慢淋治療格局的改變

ASH2020:慢淋治療格局的改變ASH內(nèi)容2CLL的一線治療：無化療方案？無化療一線方案后復(fù)發(fā)CLL的治療維奈克拉后復(fù)發(fā)的CLL的治療一線化學(xué)免疫治療后復(fù)發(fā)難治CLL的策略'?CLL的一線治療：無化療方案？JacquelineClaudiaBarrientos,MD,MSNorthwellHealthCancerInstituteZuckerSchoolofMedicineatHofstra/Northwell2018版CLL國(guó)際工作組治療指征4預(yù)后評(píng)價(jià)分期：Rai和Binet系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分層：基于分子和基因組研究與較差的預(yù)后相關(guān)del17p復(fù)雜核型（≥3到5個(gè)異常）IGHV無突變狀態(tài)TP535化療

CLL8：氟達(dá)拉濱是65歲至70歲以下患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

FCR治療的患者PFS有所改善有M-IGHV者PFS最長(zhǎng)，部分無法檢測(cè)到微小殘留病(uMRD）CLL10：BR在65歲以上的患者與FCR的PFS相當(dāng)FCR：小于65歲獲益；嚴(yán)重中粒減少和感染在65歲以上更明顯BR：65歲以上適合接受強(qiáng)化CIT的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療CLL11：基于Chl的組合治療方案PFS較短，只能用于不耐受強(qiáng)化CIT的患者苯丁酸氮芥(Chl)單一療法苯丁酸氮芥-利妥昔單抗療法：ChlR（65.9%）苯丁酸氮芥-obinutuzumab(ChlO)療法：ORR為75.5%，中位PFS為29.2個(gè)月文獻(xiàn)6CLL10:FCRvsBRCLL11:ChlvsChlOE1912Alliance伊布替尼一線治療CLL，療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)CIT方案中位隨訪5年P(guān)FS:ibruvsClb70%vs12%OS：ibruvsClb83%vs68%Resonate2中位隨訪38月，預(yù)計(jì)2年P(guān)FS:IvsIRvsBR87%vs88%vs74%OS：IvsIRvsBR90%vs94%vs95%中位隨訪45月，預(yù)計(jì)3年P(guān)FS:IRvsFCR89%vs71%OS：IRvsFCR99%vs93%P＞0.65伊布替尼聯(lián)合維奈克拉一線治療CLL/SLL：CAPTIVATE研究PCYC-1142:多中心II期研究（NCT02910583），評(píng)估Ibr+Ven一線治療CLL/SLL的uMRD。CSTam,etal.2020EHAAbstractS158關(guān)鍵終點(diǎn)：uMRD率（8色流式＜10-4），治療反應(yīng)，TLS風(fēng)險(xiǎn)，AE患者n=164：初治CLL/SLL具有符合iwCLL標(biāo)準(zhǔn)的需要治療的活動(dòng)性疾病年齡小于70歲ECOGPS為0-1伊布替尼導(dǎo)入期伊布替尼420mg/天，共計(jì)3個(gè)周期a伊布替尼組伊布替尼+維奈托克伊布替尼420mg/天+維奈托克劑量遞增至400mg/天共計(jì)12個(gè)周期安慰劑組伊布替尼組伊布替尼+維奈托克組確認(rèn)的uMRDb隨機(jī)1:1分組（雙盲）uMRD未達(dá)到c隨機(jī)1:1分組（開放標(biāo)簽）MRD指導(dǎo)的隨機(jī)分組a.1周期=28天；b.確認(rèn)的uMRD：至少連續(xù)3個(gè)周期外周血MRD不可測(cè)（8色流式＜10-4），且外周血和骨髓均達(dá)到uMRD；c.MRD可檢測(cè)到或uMRD未連續(xù)確認(rèn)或外周血和骨髓未確認(rèn)CAPITIVATE研究：3個(gè)周期的伊布替尼導(dǎo)入降低了TLS風(fēng)險(xiǎn)和住院需求由于在4個(gè)周期前終止治療，4例患者無伊布替尼導(dǎo)入期后數(shù)據(jù)90%的基線TLS高風(fēng)險(xiǎn)患者，轉(zhuǎn)為低中風(fēng)險(xiǎn)無患者從低中風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)為TLS高風(fēng)險(xiǎn)經(jīng)過3周期伊布替尼導(dǎo)入治療后，66%的患者(基線高TLS風(fēng)險(xiǎn)或中風(fēng)險(xiǎn)但CrCI＜80ml/min)不需住院治療82%的患者在無住院情況下開始維奈托克的劑量起始遞增治療CAPITIVATE研究：uMRD比例逐步升高且療效持續(xù)90%的患者完成了12個(gè)周期的聯(lián)合治療可評(píng)估人群中，外周血uMRD達(dá)75%，而骨髓uMRD達(dá)72%，兩者在第16周期時(shí)高度一致（91%）；外周血uMRD比例隨著聯(lián)合治療周期延長(zhǎng)逐漸增加第15個(gè)月的PFS為98%BMMRD評(píng)估計(jì)劃在12個(gè)周期的聯(lián)合治療結(jié)束后CAPITIVATE研究：不良事件多為1/2級(jí)，可耐受聯(lián)合方案常見AE匯總特別關(guān)注AE匯總伊布替尼+維奈托克最常見的不良事件多為1/2級(jí)常見的3/4級(jí)不良事件包括粒細(xì)胞減少（35%），高血壓（7%），血小板減少（5%）和腹瀉（5%）8（5%）例患者因AE終止治療3級(jí)房顫、主要出血、感染、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少及實(shí)驗(yàn)室TLS發(fā)生比例低，無4級(jí)發(fā)生無患者出現(xiàn)臨床TLS，實(shí)驗(yàn)室TLS僅3例出現(xiàn)無致死性AE發(fā)生1例3級(jí)房顫患者既往有房顫史；b.1例患者在伊布替尼導(dǎo)入期報(bào)告2級(jí)視網(wǎng)膜出血；c.1例患者在聯(lián)合期報(bào)告1級(jí)實(shí)驗(yàn)室TLSAEs，n（%）lbrutinibLead-In（3cycles）N=164lbrutinibVenetoclaxCombination（12cycles）N=159Overal（15cycles）N=164Grade3Grade4Grade3Grade4Grade3-4Atrialfibrillationa2（1）01（1）a03（2）Majorhemorrhageb001（1）01（1）infections4（2）010（6）014（9）Neutropenia4（2）7（4）27（17）26（16）58（35）Febrileneutropenia1（1）02（1）03（2）LaboratoryTLSc002（1）d02（1）d研究背景CLL14試驗(yàn)證實(shí)，與苯丁酸氮芥-obinutuzumab（ClbG）相比，固定療程的venetoclax-obinutuzumab（VenG）可顯著改善既往未經(jīng)治療的CLL伴其他合并癥患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。本研究更新了CLL14試驗(yàn)隨訪的療效和安全性數(shù)據(jù)，目前所有患者已停止治療至少2年。研究設(shè)計(jì)CLL14研究：VenG治療初治CLL：多中心隨機(jī)Ⅲ期研究CLL14研究-療效PFS（中位隨訪時(shí)間39.6月）中位PFSVen-Obi：未達(dá)到

