唑來膦酸與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥及唑來膦酸的應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥的概念

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病WHO定義圖解T-值正常骨密度骨密度降低骨質(zhì)疏松癥峰值骨密度正常骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松癥WorldHealthOrganization(WHO),1994男性女性峰值骨密度絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失增齡性骨質(zhì)丟失骨量（骨骼總鈣含量，克）年齡（歲）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030歲達到高峰正常椎骨和骨質(zhì)疏松癥椎骨彎腰、駝背、身高變矮骨質(zhì)疏松性骨折的危害—“四高一低”

高復(fù)發(fā)率發(fā)生骨折后再次骨折的風(fēng)險升高50%再發(fā)骨折患者占骨折總患者數(shù)10%以上

高致殘率和高死亡率髖部骨折患者50%終生殘疾，15%~25%生活不能自理髖部骨折后1年內(nèi)死亡率升高15%~20%

高費用全球骨質(zhì)疏松性骨折年度費用高達28億美元國內(nèi)骨折患者年治療費用3~5萬元不等

低生活質(zhì)量患者疼痛、行動能力下降、跌倒恐懼、焦慮與壓抑嚴重并發(fā)癥為肺炎、褥瘡、肺栓塞、感染、老年癡呆等高復(fù)發(fā)率高致殘率高死亡率高費用低生活質(zhì)量BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髖關(guān)節(jié)骨折后果嚴重髖關(guān)節(jié)骨折的疼痛持續(xù)6個月髖關(guān)節(jié)骨折會有1/3失去活動能力增加死亡率的17%椎骨骨折還會有其它并發(fā)癥原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:絕經(jīng)和增齡繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:疾病和藥物

1.外源性的皮質(zhì)激素,庫興綜合癥

2.甲旁亢、甲亢,性腺機能減退3.

多發(fā)性骨髓瘤

4.多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營養(yǎng)不良5.胃腸營養(yǎng)性疾?。荷窠?jīng)性厭食癥，各種消化道的紊亂...6.肝病、血液系統(tǒng)疾病

7.器官移植

8.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病長期制動、太空旅行

9.酒精中毒

10.藥物、毒物不可控制因素可控制因素人種（白種人、黃種人）低體重性別（女性）藥物（皮質(zhì)激素等）年齡（女性>65歲，男性>70歲）雌激素低下（閉經(jīng)或早絕經(jīng)）母系骨折家族史吸煙、過度飲酒和咖啡等出生低體重體力活動缺乏引起低骨量的先天性疾病飲食中鈣、維生素D缺乏2010年的NOF指南中骨質(zhì)疏松癥的危險因素/professionals/clinical-guidelines可引起骨質(zhì)疏松癥藥物長期和過量使用糖皮質(zhì)激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考來烯胺含鋁的抗酸劑甲狀腺素四環(huán)素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40骨折好發(fā)的幾個部位腕骨腰椎髖跟骨指骨主要：腰椎、髖關(guān)節(jié)、腕骨規(guī)律的日照積極的生活方式健康的飲食骨骼健康骨骼健康非藥物干預(yù)措施杜絕不良嗜好嗜酒吸煙喝咖啡相關(guān)的藥物治療常用雙膦酸鹽類藥物的給藥方式口服劑型靜脈劑型阿侖膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑來膦酸每日口服10mg的阿侖膦酸鈉最常見的副作用ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服雙膦酸鹽的服藥程序——繁瑣6-8盎司白水服用不可用礦化水、咖啡、茶、果汁前后30分鐘空腹、不能躺下ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996有嚴重低血鈣腎臟疾病孕婦需要護理的患者嚴重上消化道問題的患者ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿侖不能給藥的人群雙膦酸鹽類藥物的靜脈給藥方式伊班膦酸唑來膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸鈉與唑來膦酸是靜脈治療骨質(zhì)疏松癥的藥物

治療骨質(zhì)疏松癥“三大誤區(qū)”

補鈣能夠治好骨質(zhì)疏松治療骨質(zhì)疏松不辯病因鈣補得越多越好骨質(zhì)疏松癥治療不能單靠補鈣老年人骨質(zhì)疏松的根本原因是：新骨生成的作用明顯減弱，骨質(zhì)丟失嚴重，因此抑制骨質(zhì)丟失對老年人防治骨質(zhì)疏松是非常重要的。老年人單純補鈣并不能使骨量停止減少。目前尚無充分證據(jù)表明單純補鈣可以替代其它抗骨質(zhì)疏松藥物治療。我已經(jīng)運了那么多磚給你，怎么房子還越來越矮呀！唉，沒辦法，他拆得比我蓋得更快呀！Ca++骨量骨量骨量再多的鈣也會流失！??！但假如您只服用鈣或維生素D受益風(fēng)險

