藥品不良反應(yīng)

SECMINSECMINSECMINSECMINSECMINSECMIN時(shí)代不同貧富分化南方網(wǎng)2009年1月1日披露：中國(guó)“絕對(duì)貧窮”以年收入不足786元計(jì)，全國(guó)有1479萬人口；“相對(duì)貧困”以年收入不超過1067元計(jì)，有4300萬人口；若按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)貧困人口則可能超過1.5億人口

冷血頹廢小悅悅遭兩次碾壓，18路人過而不問！醫(yī)患對(duì)立老有所醫(yī)老有所養(yǎng)讓世界充滿愛脈脈的看著你的臉為你把胎毛刮干這顆心永遠(yuǎn)屬于你告訴我不再孤單西瓜遮著我的眼不需要更多的語(yǔ)言緊緊的握著你的手這溫暖依舊未改變我們同享樂我們同忍受我們懷著同樣的期待我們共風(fēng)雨我們共奮斗我們向往同一樣的愛有愛有生活！藥品不良反應(yīng)安全

有效

經(jīng)濟(jì)

適當(dāng)合理用藥（RationalUseDrugs）合理用藥要求考慮患者臨床需求而給予恰當(dāng)?shù)乃幤罚紤]足夠的療程而給予個(gè)體化的劑量，并且對(duì)患者及其社會(huì)具有最低的成本

WHOconferenceofexperts,Nairobi1985有效經(jīng)濟(jì)？2010年，出廠價(jià)15.5蘆筍片在湘雅二院賣到了213元！適當(dāng)-抗菌藥適當(dāng)-針劑2006年全國(guó)使用輸液71億瓶。2009年中國(guó)輸液用了104億瓶，相當(dāng)于13億人口每個(gè)人輸了8瓶液，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)際上2.5-3.3瓶的水平，“過度用藥危害了人民的健康和生命安全”。適當(dāng)-激素安全藥品安全？

追逐暴利以次充好

亮菌甲素事件

2006年4月13人死亡2人病情加重(急性腎衰或神經(jīng)神經(jīng)損傷)齊二藥廠五人被控重大責(zé)任事故罪一噸二甘醇代替丙二醇，生產(chǎn)06030501批號(hào)產(chǎn)品。丙二醇14200元/噸，二甘醇7000元/噸未把好物料審理第一關(guān);檢驗(yàn)人員（初中畢業(yè)）不識(shí)紅外圖譜,出具合格證書;退休質(zhì)檢部主任簽字嚴(yán)重違反GMP要求，擅自改變生產(chǎn)工藝

欣弗（克林霉素磷酸酯注射液）事件

2006年7月11人死亡廠長(zhǎng)自殺安徽華源藥廠滅頂之災(zāi)未經(jīng)驗(yàn)證擅自增加滅菌柜裝載量，5層變?yōu)?層;克林霉素磷酸酯申報(bào)工藝為105℃30min(F0>8,否則不批),但實(shí)際滅菌為100℃5min

、99.5℃4min

、104℃4min1min不等，每家藥廠均達(dá)不到要求，但都如此上報(bào)，目前有用無菌生產(chǎn)法。出廠價(jià)2.90元/100ml，零售價(jià)40元高科技做假、摻假，防不勝防

2007年廣東佰易人靜注免疫球蛋白(PH4)事件規(guī)格2.5g50ml/瓶(5%)