CIb-Obi：35.6月3年P(guān)FSVen-Obi：81.9%

CIb-Obi：49.5%

HR0.31，95%CI[0.22-0.44]，p＜0.00013年OS分別為88.9%，88.0%

HR=1.03，95%CI[0.60-1.75]，p=0.921中位PFSVen-Obi不伴TP53缺失/突變：未達(dá)到

Ven-Obi伴TP53缺失/突變：未達(dá)到CIb-Obi不伴TP53缺失/突變：38月

CIb-Obi伴TP53缺失/突變：19.8月中位PFS

Ven-ObiIGHV突變：未達(dá)到

Ven-Obi

IGHV未突變：未達(dá)到

CIb-ObiIGHV突變：42.9月

CIb-ObiIGHV未突變：26.3月CLL14研究-MRD動(dòng)力學(xué)變化（外周血ASO-PCR測(cè)定）隨訪至第18個(gè)月的uMRD率Ven-Obi：47.2%Clb-Obi：7.4%CLL14研究-Ven-Obi聯(lián)合方案的安全性最常見的≥3級(jí)不良事件匯總繼發(fā)性腫瘤Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）治療中治療后治療中治療后中性粒細(xì)胞減少51.9%4.0%47.2%1.9%血小板減少13.7%0.5%15.0%0.0%貧血7.5%1.5%6.1%0.5%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少4.2%1.0%3.3%0.5%輸注相關(guān)反應(yīng)9.0%0.0%9.8%0.5%腫瘤溶解綜合征1.4%0.0%3.3%0.0%腫瘤1.4%6.4%1.4%1.9%Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）SPM患者數(shù)目，n36（17%）22（10%）非黑色素瘤皮膚癌17（47%）15（68%）黑色素瘤7（19%）3（14%）實(shí)體瘤

結(jié)腸腺癌

肺腺癌

膀胱癌

肝細(xì)胞癌

浸潤(rùn)性乳腺癌

胰腺轉(zhuǎn)移癌

前列腺癌10（28）1（3%）2（6%）2（6%）0（0%）2（6%）0（0%）3（8%）3（14）1（5%）1（5%）0（0%）1（0%）0（0%）1（5%）0（0%）惡性血液病

急性髓系白血病

骨髓增生異常綜合征

骨髓成熟障礙T細(xì)胞淋巴瘤3（8%）0（0%）1（3%）1（3%）1（3%）1（5%）1（5%）0（0%）0（0%）0（0%）FILO研究：含Ibr有限療程方案一線治療可使CLL深度緩解且療效持久繼續(xù)伊布替尼420mg/d單藥治療6個(gè)月伊布替尼單藥治療(420mg/日，C1d3開始，持續(xù)9月)GA101靜滴1000mg，8劑(C1d1100mg，C1d2900mg，1000mgC1d8，C1d15，之后1000mg，d1，C2-6)2015年10月至2017年5月期間，135例患者于法國(guó)27個(gè)醫(yī)療中心入組所有患者均符合iwCLL初治標(biāo)準(zhǔn)MedicallyfitCLL患者、CIRS≤617p-/TP53突變患者除外