骨質(zhì)疏松癥藥物治療選擇

唑來膦酸的應(yīng)用療效最久作用最強使用最方便相對作用強度100000與羥磷灰石結(jié)合力最強骨結(jié)合時間達數(shù)月至數(shù)年之久最佳選擇唑來膦酸與骨羥基磷灰石結(jié)合力最強，相對作用強度是依替膦酸的100000倍，阿侖膦酸的10倍NancollasGH,etal.Bone.2006;38(5):617–627一年僅一次唑來膦酸的特點—作用最強、療效最久、使用最方便25唑來膦酸的作用機制唑來膦酸主要抑制細胞甲羥戊酸(MVA)代謝通路，影響破骨細胞功能

焦磷酸法尼酯(FPP)和香葉基焦磷酸(GGPP)合成受阻抑制膽固醇和類戊二烯脂質(zhì)合成GTP酶失活破骨細胞抑制FPP和GGPP是

GTP酶轉(zhuǎn)錄后修飾所必需GTP酶調(diào)節(jié)破骨細胞形態(tài)、骨架排列、膜刷狀緣的形成破骨細胞凋亡26唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險起效時間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險全面降低各部位骨折風(fēng)險降低老年患者骨折風(fēng)險降低死亡率27唑來膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.3<0.0013年5.0<0.001全髖1年3.0<0.0013年6.3<0.001*為唑來膦酸和安慰劑相對于基線變化率的差值StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑來膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風(fēng)險降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒風(fēng)險等28唑來膦酸兩項核心研究結(jié)果表明唑來膦酸用于75歲以上的老年患者與其他口服雙膦酸藥物一樣，可以降低椎體以及非椎體骨折風(fēng)險顯著改善患者髖部骨密度顯著降低主要骨轉(zhuǎn)換指標（<75歲以及≥75歲患者骨轉(zhuǎn)換指標基線水平無顯著差異）與75歲以下年齡患者安全性一致

唑來膦酸可改善人工關(guān)節(jié)假體術(shù)后松動WedemeyerC，etal.JBiomaterials，2005，26(17):3719~3725Wedemeyer等報道了唑來膦酸用于治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體骨溶解的研究。通過建立聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的骨溶解模型,發(fā)現(xiàn)唑來膦酸能提高新骨形成面積和骨厚度，說明唑來膦酸不僅能抑制假體周圍骨吸收，有效阻止假體周圍骨量丟失，還有促進骨沉積的作用。骨面積骨厚度唑來膦酸顯著降低骨折術(shù)后的死亡率--雙膦酸鹽治療使老年和骨折高危人群死亡率下降11%--隨機雙盲、安慰劑對照試驗表明，唑來膦酸相對于安慰劑使死亡率下降28%在這項隨機、雙盲、安慰劑照的臨床研究中，共有1065例患者每年接受唑來膦酸注射治療(5mg)，1062例患者接受安慰劑治療?；颊呓邮芄钦凼中g(shù)后或發(fā)生髖部骨折后90天內(nèi)注射唑來膦酸。所有患者(平均年齡74.5歲)均補充鈣劑和維生素D。觀察時間為1.9年，終點事件為新臨床骨折的發(fā)生。在安全性分析中，唑來膦酸治療1054例患者中101例(9.6%)死亡，安慰劑治療1057例患者中141例(13.3%)死亡，唑來膦酸使全因死亡率下降了28%。研究表明，1年1次注射唑來膦酸，可有效降低髖部骨折術(shù)后患者的死亡率，改善預(yù)后MarkJ.Bolland，etal.JClinEndocrinolMetab,March2010,95(3):1174–1178KennethW.Lyles，etal.NEnglJMed357(18):1799-1804

骨折術(shù)后早期雙膦酸鹽用藥評價唑來膦酸對骨折愈合影響的文獻報道

唑來膦酸不影響骨折愈合進程，在骨形成的過程中，唑來膦酸對干骺端連續(xù)刺激作用，產(chǎn)生較多小梁骨和較少纖維變性骨折愈合隨機對照試驗，唑來膦酸可促進骨折鋼釘?shù)墓潭∕arcosAlmeidaMatos,etal.JOrthopaedTraumatol,2010,11:7–12MarcosAlmeidaMatos,etal.ActaCirúrgicaBrasileira,2007,Vol22(2):115-118AnnaKajsaHarding,etal.ActaOrthopaedica2011;82(4):465–470C.Colón-Emeric,etal.OsteoporosInt,2011,(22):2329–2336唑來膦酸可能在骨折愈合某些階段有促進作用，術(shù)后2周內(nèi)不影響骨折愈合;術(shù)后2周后給藥效果最好。HORIZON-PFT研究結(jié)果提示，骨折術(shù)后2周內(nèi)給予唑來膦酸，不影響骨折愈合

骨折術(shù)后早期雙膦酸鹽用藥評價骨折早期用藥總結(jié)

骨質(zhì)疏松骨折診療指南建議骨折術(shù)后宜選用抗骨吸收藥物，在降鈣素緩解疼痛的基礎(chǔ)上，雙膦酸鹽可顯著降低再發(fā)骨折(脊柱、髖部等)的發(fā)生率；雙膦酸鹽對術(shù)后已恢復(fù)正常活動的患者安全有效

