏變通對監(jiān)護(hù)人充分履行告知義務(wù)，確保監(jiān)護(hù)人是在完全了解試驗(yàn)相關(guān)風(fēng)險和受益等信息的基礎(chǔ)上簽署的知情同意書。同時還應(yīng)當(dāng)尊重?zé)o同意能力兒童直接表示出或以啼哭不止等方式表示出的反對、拒絕意見。但假如兒童已患致命性疾病或患兒在當(dāng)時的醫(yī)療條件下無法獲得有效治療，若患兒拒絕該預(yù)示確有治療效果的試驗(yàn)研究，則由倫理委員會確定兒童能否將于試驗(yàn)中獲益，在獲得兒童法定監(jiān)護(hù)人同意和倫理委員會特殊批準(zhǔn)的情況下，患兒能夠介入該治療性試驗(yàn)。[4]3.4完善不良事件的監(jiān)測和匯報程序。建議建立全國兒科藥物網(wǎng)站，重點(diǎn)監(jiān)測兒科藥物臨床試驗(yàn)及其不良反響：首先，將全國兒童專科醫(yī)院和三甲綜合類醫(yī)院兒科介入的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行登記，并及時頒布試驗(yàn)結(jié)果〔包括不良的研究結(jié)果〕及相關(guān)文獻(xiàn)資料的分析，為我們國家兒童用藥提供更多循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)和資料，同時避免重復(fù)試驗(yàn)；其次，建立全國兒科藥物不良反響監(jiān)測平臺，構(gòu)成兒童不良反響資料分析和分享數(shù)據(jù)庫，便于把握兒童藥物治療的現(xiàn)況與需求，以制定相應(yīng)的引導(dǎo)性政策。[6]3.5強(qiáng)化對兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查3.5.1成立具有針對性的兒童倫理委員會?，F(xiàn)前階段我們國家醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)倫理委員會的成員多為機(jī)構(gòu)內(nèi)成員，缺乏獨(dú)立性，而且沒有針對兒童藥物臨床試驗(yàn)成立具有針對性的倫理委員會。為了正確評估兒童介入試驗(yàn)的可等待利益和可能發(fā)生的風(fēng)險，審查試驗(yàn)方案能否規(guī)范、合理、科學(xué)以及能否符合風(fēng)險和不適、痛苦最小化的特殊倫理要求，應(yīng)當(dāng)由具備有關(guān)兒童醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、倫理學(xué)、兒童心理學(xué)、法學(xué)等方面知識和經(jīng)歷體驗(yàn)的專家和部分受過倫理審查培訓(xùn)的普通民眾組成具有針對性的兒童倫理委員會審查擬開展的兒童藥物臨床試驗(yàn)。任意兒童藥物臨床試驗(yàn)的審查，兒童倫理委員會的成員應(yīng)根據(jù)兒童受試者的詳細(xì)情況選擇，以提高倫理審查的科學(xué)性、透明性與針對性。3.5.2開展培訓(xùn)，提高倫理委員會成員的倫理素質(zhì)和審查水平。我們國家倫理委員會成員多數(shù)缺乏與試驗(yàn)相關(guān)的專業(yè)知識、醫(yī)學(xué)科研倫理基礎(chǔ)知識和法律知識，所以加強(qiáng)對委員會成員的培訓(xùn)，以提高其審查素質(zhì)和水平迫在眉睫。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)充分利用國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)生命倫理學(xué)人才資源對委員會成員進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn)和加強(qiáng)成員間的學(xué)術(shù)溝通，定期邀請具有豐富臨床試驗(yàn)與倫理審查經(jīng)歷體驗(yàn)的專家介入多中心臨床試驗(yàn)倫理審查溝通會共享各自的心得和經(jīng)歷，開展針對試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的正規(guī)化、長期化的倫理監(jiān)督培訓(xùn)，同時培養(yǎng)委員會成員的責(zé)任意識和敬業(yè)精神。3.5.3建立嚴(yán)格的審查制度。①試驗(yàn)前會議審查制度。兒童藥物臨床試驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)過兒童倫理委員會進(jìn)行嚴(yán)格的試驗(yàn)前審查，兒童倫理委員會的組成人員不少于三分之二的成員是試驗(yàn)機(jī)構(gòu)外人員且各個領(lǐng)域的專業(yè)人員均出席審查會議。詳細(xì)審查兒童受試者介入該試驗(yàn)的風(fēng)險和受益、方案中針對兒童采取的風(fēng)險最小化、不適和痛苦最小化的詳細(xì)措施以及兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人的知情同意。②定期的實(shí)地隨訪制度。兒童倫理委員會應(yīng)當(dāng)對試驗(yàn)全程監(jiān)督：監(jiān)督研究者的行為能否偏離或違犯試驗(yàn)方案；監(jiān)督發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)發(fā)生不良事件，兒童倫理委員會應(yīng)及時進(jìn)行初步調(diào)查并將調(diào)查結(jié)果及試驗(yàn)相關(guān)材料一并報至衛(wèi)生行政部門；兒童倫理委員會成員應(yīng)到試驗(yàn)地點(diǎn)對兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行定期地隨訪，以了解試驗(yàn)經(jīng)過中研究者與他們的溝通情況，進(jìn)而確定研究者能否從倫理上真正關(guān)心和保衛(wèi)兒童受試者的權(quán)益，保證兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人在試驗(yàn)經(jīng)過中的知情同意權(quán)不被損害。3.6建立和完善相關(guān)立法，保障兒童受試者的安全我們國家只要一些行政性規(guī)范文件對臨床試驗(yàn)進(jìn)行規(guī)制，如(藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范〕和(牽涉人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法〔試行〕〕，但是關(guān)于兒童受試者的規(guī)定很少；這些規(guī)范法律位階低，強(qiáng)迫力缺乏，倫理性過強(qiáng)，缺乏可操作性，對受試者的相關(guān)權(quán)利規(guī)定不夠詳細(xì)且保衛(wèi)力度差；缺乏追查研究者責(zé)任的必要手段，使得臨床試驗(yàn)缺乏