納入標(biāo)準(zhǔn)主要終點(diǎn)：第16個(gè)月d1達(dá)到CR及骨髓MRD*＜0.01%的比例（ITT）CR且BMMRD*＜0.01%給予4周期FCG方案(FC40和250mg/m2口服d2-4/C；GA1011000mgd1/C）伊布替尼420mg/d口服6個(gè)月未達(dá)CR或BMMRD*≥0.01%Responseassessmentond1m9Part1:TreatmentinductionPart2:MRDdrivenstrategy研究設(shè)計(jì)第16個(gè)月后，每3個(gè)月進(jìn)行一次臨床療效評(píng)估，外周血MRD每6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，直至第40個(gè)月研究設(shè)計(jì)多中心、開放標(biāo)簽、單臂II期試驗(yàn)第16個(gè)月CR且BMMRD＜0.01%比例高達(dá)62%，達(dá)到其主要終點(diǎn)135ptsenrolledCR+BMMRD<0.01%(10pts)PRorcR+BMMRD≥0.01%(120pts)lbrutinib（10pts）FC+obinutuzumabandibrutinib（115pts）EvaluationD1M9（130pts)EvaluationD1M16（123pts）Medianage:62yBinetstageB:67%，stageC:26%N=10N=113ICLL-07FILO研究：PFS和OS（中位隨訪36.7個(gè)月）Progression-freesurvivalOverallsurvivalICLL-07FILO研究：長(zhǎng)期隨訪外周血MRD變化兩個(gè)治療組的MRD變化不同IGHV狀態(tài)的MRD變化研究背景盡管CLL患者經(jīng)伊布替尼（I）和維奈托克（VE）等藥物治療后可以得到顯著改善，但17p缺失和/或TP53突變（del(17p)/TP53mut）定義的高風(fēng)險(xiǎn)CLL患者的預(yù)后仍然較差。為了評(píng)估G，I，VE三藥的聯(lián)合方案，我們?cè)O(shè)計(jì)了GCLLSG的CLL2-GIVe試驗(yàn)，評(píng)估三藥方案治療一線del(17p)/TP53mutCLL患者的安全性和有效性研究方法CLL2-GIVE研究：一線治療17P缺失/TP53突變前瞻多中心II期研究研究設(shè)計(jì)及入組標(biāo)準(zhǔn)II期試驗(yàn)，一線41例患者del(17p)和/或TP53突變足夠的器官功能（CrCI>50ml/min）主要終點(diǎn)C15(D1)完全緩解率次要終點(diǎn)安全性MRD水平PFS,OS,EFS誘導(dǎo)鞏固維持伊布替尼（C1-12，維持，直到C36）[如果C9和C12后觀察到uMRD（<10-4）,并確認(rèn)CR/CRi，C15后停藥]28天一個(gè)周期篩查第3,6,9周期進(jìn)行中期分期第12周期進(jìn)行再分期第15周期或治療結(jié)束進(jìn)行最終再分期Obinutuzumab(C1-6)Venetoclax（C1（D22）/2-12）治療結(jié)束MRDPB136912MRDPBMRDPB/BM1536MRDPBCLL2-GIVE研究：第15周期CR率達(dá)58.5%，達(dá)到主要終點(diǎn)CLL2-GIVE研究：中位隨訪18.6月，4例患者進(jìn)展停藥原因治療中斷進(jìn)展的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)展類型#1方案規(guī)定（C15）-C30淋巴結(jié)4.1cm#2方案規(guī)定（C15）因中性粒細(xì)胞減少?gòu)腃9到C15伊布替尼減量（280mg）C36淋巴結(jié)4.1cm#3方案規(guī)定（C15）-C36淋巴結(jié)3.8cm#4uMRD和PR后(C15)因關(guān)節(jié)痛停止伊布替尼和維奈托克治療3個(gè)月C27淋巴細(xì)胞增多CLL2-GIVE研究：GIVe三藥聯(lián)合方案的安全性數(shù)據(jù)截至C15D1感染腹瀉中性粒細(xì)胞減少IRR頭痛惡心肌肉痙攣血小板減少關(guān)節(jié)痛皮疹房顫Infections:AEterm○3○4泌尿系統(tǒng)感染5腦曲霉病1附睪炎1發(fā)熱性感染1諾如病毒胃腸炎1流感1腮腺炎1肺炎1呼吸道感染1金葡菌敗血癥1病毒性感染1CLL患者的治療推薦24Novelagentsinthepipelineandcombinations?Ibrutinib+VenetoclaxAbstract123?Umbralisib+UblituximabAbstract543?Zanubrutinib+VenetoclaxAbstract1318?Acalabrutinib+Venetoclax+ObinutuzumabAbstract2216CLL一線治療的新格局-2021NCCNCLL指南25無化療一線方案后復(fù)發(fā)CLL的治療維奈克拉治療后復(fù)發(fā)CLL的治療難治/復(fù)發(fā)CLL患者的治療方案選擇27年齡合并癥CIRS評(píng)分患者預(yù)期