丙肝病毒抗體陽(yáng)性，40噸血漿非法采集

假白蛋白用玉米、黃芪、當(dāng)歸制造

血漿原料供應(yīng)不足，市場(chǎng)供不應(yīng)求，2007年6月10日，吉林省內(nèi)18家醫(yī)院使用假人血白蛋白被查。藥監(jiān)局在7個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)抽驗(yàn)36批次人血白蛋白，7批次出問題，快速檢驗(yàn)（樣品中加鎢酸鈉和硫酸試劑，沒有白蛋白沉淀）后，送到藥檢所，鑒定7個(gè)樣品中白蛋白含量為零經(jīng)進(jìn)一步分析，樣品中有聚山梨醇80（吐溫80），黃色液體外觀上與白蛋白類似，屬于藥物輔料，可引起過敏性休克冒充北京天壇生物制品股份有限公司和德國(guó)貝林制藥有限公司生產(chǎn)出廠價(jià)10~15元，層層加價(jià)（9層），零售價(jià)300元上海華聯(lián)產(chǎn)甲氨喋呤嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)間：2007年6-8月病例：全國(guó)約200例(上海、廣西、北京、安徽、河北、河南等地)起病原因：腰穿鞘注上海華聯(lián)產(chǎn)甲氨喋呤后一般15－30天出現(xiàn)發(fā)病率：20-50％癥狀：雙下肢軟癱、尿潴留/尿失禁體征：運(yùn)動(dòng)功能喪失、感覺功能減弱診斷：神經(jīng)根損傷、軸索損傷批號(hào)：2007-04-032007-04-05為主經(jīng)兩部門聯(lián)合專家組調(diào)查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘內(nèi)注射后引起的損害，與兩種藥品的部分批號(hào)產(chǎn)品中混入了微量硫酸長(zhǎng)春新堿ADR監(jiān)測(cè)任重道遠(yuǎn)藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction）

一般是指在正常用量和用法情況下，藥物在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)所發(fā)生意外的、與防治目的無關(guān)的不利或有害的反應(yīng)。[WHOTechnicalReportNo498(1972)];

（'Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunction.'）。定義ADR≠藥品質(zhì)量問題ADR≠醫(yī)療事故或醫(yī)療差錯(cuò)ADR≠藥物濫用ADR≠超量誤用誤區(qū)副作用(Sideeffect)毒性反應(yīng)(Toxicreaction)后遺效應(yīng)(Aftereffect)首劑效應(yīng)（First-doseresponse）繼發(fā)反應(yīng)(Secondaryreaction)變態(tài)反應(yīng)(Allergicreaction)特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncraticreaction)藥物依賴性（Dependence）撤藥綜合癥（Withdrawalsyndrome）分類A型(Augmented)：是藥理作用過強(qiáng)所致；通常是劑量相關(guān)的，并可以預(yù)知；發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，首劑效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類和口干分型B型(Bizarre)：與劑量不相關(guān)，不可預(yù)知；與常規(guī)的藥理作用無關(guān)包括變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)等特點(diǎn)：罕見、非預(yù)期、較嚴(yán)重、時(shí)間關(guān)系明確例如：氯霉素和再生障礙性貧血青霉素致過敏性休克C型(Chronic):與長(zhǎng)期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積，難以預(yù)測(cè)特點(diǎn)：潛伏期長(zhǎng)、機(jī)制不清例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性已烯雌酚致陰道癌D型(delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）影響因素孕婦的理想選擇1953年瑞士Ciba首次合成1957年在德國(guó)上市：鎮(zhèn)靜催眠(100萬)1961年開始從聯(lián)邦德國(guó)召回全球有1～1.2萬缺陷兒1970年賠償1.1億德國(guó)馬克1960年12月澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生麥克布里德在柳葉刀雜志上發(fā)表論文指反應(yīng)?？芍潞１ナ中?960年剛到FDA任職的弗蘭西斯.凱爾西注意到反應(yīng)停在人體有好的鎮(zhèn)靜催眠，而動(dòng)物卻不明顯，因而懷疑人和動(dòng)物對(duì)此藥有不同的藥理。而拒絕了此藥的上市申請(qǐng)苯甲醇－臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣495人,其中兒童311名，表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)3000元/人苯甲醇是一種抗生素稀釋液，具有鎮(zhèn)痛作用，可減少注射時(shí)的疼痛

溶媒藥物相互作用對(duì)乙酰氨基酚+乙醇藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高，并隨年齡增高而增加51-60歲14.4%61-70歲15.7%71-80歲18.3%81歲以上24.9%年齡68個(gè)觀察研究的META分析表明與ADR有關(guān)的老年住院病人是年輕人的4倍。

PharmWorldSci2002;24:46老年人更易發(fā)生ADRs，然而，其他研究表明，年齡并非ADRs的唯一獨(dú)立因素，不合理用藥才是主要因素。

DrugsAging2005;22:767

JAMA2005;293:2131

藥物性皮炎：男性多于女性，約為3：2氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高3倍氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性約為男性2倍ACEI致咳嗽女性比男性多見，約1.5～3：1抗精神失常藥致帕金森綜合癥、靜坐不能，女性比男性多見，約為2：1酒精性肝硬化男性是女性的3倍ADRJ2000，3：177性別1.住院患者前瞻性研究：女性發(fā)生ADR明顯高于男性患者（14.2％：7.3％），另一項(xiàng)前瞻性研究示女性ADR發(fā)生率為37.9％，而男性為26.7％。JClin

