甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療

抗甲狀腺藥物致粒缺伴發(fā)熱的藥物治療病例回顧結(jié)論與體會治療背景發(fā)生機制Content內(nèi)容提要甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療病例回顧基本信息：何某某，女，33歲主訴：心悸、手抖1月余，發(fā)熱伴咽痛3天現(xiàn)病史：1月余前診斷“Graves病”，規(guī)律用藥（甲巰咪唑片、普萘洛爾片、肌苷片、復合維生素B），心悸及手抖稍改善；2周前出現(xiàn)皮疹，外院診斷“尋麻疹”；入院前3天因淋雨后出現(xiàn)發(fā)熱伴寒戰(zhàn)，查中性粒細胞0.02g/L，入我院內(nèi)分泌科。診斷：1.彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺機能亢進癥2.粒細胞缺乏甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療病例回顧治療：抗感染：美羅培南針、萬古霉素針、氟康唑針泰硝含漱液、制霉菌素含漱升白：rhGM-CSF、復合維生素B片、鯊肝醇片、肌苷片控制心率：普奈洛爾片、美托洛爾片抗過敏：氯雷他定片、地塞米松針解熱：日夜百服寧片、尼美舒利片、布洛芬緩釋膠囊藥物調(diào)整（詳見表格）轉(zhuǎn)歸：（第10天）無發(fā)熱：36.0℃口腔白斑消退感染指標顯著下降：21.09mg/L白細胞、中性粒細胞計數(shù)上升恢復：WBC41.22g/L,NEU26.71g/L甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療定義中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.5×l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.1×l09/L；發(fā)熱：單次口腔溫度測定≥38.3℃；或≥38.0℃持續(xù)超過1h。中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):593-696甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療流行病學甲亢合并粒缺的發(fā)生率在0.18-0.55%

[1]一項日本研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺與甲巰咪唑起始濃度相關，初始劑量為30mg的粒缺發(fā)生率明顯高于初始劑量為15mg的患者。接受低劑量治療的患者比高劑量患者，粒缺的發(fā)生率低10倍。[2]另一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量大于40mg/日的患者，發(fā)生粒缺的概率較低劑量使用者大8倍。[3]一項21,800例的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，甲亢粒缺的發(fā)生率與性別、年齡以及治療階段無關，但研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑治療劑量小于20mg/日的患者均未發(fā)現(xiàn)粒缺。[4]但2013年日本一項754例的回顧性研究指出，甲亢粒缺與年齡大者，或女性相關性大。[5][1]HondaM,Successfultreatmentofmethimazole-inducedsevereaplasticanemiabygranulocytecolony-stimulatingfactor,methylprednisolone,andcyclosporin.ISRNEndocrinol.2011,732623.[2]TsuboiK,UeshibaH,ShimojoM,etal.Therelationofinitialmethimazoledosetotheincidenceofmethimazole-inducedagranulocytosisinpatientswithGraves'disease.EndocrJ.2007,54:39-43.[3]CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.Agranulocytosisassociatedwithantithyroiddrugs.Effectsofpatientageanddrugdose.AnnInternMed.1983,98:26-29[4]BahramiA.Thionamideassociatedagranulocytosis:lowincidencewithlowdosesofmethimazole.IntJEndocrinolMetab.2006,4:210-215.[5]NakamuraH1,MiyauchiA,MiyawakiN,ImagawaJ.Analysisof754casesofantithyroiddrug-inducedagranulocytosisover30yearsinJapan.JClinEndocrinolMetab.2013,98(12):4776-83.甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療易感性最早在1996年，日本研究者TAMAI發(fā)現(xiàn)，甲亢患者在甲巰咪唑治療后發(fā)生粒缺，與正常健康人和甲巰咪唑治療后未發(fā)生粒缺的人相比，存在明顯的HLADRB1*08032陽性。TamaiH1,SudoT,KimuraA,AssociationbetweentheDRB1*08032histocompatibilityantigenandmethimazole-inducedagranulocytosisinJapanesepatientswithGravesdisease.AnnInternMed.1996Mar1;124(5):490-4.甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療發(fā)病機制尚不明確藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性？抑制骨髓脫氧核糖核酸合成,使粒細胞有絲分裂減少,導致粒缺。機體的免疫反應所致？藥物作為一種半抗原進入機體,與粒細胞膜蛋白或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原,并吸附于粒細胞表面,這些抗原就刺激機體產(chǎn)生相應的粒細胞抗體,當重復使用此藥時,便引起粒細胞的聚集、破壞,即免疫性藥物性粒細胞缺乏。

[1]AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,etal.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutropeniacytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytoCytotoxicity[J].ClinExpImmunol,2002,127(1):92-98[2]徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察.廣東醫(yī)學,2008,29(4):669-671甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療處理停用抗甲狀腺藥物預防感染予單獨消毒隔離，限制探視；注意口腔、呼吸道、肛門、外陰、皮膚清潔；合理使用抗菌藥物（圖1、圖2）促白細胞生成維生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等粒細胞集落刺激因子（G-CSF）糖皮質(zhì)激素（有爭議）粒細胞輸注支持治療加強營養(yǎng)，補充液體，保證足夠的熱量。甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療總結(jié)與體會抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏伴發(fā)熱的機制未明，可能有劑量相關性，易感性可能與HLA-DRB1有關。藥物治療1.抗菌藥物：參照已有指南2.升白藥物3.糖皮質(zhì)激素：有爭議，不首選。在感染得到控制，其他治療措施無效的情況下可考慮加用。4.其他對癥藥物用藥監(jiān)護1.感染癥狀、感染指標，抗菌藥物療效；2.白細胞、粒細胞計數(shù)，粒細胞計數(shù)超過3×109/L停用G-SCF；3.密切監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的其他癥狀，對癥治療。甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療ThankYou!甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):593-696甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療中華醫(yī)學會血液學分會,2012年中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南.中華血液學雜志,2012,33(8):593-696甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療糖皮質(zhì)激素作用機制抑制免疫反應可減輕免疫反應對骨髓粒系定向干細胞集落的抑制作用，減少白細胞抗體，同時可以阻斷機體自身免疫反應，達到既減少粒細胞破壞、又增加粒細胞生成的雙重作用。阻止甲狀腺素釋放可抑制外周組織甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)換，從而阻止了甲狀腺素的釋放，減輕了甲狀腺激素產(chǎn)生的高代謝癥狀。因此部分學者認為在ATD引起的粒細胞缺乏可使用糖皮質(zhì)激素。但抗甲狀腺藥物引起的粒細胞缺乏多同時存在嚴重感染或細菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮質(zhì)激素可加重此類副作用。故糖皮質(zhì)激素的使用尚有爭議。徐丹,等.糖皮質(zhì)激素治療抗甲狀腺藥物致粒細胞缺乏癥的臨床觀察.廣東醫(yī)學,2008,29(4):669-671甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療支持糖皮質(zhì)激素的應用甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療不支持糖皮質(zhì)激素的應用甲巰咪唑致粒細胞缺乏的藥物治療藥物4-284-294-305-15-25-35-45-55-65-75-85-9123456789101112美羅培南1givdripq8h萬古霉素1givdripq12h氟康唑0.2givdriptid復合維生素B1#potid鯊肝醇50mgpotid肌苷片0.2gpotidrhGM-CSF300ugihbid換普奈洛爾10mgpobid美托洛爾25mgpobid帶氯雷他定10mgpoqd曲美他嗪20mgpotid日夜百服寧1#復方氨