可用藥物/試驗(yàn)花費(fèi)特殊合并癥心臟疾病腎功能損傷合并用藥（NOACs，抗血小板藥物，強(qiáng)效CYP3A）宿主/環(huán)境治療安全既往治療疾病特征R/RCLL選擇治療方案時(shí)需要考慮的因素高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)del(17p)/TP53突變復(fù)雜核型IGHV突變狀態(tài)既往線數(shù)類型/數(shù)量對(duì)治療的緩解和持續(xù)BTK，PLCγ2或BCL-2突變考慮原則一線所用藥物：BTK，Ven停藥原因：完成治療計(jì)劃，停藥后復(fù)發(fā)疾病進(jìn)展不能耐受的可能的選擇：證據(jù)水平：隨機(jī)對(duì)照，隊(duì)列，回顧性研究目前常用的無化療方案ObinutuzumabIbrutinibAcalabrutinibVenetoclaxBTKi治療后難治/復(fù)發(fā)CLL患者的治療方案推薦29一線BTKi±抗CD20mAb進(jìn)展不耐受維奈克拉±利妥昔單抗根據(jù)iwCLL等待臨床進(jìn)展其他BTKi維奈克拉±利妥昔單抗維奈克拉±利妥昔單抗其他BTKiPI3K抑制劑±抗CD20單克隆抗體考慮細(xì)胞治療BTK抑制劑不耐受BTK耐藥替代BTK抑制劑基于Venetoclax的治療PI3K抑制劑PI3K抑制劑（有限數(shù)據(jù)顯示）基于Venetoclax的治療臨床研究：替代非共價(jià)BTKi■At5years,70%ofpatientstreatedwithibrWn.estimatedtobeprogression-freeandalive.…■■■03691215182124273033363942454851545760636669Month41%discontinuationrateat5years,mostcommonreasonAE,limiteddataonnexttherapiesTable2Durationoftreatmentwithfirst-lineibrutinibIbrutinibn=136Median(range)durationofibrutinibtreatment,months357.1(0.7-66.0)Treatmentduration,n(%)>3years99(73)>4years88(65)>5years37(27)Continuingibrutinibonstudy,n(%)79(58)Continuingoncommercialibrutinib,n(%)0(0)Discontinuedibrutinib,n(%)56(41)Adverseevent29(21)Progressivedisease8(6)Death8(6)Withdrawalbypatient7(5)Investigatordecision4(3)706050403020BTKi不耐受的發(fā)生率RESONATE臨床試驗(yàn)進(jìn)行了6年隨訪：16%因不良事件停用伊布替尼；回顧性研究顯示有20%因不耐受而停藥治療選擇阿卡替尼（第二代，高度特異性的BTKi）的療效33例伊布替尼不耐受患者，ORR為76%，預(yù)計(jì)1年和2年P(guān)FS分別為83%和76%。阿卡替尼的總停藥率為12%BTKi中非嚴(yán)重毒性的患者，改為其他BTKi可能會(huì)有治療反應(yīng)，并且毒性可能不會(huì)復(fù)發(fā)維奈克拉：BTKi相關(guān)毒性嚴(yán)重者是更合適的二線治療PI3Ki治療II期臨床試驗(yàn)：PI3Kiumbralisib對(duì)BCRi不耐受者（44例伊布不耐受，7例為idelalisib不耐受）顯示出最小重疊毒性（4例患者有重現(xiàn)毒性，1例需要?jiǎng)┝空{(diào)整），中位PFS為23.5個(gè)月回顧性隊(duì)列研究：伊布替尼停藥后（不耐受或進(jìn)展）應(yīng)用idelalisib治療，ORR為28%到46%31BTKi治療后進(jìn)展復(fù)發(fā)的選擇:維奈克拉單藥：2期臨床試驗(yàn)中位已4療程（范圍1-15）ORR為65%1年P(guān)FS和OS分別預(yù)估為75和91%維奈克拉治療333期MURANO研究：維奈克拉與利妥昔單抗聯(lián)合ORR為92%3年P(guān)FS和OS分別為71%和88%U-MRD的深度反應(yīng)與較好的PFS相關(guān)?Convenience(noinfusions,TLSmonitoring)?Longtermefficacydata?ProspectivedataforefficacyofVenattimeofibrutinibprogression?SeveralRCTwithposOSinfrontlineandr/rsettings?Time-limitedtherapy?Noknowncardiacorbleedingrisks?Lessconcernforlongtermadherence?Potentialforcost-savingsiftherapyisdurableBTKi治療后進(jìn)展復(fù)發(fā)的選擇：阿卡替尼、PI3K抑制劑idelalisib和duvelisib聯(lián)合利妥昔單抗