Pharmacol1998,38(11):10032.Martin等在48個(gè)隊(duì)列研究中觀察了513608名患者，發(fā)現(xiàn)ADR發(fā)生率女性比男性高60％。

BrJClin

Pharmacol1998,46(5):501結(jié)論：國(guó)內(nèi)外研究表明：ADR發(fā)生率的性別差異趨勢(shì)一般為女性高于男性。卡馬西平-HLA-B1502基因型重癥多形紅斑疹大皰性表皮松解癥剝脫性皮炎體內(nèi)皮質(zhì)激素在6：00～8：00分泌最多，午夜后分泌很少，因此在用皮質(zhì)激素治療時(shí)，要盡量與皮質(zhì)激素分泌的正常晝夜節(jié)律相符，就可在最小程度上干擾垂體－腎上腺皮質(zhì)軸功能外源性糖皮質(zhì)激素一般在上午7：00左右1次給予或隔日1次的間歇療法。

用法輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。嚴(yán)重程度分級(jí)為什么要監(jiān)測(cè)？藥品不良反應(yīng)的危害性上市前藥物研究的局限性法律法規(guī)的要求開展ADRM的重要意義ADR成為最常見的死亡原因之一通過Meta分析，Lazarou及其同事認(rèn)為1994年在美國(guó)ADR排在最常見死因的第四位，每年由于ADRs導(dǎo)致100000余人死亡。JAMA1998;279:1200

危害性ADR成為住院的主要原因

前瞻性觀察研究英國(guó)馬其賽特郡兩家綜合性醫(yī)院年齡大于16歲，住院6個(gè)月以上的18820名病人，有1225名住院病人歸因于ADR（6.5％，95％CI[6.2％～6.9％]），死亡率為0.15％。涉及藥物包括小劑量的阿司匹林、利尿劑、華法林，除了阿司匹林，最常見的ADR是胃腸道出血。藥物相互作用引起的ADR占16.6％。70％左右的ADR可以避免。

BMJ2004,329(3):藥品上市前研究的局限性由動(dòng)物推測(cè)到人12345時(shí)間太短－tooshort設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單－toosimple范圍太窄-toonarrow受試者－toomiddle人數(shù)太少－toosmall十分常見：≥1/10常見：≥1/100－＜1/10偶見：≥1/1000－＜1/100罕見：≥1/10000－＜1/1000十分罕見：＜1/10000發(fā)生率ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,00095％的CI3倍定律上市前發(fā)現(xiàn)的問題只是“冰山一角”臨床試驗(yàn)≠臨床應(yīng)用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是上市藥品安全性再評(píng)價(jià)的重要手段《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)配置質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》法律要求藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部

2011年5月4日發(fā)布國(guó)家鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)ADR國(guó)家保護(hù)上報(bào)ADR的單位和個(gè)人ADR內(nèi)容和統(tǒng)計(jì)資料是加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、指導(dǎo)合理用藥的依據(jù)，決不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療事故、質(zhì)量事故的依據(jù)促進(jìn)臨床合理用藥頭孢曲松鈉＋含鈣制劑＝肺－腎中出現(xiàn)鈣－頭孢曲松鈉沉淀物

新生兒死亡美國(guó)FDA＋生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合發(fā)布消息，修改說明書，提出風(fēng)險(xiǎn)警示意義術(shù)前皮下注射0.5g使用阿托品減少支氣管粘液分泌，防止術(shù)后出現(xiàn)肺炎，且可消除嗎啡的呼吸抑制作用拉皮術(shù)為遴選、整頓、淘汰藥品提供依據(jù)魚腥草注射液過敏性休克國(guó)家中心對(duì)此提出關(guān)注暫停該品種促進(jìn)新藥的研制和開發(fā)米諾地爾世界上唯一一個(gè)對(duì)脫發(fā)有明顯療效的外用化學(xué)藥

西地那非：追求性福猛男報(bào)告的原則可疑即報(bào)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系；反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展其它治療施來解釋5條內(nèi)容關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)12345肯定＋＋＋＋－很可