對骨結(jié)構(gòu)影響的檢測骨穿刺檢查表明唑來膦酸不影響正常骨小梁結(jié)構(gòu)骨折術(shù)后2周后使用唑來膦酸效果較好，聯(lián)合降鈣素可有效緩解骨痛，降低再骨折風(fēng)險；患者接受唑來膦酸治療，獲益大于風(fēng)險

骨折早期使用的文獻報道骨折術(shù)后2周內(nèi)給予唑來膦酸，不影響骨折愈合；術(shù)后2周后使用效果好唑來膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉Paget’s病

易發(fā)生骨折骨生長異常，新骨替代斷骨的正常循環(huán)中斷，骨折增多，形成的替代骨結(jié)構(gòu)變大和脆弱病因不明可能與病毒感染、炎癥、腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、血供異常、自身免疫及結(jié)締組織代謝缺陷有關(guān)藥物治療治療標準藥物和常用藥物均為雙膦酸鹽，以唑來膦酸和利塞膦酸為主臨床癥狀風(fēng)濕樣骨關(guān)節(jié)痛、脊柱和四肢畸形、病理骨折及腦、脊髓壓迫癥狀，經(jīng)常會引發(fā)骨痛唑來膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉76.5年患者隨訪療效確證

患者分別接受唑來膦酸和

利塞膦酸鈉治療

對治療應(yīng)答者進行長達6.5

年的隨訪唑來膦酸組0.7%復(fù)發(fā)應(yīng)答丟失12.5%利塞膦酸鈉組20%復(fù)發(fā)應(yīng)答丟失62%唑來膦酸治療Paget’s病提供較長的維持時間骨穿刺檢查表明正常骨骼無重塑和礦物質(zhì)缺失7.ReidIR,etal.JBoneMinerRes.2011Sep;26(9):2261-2270

唑來膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉86個月隨機

雙盲試驗比較注射唑來膦酸與口服利塞膦酸療效骨形成標記SAP、PINP骨吸收標記b-CTX確證唑來膦酸治療作用優(yōu)于利塞膦酸起效更快速更多患者骨轉(zhuǎn)化率恢復(fù)正常利塞膦酸組58%SAP復(fù)?！騺盱⑺峤M89%利塞膦酸組74%療效指標--唑來膦酸組96%6個月綜合療效8.LylesK,etal.OsteoporosInt2005:16(3);S1-S15唑來膦酸的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)可控，安全性高9369.GrbicJT,etal.JAmDentAssoc.2010Nov;141(11):1365-1370包括大腿骨非典型骨折和心房顫動等，目前未發(fā)現(xiàn)與BPs的使用存在明確關(guān)聯(lián)腎功能改變流感樣癥狀下頜骨壞死其他

唑來膦酸不良反應(yīng)嚴格控制靜脈注射的劑量和時間(延長至30-60min)后，腎損傷極少出現(xiàn)；建議用藥前2小時內(nèi)補水500mL；不用于嚴重腎功能不全多見于初次使用，常見發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛等，給予對乙酰氨基酚對癥治療后，可下降50%發(fā)生率小于1/14200治療前進行口腔檢查治療期避免口腔手術(shù)

唑來膦酸，一年一次，患者依從性高英國研究數(shù)據(jù)顯示，口服雙膦酸鹽1年內(nèi)停藥率42%，5年內(nèi)停藥率76%其他研究表明，口服制劑47%患者6個月內(nèi)，54%患者1年內(nèi)依從性不佳相對于口服制劑，66%-79%患者更愿選擇1年1次注射唑來膦酸縱向隊列研究顯示，口服雙膦酸鹽1年內(nèi)停藥率較高口服日劑型停藥率68%，周劑型停藥率56%＊RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190

唑來膦酸的臨床應(yīng)用唑來膦酸應(yīng)用的患者類型：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥:影響骨代謝的疾?。ㄈ纾?/p>

糖尿病、癌癥等）或長期應(yīng)用藥物（如：激素）導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松Paget’s骨?。ㄗ冃涡怨茄祝?/p>

唑來膦酸的臨床應(yīng)用唑來膦酸的使用方法：骨折術(shù)后2周后應(yīng)用；測肌酐>35ml/min；測血鈣>2.13umoL/L。使用前靜滴500ml氯化鈉；100ml依固緩慢靜滴，時間在30分鐘1小時；之后靜點500ml氯化鈉。一年內(nèi)口服鈣片(1000~1500mg/d)、維生素D3(800~1200IU/d)。注射后避免發(fā)生流感樣不良反應(yīng)，可口服非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥3天。一年一次，全程防護40

40≤3天>3天任何一次唑來膦酸5mg輸注后最常見(>5%)一過性癥狀唑來膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑來膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)發(fā)熱621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感樣癥狀301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)頭痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)關(guān)節(jié)痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.唑來膦酸5mg給藥后一過性癥狀多在發(fā)生后3天內(nèi)緩解

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