35FDA批準(zhǔn)：idelalisib和duvelisib聯(lián)合利妥昔單抗BTKi不耐受或耐藥并停止使用維奈托克的患者群PI3Ki的ORR為47%，PFS中位數(shù)較短（6個(gè)月）基于目前有限的回顧性數(shù)據(jù)，缺乏前瞻性研究，以及假設(shè)的耐藥性重疊機(jī)制，對(duì)BTKi和維奈托克雙重耐藥的患者，對(duì)PI3Ki的反應(yīng)并不會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間BTKi和維奈托克治療后的患者被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的，建議細(xì)胞治療（異基因干細(xì)胞移植或嵌合抗原受體T細(xì)胞治療）或參與臨床試驗(yàn)。AllogeneicstemcelltransplantationforchroniclymphocyticleukemiaintheeraofnovelagentsProgressionfreesurvivalfromAlloHCTNumberatrisk65463920126Numberatrisk1novelagent402+novelagents253027161217116310-----1novelagent--------2+novelagentsPFSstratifiedbynovelagentpriortoAlloHCTNumberatriskIbrutinib3323201284Venetoclax231814310Ibrutinib_________VenetoclaxNumberofnovelagentsandspecificnovelagentusedpriortoallogeneicHSCTdidnotimpactsurvivaloutcomes高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行移植48例CLL伊布替尼前接受2（1-9）療程治療，隨后接受異基因干細(xì)胞移植12個(gè)月的PFS為60%，OS為72%。高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行細(xì)胞免疫治療CAR-T3724例伊布替尼耐藥的CLL接受CD19CAR-T細(xì)胞，ORR為71%，CR率為17%。TRANSCENDCLL004：16例接受CD19CAR-T治療ORR為87%，CR率為47%，U-MRD為47%。伊布替尼可能會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞體外擴(kuò)增和更高的ORRCAR-T臨床試驗(yàn)（NCT03331198、NCT03960840、NCT03676504、NCT03085173）CD19CAR-T細(xì)胞CD19/CD20CAR-T細(xì)胞CD22，CD19/CD28CAR-T細(xì)胞或γδT細(xì)胞治療HowmaycovalentBTKiaffectthesequencingalgorithminthefuture?19%TheNEWENGLANOJOURNAL0/MKDICINhORIGINALARTICLEResistanceMechanismsfortheBruton'sTyrosineKinaseInhibitorIbrutinibJenniferA.WoyachrM.D.,RichardR.Furman.Ta-MingLiu.M.S.,HaticeGulcinOzer.Ph.D.,MarcZapatka,Ph.DMAmyS.Ruppert,M.A.S.rLingXue,Ph.D.,DanielHsieh-HsinLi.Ph.D.,SusanneM.SteggcrdatPh.D..MatthiasVersele,Ph.D.,SandeepS.Dave,M.O.,JennyZhang,8.S.,AyseSelenYilmaz,M.S.>SamanthaM.Jaglowski.M.D.,M.P.H,,KristieA.6lumtM.D.,AriettaLozanskitM.S.,GerardLozanski,M.D.tDanelleF.James,M.D.,JacquelineC.Barrientos.M.D.,PeterLichter,Ph.D.,StephanStilgenbauer,M.D.,JosephJ.Buggy.Ph.D.,BettyY.Chang.Ph.D.,AmyJ.Johnson.Ph.D..andJohnC.Byrd,M.D.JournalofClinicalOncologyORIGINALREPOBtK，48isMediatedResistancetoIbrutinibinChronicLymphocyticLeukemialemtfrrA.

\奶奶Am/SRuppertI沖GuimAmyLehman,lamtsS.BlaMy,AriettaN澄

AHormiaWeiqiangZhoAloshuaCckrrum.DanidIona,LywAbrurn,AmferrGordon.RmManttLLitaLSmith.SanumthaMcWhorter.MdanieAnuTgyy"Dwmg,FanMargaretLucakWeffiongChase.碩tyA枷以laxphM?Ftym,KamiMaddacks,Kerry

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瀛g心Lcli^A.AndriusFarrukhIAwan.KnjnrA.Blum,MwhadR.GmrrtGermiLazanski,Amy/.hhmpntand]ohnGByrdB42.CLL:THERAPY,EXCLUDINGTRANSPLANTATION|NOVEMBER13,2Q19ResistancetoAcalabrutinibinCLLIsMediatedPrimarilyByB7KMutationsJonnHorWoy^ch.MO,YingMS,gK.ryRoQVf,SwmaA.MO.MichadR.Grvw.MD,A/WaUwEsk’TzyyJ“(Xxx>aUmesSBtechly.MD.GerwdLozarnkvMDrDanJones.MDPhD,JohnC.ByrdMDLYMPHOIDNEOPLASIAClonalevolutionleadingtoibrutinibresistanceinchroniclymphocyticleukemiainhyeE.Ahn「，?ChingizUndert)ayevr2tWAdamAlbrtar,3SarahE.M.Herman,2XinTian/IrinaMarie?DianeCArthur.?LauraWake,6StefaniaPrttaluga?ConstanceM.Yuan.6Maryal?ceStetler-Stevenson,6SusanSoto.2JanetValdez,2PiaNierman,2JenniferLotter,2UqiangXi.6MarkRaffeld,?MohammedFarooqui.2MaherAlbitar?andAdrianWiostne—'MedicalOncotogyService.NanonalCancerinstituteand?HemeiotogyBrancr.NationalHeart.Lung,andBloodinstrtute.NationalinsUtmofiotHMimBethesda.MO.^NeoGenomcsLaboratories,Irvine.CA,and'OfficeofBostalisticsResearch.NationalHaart,Lung,andB*oodInstitute,^Departmento<UboratcxvMedidne.OicalCenw.and^UboraioryofPathology.NaboraiCancerInstitute.Nationalinstitutes5Health.Bethecda.MDBTKi耐藥機(jī)制非共價(jià)可逆BTKi：LOXO-305542LOXO-305,ANextGeneration,HighlySelective,Non-CovalentBTKInhibitorinPreviouslyTreatedCLL/SLL:ResultsfromthePhase1/2BRUINStudy*11efficacy-evaluableptsarenotincludedinthewaterfallplot,including1ptwhodiscontinuedpriortofirstresponseassessmentand10pts(4ptswithPR/PR-Land6ptswithSD)withincompletetumorlesion?ORR=57%?ORRdeepenedovertimeto77%amongptswithatleast6monthsoffollow-up?ORRnotinfluencedbythepresenceorabsenceofapretreatmentBTKC481mutation,reasonforpriorBTKidiscontinuation(progressionvsintolerance),orotherclassesofpriortherapyreceived(includingacovalentBTKandBCL2inhibitor).LOXO-305的I期臨床試驗(yàn)：9例CLL患者，其中7例曾接受伊布替尼治療，5例曾接受PI3Ki治療所有CLL患者都有反應(yīng)，包括1例BTKC481S突變患者。非共價(jià)可逆BTKi：ARQ531TimeonTreatment:PatientsDosedat>45mgQD(StartingorEscalatedDoses)5mg10mgI15mg■20mg■30mg■45mg■65mg■75mg?OnstudyPRTimePRobservedPiUDxLinesoftherapyPriorBTKinhibitor1Mutation1FL3NaiveNo5CLLAcalabrutinibYes8CLL3IbrutinibYes18CLL9IbrutinibYes19CLL>——-?6IbrutinibYes20FL2NaiveUnknown22CLL9Acalabrutinib他23CLL12IbrutinibYes25FL3NaiveNo27CLL3Acalabrutinib￥es28MCL4IbrutinibUnknown29CLL3IbrutinibYes30cu8IbrutinibYes32SLL--------4AcalabrutinibYes331CLL3AcalabrutinibYes34Richters4IbrutinibUnknown35CLL2Acalabrutinib￥es36CLL4IbrutinibYes38Hotava^M*UnknownNo39CLL4AcalabrutinibVtes40CLL3IbrutinibUnknown41RichtersF?vaMa恥IbrutinibNo0204060Weeksontherapy80100Preliminaryunmonitoreddataasof10May2019?Phase1study(34ptstreated)BestResponsesinBTKC481S-Mutated,High-riskR/RCLLEvaluablePatientsat65mgQD(n=9)25-50PRPR-75PRPR-100?BIKmutationunknownPt#3伊30?483340-323543c27Weeksontherapy12429392740382054---,?-------------------.?■?.■IGHVunmutatedYesYesYesYesYesYesYesYesYesComplexkaryotypeYesYesNoYesYesNoNoNoYesPositivetodd17pcPositivelodell1qPreliminaryunmonitoreddataasof6Nov2019?8/9patientswithC481SBTKat65mgdoseachievedPRARQ531的I期臨床研究結(jié)果:26個(gè)CLL患者中7例（27%）獲得PR，其中85%的患者存在BTKC481S突變維奈克拉為基礎(chǔ)的方案進(jìn)展或復(fù)發(fā)后的治療41CLL14結(jié)果2019年FDA將維奈克拉和obinutuzumab作為1年固定療程方案用于CLL可檢測(cè)到MRD（vsU-MRD）的患者緩解不持久，在CLL14試驗(yàn)中停藥后的14例早期復(fù)發(fā)中，有6例患者檢測(cè)到了TP53異常BTKi可能獲得高反應(yīng)率和持久緩解出現(xiàn)深度反應(yīng)和/或延長(zhǎng)無治療間隔的患者可維奈托克再治療隨后的治療策略可能包括PI3Ki，細(xì)胞免疫療法，臨床試驗(yàn)維奈克拉治療后復(fù)發(fā)的原因BTKi或應(yīng)用三種以上方案，或伴淋巴結(jié)腫大對(duì)維奈托克治療反應(yīng)差del(17q)、TP53突變、NOTCH1突變及無IGHV突變對(duì)維奈托克治療反應(yīng)差復(fù)雜核型對(duì)氟達(dá)拉濱耐藥與應(yīng)用維奈托克后出現(xiàn)疾病進(jìn)展相關(guān)MRD也是患者疾病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子在MURANO試驗(yàn)中，對(duì)應(yīng)用維奈托克聯(lián)合利妥昔單抗治療24個(gè)月的患者進(jìn)行了為期36個(gè)月的隨訪MRD+與無MRD的患者相比更易出現(xiàn)疾病進(jìn)展可檢測(cè)到MDR的CLL患者在結(jié)束治療后盡管達(dá)到PR，但其18個(gè)月的PFS要差于uMRD的患者M(jìn)RD狀態(tài)可能是停止維奈托克治療后評(píng)估疾病進(jìn)展最好的預(yù)測(cè)因素。42維奈克拉耐藥機(jī)制

BCL2與維奈托克結(jié)合位點(diǎn)的突變：導(dǎo)致維奈托克與BCL-2結(jié)合受阻BCL2Gly101Val突變ROR1和BCL2高表達(dá)，同時(shí)細(xì)胞也高表達(dá)腫瘤干細(xì)胞特性的相關(guān)基因克隆演變和基因不穩(wěn)定性增加：全外顯子測(cè)序未發(fā)現(xiàn)BCL2Gly101Val突變，但檢測(cè)到疾病進(jìn)展時(shí)獲得性拷貝數(shù)突變和染色體數(shù)目異常（非整倍體）的發(fā)生率增加MCL-1過表達(dá)和氧化磷酸化程度增加：未檢測(cè)到BCL2Gly101Val突變，表明代謝重編程可能參與維奈托克耐藥性的產(chǎn)生抗凋亡蛋白MCL-1、BCL-xL上調(diào)BAX

突變伴有ASXL1,DNMT3A,TET2,U2AF1

、

ZRSR2突變43維奈克拉后再治療44Ib期VEN+R：49例13例停止治療（2例為CR但可檢測(cè)到MRD，11例為U-MRD）。兩個(gè)MRD+在24個(gè)月PD，對(duì)維奈托克再治療均有反應(yīng)。MURANO3期臨床研究：194名患者中有39名接受了VEN+R治療，其中22名PD需要再治療，14例接受了維奈托克為基礎(chǔ)的治療（8例用維奈托克/利妥昔單抗治療2年，3例用維奈托克單藥治療，2例維奈托克/利妥昔單抗持續(xù)治療，1例用維奈托克/伊布替尼），ORR為55%。Table1:ResponsetosubsequentantbCLLtherapy8R(n>195)TreatmentAMNovelBTKiVenN123997215BOR*81.7%(76/93)84.4%(65/77)83.9%(47/56)80.0%(8/10)■—Median(range)treatmentduration15.9(0-S0.4)24.3(0-50.4)26.6(0-50.4)13.5(a2-30.7)Nremainingonthwpy?3L6%(35/93I44.2%(34/77)48.2X(27/56)i70.0%(7/10)V?nR(n?194)TreatmentANNovel8TKIV?nN99521832BOR-70.5*(31/44)79.4%(27/34)100%(14/14)72,2X(13/18)Median(range)tr?atm?ntduration(mor5.9(0.1-37.6)14.3(0.7-59.2)21.9(5.A59.2)|E(0J-37.6)|%remainingontherapy^43.1%(19/44)55.9%(19/34)71.4%(10/14)50.0%(9/18)3136VenetoclaxRe-TreatmentofChronicLymphocyticLeukemia(CLL)PatientsafteraPreviousVenetoclax-BasedRegimen?Multicenter,retrospectivecohortstudyofCLLpatientstreatedwithaVen-basedregimenandthenre-treatedwithVeninalaterlineoftherapy?25patients,2medianpriortherapies,12%treatmentnaive,60%withpriorBTKiexposure?ReasonforVen-1discontinuation:toxicity(28%),completionofplannedtherapy(24%),MD/patientpreference(24%),other(12%),alloHSCT(4%)andcost(4%)?88%ofpatientsdidnotreceivelineoftherapybetweenVenlandVen2?Ven2mostcommonlyinitiatedforCLLprogression(87.5%ofpatients,12.5%forMRD-positiverelapse)?Safety:Ven2TLSwasarareevent-4.5%,labonlyA.Responsetoinitialvenregimen(n=25)B.Responsetovenre-treatmentregimen(n=18)Venre-treatment:ORR72.2%(n=13of18patients,CR:4,PR:9,SD:4andPD:1)MediantimefromVen2toprogressionorlastfollowup:8mos(0.2-29mos);medianPFSnotyetreached維奈克拉后再治療維奈克拉后接受BTKi治療4674名接受了BTKi治療（44名首次使用，10名不耐受，20名難治）

首次使用BTKi人群的ORR為84%，而曾使用BTKi患者的ORR為54%首次接受BTKi治療的患者中位PFS為32個(gè)月23名維奈托克停藥后PD（中位療程4個(gè)，范圍2-9個(gè)）接受BTKi治療ORR為91%，預(yù)計(jì)PFS中位數(shù)為34個(gè)月，OS中位數(shù)為42個(gè)月BTKinhibitorsareeffectiveagainstvenetoclax-resistantCLL維奈托克后接受PI3K治療

AfterVenetoclaxandBTKiPI3Kididnotresultindurableremissions新一代PI3Ki??421ptsrandomizedtotheU2(n=210)orO+Chl(n=211).?181hadR/RCLL(mediannumberofpriortx=1)?Medianfollow-upof36.2mos?U2significantlyprolongedPFSvsO+Chl(median31.9mosvs17.9mos;HR0.546,P<0.0001)?Relapsed/refractorypatients(median19.5mosvs12.9mos;HR.601AmongR/R,twenty-six(6%)receivedprioribrutinib(14onU2,12onO+Chl),withanORRof57%observedforU2comparedto25%forO+Chlinthispopulation543UmbralisibPlusUblituximab(U2)IsSuperiortoObinutuzumabPlusChlorambucil(O+Chl)inPatientswithTreatmentNaTve(TN)andRelapsed/Refractory(R/R)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL):ResultsfromthePhase3Unity-CLLStudy0.1-0.0U2Obi+ChlMedian(95%Cl)HazardRatio(95%Cl)P-valueU231.9(28.2,35.8)0.546(0.413,0.720)0.000014Obin+Chl17.9(16.6,22.6)14730511121019318016014313111911110496522111851741571321108677696135036912151821242730333639424548TmiesinceRandomization(inontlis)Program:OralandPosterAbstractsType:OralSession:642.CLLTherapy,excludingTransplantationIIHematologyDiseaseTopics&Pathways:Biological,antibodies.Diseases.CLLLymphoma(any),Non-Biological,Therapies,CombinationMalignancies維奈托克為基礎(chǔ)的方案進(jìn)展或復(fù)發(fā)后疾病的治療49一線化學(xué)免疫療法后復(fù)發(fā)難治CLL應(yīng)用的治療策略CarolMorenoBTK抑制劑伊布替尼：Ib/II期研究(PCYC-1102)、RESONATE研究：可使各危險(xiǎn)分層的患者均有獲益。阿卡替尼：?jiǎn)嗡幹委熢赑FS方面明顯獲益；可作為不能耐受伊布替尼患者的治療選擇。澤布替尼：中位隨訪15個(gè)月總緩解率為84.6%，預(yù)估的12個(gè)月PFS和OS分別為92.9%和96%。9%的患者因澤布替尼藥物不良反應(yīng)停藥。耐藥原因：活性結(jié)合位點(diǎn)Cys481和磷脂酶C-γ2的獲得性突變Leu528Trp和Cys481的聯(lián)合突變51MutatedIGHV(n=M|Unmutat^dIGHV(n=9B)MedianPFS,nio48.449.7(95%Ci)(35.6-60.8)(4D.2-NE)Hazardratk)(95%Cl)1.208(0.741-1.971)0369121518212427303336394245485154MonthsMedianPFS....UnmutatedIGHV:49.7moMutatedIGHV:48.4mo910111213141516171819202122232425262728Wrthmutated1GHV;AcalabrutimbiWFVBRHR(95%Cl):0.30(0.12.0.76)WithimmutatcdIGHV;*calabrutinib;ldR/BRHR(95%Cl):028(0.18.0.43)—AcalatxirtimbwithunmutatedIGHV—IdR/BRwithunmutatedIGHVfAcalabrutmibwithmutatedIGHVIdR/BRwithmutatedIGHVMonthsMedianPFS—UmutatedIGHV:NR—.MutatedIGHV:NREfficacyofBCRiinUnmutatedIGHVIbrutinibAcalabrutinibD08O60402O1%awuo.ssa)」so』dEfficacyofBCRiindel(17p)/TP53mutAcalabrutinibIbrutinibIdelalisib+rituximabMonthsMonthsMedianPFS—del(17p)andTP53mut:NRNeitherdel(17p)norTP53

mut:NRMonthsMedianPFSMedianPFSdel(17p)andTP53mut:40.6m---del(17p)orTP53

mut:18.7mdel(17p)orTP53mut:40.7mNeitherdel(17p)norTP53

mut:Neitherdel(17p)norTP53mut:56.9m20.8mBTKi:TreatmentDiscontinuationIbrutinib12Acalabrutinib3Zanubrutinib4MediantimeRx82months22months15monthsDiscontinuationUpto78%27%Upto9%?Progression*38%10%■?Adverseevents23%16%9%*MechanismsofresistancetoBTKiinclude:-acquiredmutationsinBTKorphospholipaseC-y2non-BTKmutations(i.e.,CARD11,SF3B1*Woyachetal.JClinOncol2017;Woyachetal.Blood2019,abstract504;HandunnettiS,Blood2019,abstract170;Kanagal-Shamanna/?,Cancer2019.SeeWiestneretal.ASH2020,